基于CiteSpace的中藥治療心力衰竭知識圖譜分析

賈秋蕾 ，石樹青，胡元會，石晶晶，師帥，杜柏，褚瑜光

心力衰竭（心衰）是心血管疾病發(fā)展的終末階段，是臨床常見的危重癥，病死率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)對心衰早有認(rèn)識，也積累了豐富的治療經(jīng)驗，為歸納本領(lǐng)域的研究熱點并探求未來的發(fā)展趨勢，現(xiàn)對CNKI數(shù)據(jù)庫中近30年公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計量分析和可視化分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以中國知網(wǎng)的（CAJD）為來源數(shù)據(jù)庫，設(shè)定檢索式為“主題=心力衰竭 and 中藥”or“主題=心力衰竭 and 中西醫(yī)結(jié)合”or“主題=心力衰竭 and 中草藥”or“主題=心力衰竭and 中成藥”or“主題=心力衰竭 and 藥用植物”or“主題=心力衰竭 and 動物藥”or“主題=心力衰竭 and 礦物藥”進(jìn)行檢索，時間跨度為1990年1月1日至2020年1月28日。共檢索到2874條結(jié)果。經(jīng)人工排除新聞、稿約、會議通知、作者和年份信息不全及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，最終納入分析文獻(xiàn)2757篇。

1.2 數(shù)據(jù)分析

1.2.1 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化將檢索出文獻(xiàn)的題錄以Refworks 樣式導(dǎo)出保存，保存文件名稱格式為“download_**.txt”。每條記錄包括主要文獻(xiàn)作者、發(fā)文機(jī)構(gòu)、題目、期刊名稱、摘要、關(guān)鍵詞等信息。通過CiteSpace V內(nèi)置的CNKI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)化為軟件可識別的數(shù)據(jù)格式。

1.2.2 分析方法本文應(yīng)用CiteSpace V，完成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后選擇合適的參數(shù)，以3年為一個時間切片，Top N=50，節(jié)點類型設(shè)置為Keyword繪制可視化圖譜進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析關(guān)鍵詞作為論文內(nèi)容的重要表征，關(guān)鍵詞詞頻統(tǒng)計成為發(fā)現(xiàn)研究熱點的重要方法，高頻關(guān)鍵詞即是該領(lǐng)域的研究熱點。本研究排除“心力衰竭”、“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”、“中藥”等常規(guī)關(guān)鍵詞，將同義但不同表達(dá)的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并，使統(tǒng)計更加規(guī)范。頻次最高的關(guān)鍵詞是慢性心力衰竭。本文表1列出頻次大于40次的關(guān)鍵詞。

當(dāng)兩個或多個關(guān)鍵詞同時出現(xiàn)在同一篇文獻(xiàn)中時，則認(rèn)為這兩個或多個關(guān)鍵詞之間存在共現(xiàn)關(guān)系。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析就是通過對關(guān)鍵詞的分布、聚類、關(guān)系等特征的揭示，直觀地顯示出分析對象的主題內(nèi)容及其關(guān)聯(lián)關(guān)系[1]。中心性代表共現(xiàn)程度的高低，中心性越強(qiáng)，表明該關(guān)鍵詞與其它關(guān)鍵詞共同出現(xiàn)的幾率就越大，也就表示該關(guān)鍵詞在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的影響力越大[2]。表2是對中心性較高的關(guān)鍵詞的匯總，這些關(guān)鍵詞概括了該領(lǐng)域心力衰竭的病因、證型、中醫(yī)治法及研究方法。

將關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識圖譜轉(zhuǎn)換為Time Zone時區(qū)視圖，可清晰地展現(xiàn)出文獻(xiàn)的更新和相互影響。由時區(qū)視圖可知，2004年以前關(guān)鍵詞密集。該時期的關(guān)鍵詞主要有“臨床研究”、“慢性心力衰竭”、“冠心病”、“慢性肺源性心臟病”、“難治性心力衰竭”、“心腎陽虛”、“益氣活血”、“西藥”、“參麥注射液”、“氣虛血瘀”、“高血壓性心臟病”、“風(fēng)濕性心臟病”、“黃芪”、“溫陽活血利水法”、“擴(kuò)張性心肌病”、“心肌梗死”、“生脈注射液”、“真武湯”、“綜述”、“左室射血分?jǐn)?shù)”、“大鼠模型”、“參附注射液”、“舒張性心力衰竭”等。

