腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑在心力衰竭患者中的應(yīng)用對(duì)比研究

吳金春，蘇曉靈，李衛(wèi)，張曉菲，劉彥民，魏曉娟

慢性心力衰竭（心衰，CHF），是臨床常見且嚴(yán)重危害健康的心血管疾病之一，被稱為心血管疾病領(lǐng)域“最后的戰(zhàn)場(chǎng)”[1]。近年來，隨著臨床及基礎(chǔ)研究的深入，尤其是器械植入治療心衰的成功應(yīng)用，其治療取得了令人矚目的成績(jī)，但不可否認(rèn)，藥物仍是治療心衰的基石，慢性心衰的死亡率仍處于較高水平[2]。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)正式公布了PARADIGM-HF試驗(yàn)的結(jié)果[3]，該研究對(duì)比了血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物對(duì)慢性心力衰竭死亡率和發(fā)病率的影響。結(jié)果表明，服用新型ARNI藥物治療的CHF患者與服用ACEI類藥物依那普利的患者相比，心衰住院與心血管死亡事件均顯著降低，這是最新心衰治療界一令人驚喜的研究結(jié)果，將給全球心衰患者帶來福音。依據(jù)最新指南推薦，結(jié)合患者病情，在知情同意情況下，我院自2017年12月開始對(duì)部分射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者進(jìn)行腦啡肽酶抑制劑治療，部分患者選擇血管緊張素受體拮抗劑治療，對(duì)比兩組患者治療前后的相關(guān)臨床指標(biāo)及分析評(píng)估，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法選取2017年12月至2019年12月于青海省人民醫(yī)院接受治療的284例CHF患者（NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)），分為腦啡肽酶抑制劑應(yīng)用組和血管緊張素受體拮抗劑應(yīng)用組，各142例，兩組患者在規(guī)范應(yīng)用倍他樂克及螺內(nèi)酯等基礎(chǔ)治療上，分別予以腦啡肽酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑治療，根據(jù)癥狀、血壓情況，調(diào)整其藥物治療量，并逐漸滴定至目標(biāo)靶劑量。觀察患者治療前及治療后3個(gè)月的收縮壓、舒張壓、心率、心輸出量（CO）、左室舒張末期容積（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6分鐘步行試驗(yàn)（6WMT）、血腦鈉肽（BNP）等相關(guān)指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行分析。本研究均取得患者知情同意，并簽署知情同意書。本研究采用的腦啡肽酶抑制劑為“諾欣妥”（沙庫巴曲纈沙坦鈉片100 mg，北京諾華制藥），血管緊張素受體拮抗劑為“安博維”（厄貝沙坦片150 mg，賽諾菲杭州制藥）。本研究無利益沖突。

1.2 一般資料本研究共納入了284例NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[4,5]：①心衰診斷參照2016ESC心衰診斷及治療指南及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》；②年齡18～80歲；③心功能（NYHA分級(jí)）在Ⅱ～Ⅳ級(jí)之間；④左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%、BNP≥150 pg/ml或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性腎病、肝臟、肺病、大腦等重要器官功能障礙者；②嚴(yán)重感染者、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病及其他明確、嚴(yán)重內(nèi)外科疾病患者。采用序號(hào)奇偶數(shù)數(shù)字將其分為兩組。諾欣妥組：男性76例（53.5%），女性66例（46.5%），平均年齡（58.64±9.28）歲；安博維組：男性82例（57.7%），女性60例（42.3%），平均年齡（58.03±9.26）歲。兩組在治療期間，腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管神經(jīng)性水腫等影響治療的安全性終點(diǎn)方面無顯著差異。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，提示治療前兩組間的基線資料具有可比性（P＞0.05）。

1.3 方法

1.3.1 口服藥物兩組患者在規(guī)范應(yīng)用倍他樂克及螺內(nèi)酯等治療基礎(chǔ)上，按分組分別予以腦啡肽酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑治療。起始劑量諾欣妥組50 mg、2/d口服，安博維組150 mg、1/d口服。根據(jù)癥狀、血壓情況，調(diào)整用量，并逐漸滴定至目標(biāo)靶劑量（諾欣妥200 mg、2/d；安博維300 mg、1/d）。觀察12周以上，定期隨訪，并觀察相關(guān)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)患者在治療前及治療3月后收集收縮壓、舒張壓、心率、CO、LVEDD、LVEF、6WMT、BNP等相關(guān)指標(biāo)。

1.4.1 收縮壓、舒張壓、心率采用水銀血壓計(jì)測(cè)量血壓。測(cè)量前患者保持情緒穩(wěn)定，測(cè)壓時(shí)間隔1 min再測(cè)量一次，取兩次血壓的平均值記錄，并記錄心率。

1.4.2 CO、LVEDD、LVEF經(jīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一名高年資彩超科醫(yī)師通過Philipps iE33彩色多普列超聲診斷儀測(cè)定，探頭頻率1～5MHz。心臟超聲數(shù)據(jù)收集LVEDD、LVEF、左室流出道內(nèi)徑（LVOT）。

1.4.3 6WMT參照Guya tt G方法對(duì)所有入選人員治療前及治療3月后進(jìn)行的6WMT[6]。在預(yù)設(shè)的安靜、空氣流通的長(zhǎng)30 m的病區(qū)走廊中來回行走，以計(jì)時(shí)器計(jì)算時(shí)間，測(cè)量步行距離。實(shí)驗(yàn)前后，記錄心率、血壓及呼吸頻率，監(jiān)測(cè)生命體征并記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)與四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比（%）表示。為保證治療前后同一變量描述一致、檢驗(yàn)方法一致，除年齡采用（）來描述外，其他計(jì)量資料全部采用中位數(shù)與四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。計(jì)量資料兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息的比較兩組年齡、性別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示治療前兩組間的基線資料具有可比性。

2.2 腦啡肽酶抑制劑組治療前后臨床指標(biāo)的比較與治療前相比，腦啡肽酶抑制劑組治療后的心率降低、CO升高、LVEDD縮小、LVEF升高、6 min步行試驗(yàn)距離增加、BNP降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而收縮壓及舒張壓在治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.3 血管緊張素受體拮抗劑組治療前后臨床指標(biāo)的比較與治療前相比，血管緊張素受體拮抗劑組患者治療后的心率降低、CO升高、LVEDD縮小、LVEF升高、6 min步行試驗(yàn)距離增加、BNP降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而收縮壓及舒張壓在治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表2）。

2.4 治療前兩組之間臨床指標(biāo)的比較治療前兩組患者的收縮壓、舒張壓、心率、CO、LVEDD、LVEF、6MMWT、BNP等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療前兩組具有可比性（表3）。

2.5 治療后兩組之間臨床指標(biāo)的比較治療后腦啡肽酶抑制劑組6 min步行試驗(yàn)優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑組[（550.0（421.0，623.5） vs.（450.0（380.0，520.0）]、P=0.006，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表4）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑兩組內(nèi)治療前后相比較，HR、CO、LVEDD、LVEF、6MWT、BNP等指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而收縮壓及舒張壓在治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組間治療前后比較，腦啡肽酶抑制劑組6 min步行試驗(yàn)優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑組（P=0.006），其他臨床指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑在治療心衰時(shí)均有較好的療效，且腦啡肽酶抑制劑組效果更佳。究其原因發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑組包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲（AHU377）和ARB類藥物纈沙坦，一方面可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，另一方面通過抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產(chǎn)生對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)等病理生理學(xué)改變的作用[7]。

《中國心血管病報(bào)告2018》指出[5]，我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病，其中心衰450萬。而心衰是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，如何改善患者癥狀、降低心衰患者死亡率、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間仍是心衰研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[8,9]。經(jīng)過近30年的探索研究及應(yīng)用，心衰的藥物治療方面取得了令人矚目的成績(jī)，PARADIGM-HF研究顯示[10]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使心衰患者的病死率下降接近20%，慢性心衰的生存率有所提高，但死亡率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡。諾欣妥是第一個(gè)獲得成功的ARNI類藥物，該藥物在抑制血管緊張素的同時(shí)也能夠加強(qiáng)內(nèi)源性利鈉肽的血管舒張作用，這也是該藥物被寄予心衰治療新希望的主要原因[11]?；谝陨涎芯?，2016ESC心衰指南、2017ACC/AHA/HFSA心衰指南、以及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》等[5,12]，均推薦在無禁忌癥的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者應(yīng)用諾欣妥，能夠更有效降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，亦能降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善癥狀和體力，提高患者生活質(zhì)量。查閱相關(guān)文獻(xiàn)提示，腦啡肽酶抑制劑具有較好的安全性和耐受性，與使用ACEI類藥物相比，該藥不增加嚴(yán)重血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)的概率較低，對(duì)基礎(chǔ)心率和血肌酐的影響也較小，但出現(xiàn)癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高[13,14]。在該研究中，我們也發(fā)現(xiàn)了幾例患者在小劑量應(yīng)用腦啡肽酶抑制劑后出現(xiàn)血壓明顯下降，觀察一段時(shí)間后血壓仍偏低，以小劑量維持治療，無法加量至說明書推薦的靶劑量，但LVEF值明顯上升。也有部分研究顯示[15]，對(duì)高血壓合并腎功能不全患者，使用腦啡肽酶抑制劑在安全性和療效方面均優(yōu)于纈沙坦（ARB），能夠顯著改善患者預(yù)后，延緩腎病進(jìn)展。在改善心室重塑方面，應(yīng)用腦啡肽酶抑制劑在左心室（LV）功能和逆向重構(gòu)方面得到改善[16]，近期有臨床研究表明，腦啡肽酶抑制劑除了改善左室功能外，對(duì)改善右心室功能也有效果[17]。就目前來講，不論何種類型心衰，降低遠(yuǎn)期死亡率、改善患者長(zhǎng)期預(yù)后一直是心衰基礎(chǔ)及臨床研究的核心和熱點(diǎn)。通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)問題，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，反思指南與實(shí)踐的差距并進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，讓患者最佳獲益，是需要長(zhǎng)期進(jìn)行的工作。

表1 腦啡肽酶抑制劑組治療前后臨床指標(biāo)的比較M（P25，P75）

表2 血管緊張素受體拮抗劑組治療前后臨床指標(biāo)的比較M（P25，P75）

表3 治療前兩組之間臨床指標(biāo)的比較M（P25，P75）

表4 治療后兩組之間臨床指標(biāo)的比較M（P25，P75）