表1 頻次大于40的關(guān)鍵詞列表

表2 中心性≥0.1的關(guān)鍵詞列表

其中，慢性心力衰竭、舒張性心力衰竭和難治性心力衰竭是該領(lǐng)域研究的主要心衰類型；冠心病、慢性肺源性心臟病、心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病是中藥治療心力衰竭研究領(lǐng)域所研究的心力衰竭的基本病因；氣虛血瘀、心腎陽虛證是該領(lǐng)域研究的主要證型；溫陽活血利水法和益氣活血法是中藥治療心衰的主要治法；參麥注射液、參附注射液、生脈注射液、真武湯、黃芪是主要治療藥物，西藥依然是心衰的常規(guī)治療，中醫(yī)藥在心力衰竭中常作為補充治療。左室射血分?jǐn)?shù)是心衰診斷和判斷預(yù)后的指標(biāo)。中藥治療心力衰竭領(lǐng)域的研究類型以臨床研究為主，其次是文獻(xiàn)綜述。

2005年至2016年的關(guān)鍵詞主要有：“左室重構(gòu)”、“循證醫(yī)學(xué)”、“腦鈉肽”、“中醫(yī)證候”、“生活質(zhì)量”、“芪藶強(qiáng)心膠囊”、“隨機(jī)對照試驗”、“急性心力衰竭”、“用藥規(guī)律”、“不良反應(yīng)”。其中，急性心力衰竭是該階段研究的主要心衰類型，說明研究領(lǐng)域擴(kuò)展至循環(huán)系統(tǒng)危重癥。心室重構(gòu)是該領(lǐng)域內(nèi)研究的主要機(jī)制。臨床研究也是以證據(jù)級別較高的隨機(jī)對照試驗為主，在前期大量臨床試驗基礎(chǔ)上，循證醫(yī)學(xué)也占據(jù)一定地位。腦鈉肽作為心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一在該階段逐漸受到關(guān)注，生活質(zhì)量也是評價心衰治療效果及預(yù)后的重要指標(biāo)。用藥規(guī)律是中醫(yī)治療心力衰竭遣方用藥的總結(jié)。標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰被證實取得顯著療效，并被中國心衰指南列為推薦藥物[3]。在目前心力衰竭的治療中，中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于臨床，故藥物安全性及不良反應(yīng)日益引起關(guān)注。

2017年至今的關(guān)鍵詞主要包括：“中成藥”、“中藥湯劑”、“中藥注射液”、“心肌纖維化”、“心臟康復(fù)”、“抑郁”等。不同的中藥劑型用于治療心力衰竭。該時期對心衰機(jī)制的研究則著眼于心肌纖維化。心臟康復(fù)是近幾年來在我國快速發(fā)展，中醫(yī)藥在慢性心衰、心肌梗死后患者心功能改善中發(fā)揮重要作用[4,5]。心臟病患者常伴有焦慮抑郁等精神癥狀，“雙心醫(yī)學(xué)”作為近年來被日益關(guān)注的醫(yī)學(xué)模式，也成為中藥治療心力衰竭領(lǐng)域的研究熱點。

圖1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)視圖

2.2 關(guān)鍵詞聚類分析本研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜包括196個節(jié)點，511條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0267，通過對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，生成8個比較明顯的聚類標(biāo)簽，代表研究趨勢及研究發(fā)展方向。選取對數(shù)似然函數(shù)率（LLR）算法，并選擇對關(guān)鍵詞進(jìn)行自動標(biāo)識。判斷聚類效果的優(yōu)劣普遍采用Modularity和Silhouette兩個參數(shù)指標(biāo)，其中，Modularity即網(wǎng)絡(luò)模塊化Q值，Q值越大代表聚類效果越好，當(dāng)Q＞0.3時得到的網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)結(jié)構(gòu)是顯著的。輪廓系數(shù)S（Silhouette）是用來衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的指標(biāo)，當(dāng)其值大于0.5時表示聚類結(jié)果是合理的，越接近1同質(zhì)性越高[6]。經(jīng)過LLR算法，該圖顯示的Q值是0.5337，S值是0.5357，這說明得出的圖譜合理可用。結(jié)合圖3和表3，對關(guān)鍵詞及相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行分析，將其歸類為以下幾個主題：聚類0#是慢性心力衰竭的相關(guān)研究；聚類#1可歸為心衰病因的研究，缺血性心臟病和病毒性心肌炎是該領(lǐng)域心衰病因的主要研究方向；聚類#2和#4屬于心衰治療范疇，聚類#2強(qiáng)調(diào)活血化瘀藥、補氣藥的配伍在心衰治療中的應(yīng)用，而聚類#4強(qiáng)調(diào)臨床上中成藥、中西醫(yī)結(jié)合療法治療心衰；聚類#3屬于益氣活血、益氣養(yǎng)陰等治法治療心衰的基礎(chǔ)研究；聚類#5和#6是中醫(yī)辨證分型研究以及用藥經(jīng)驗總結(jié)；聚類#7歸于該領(lǐng)域內(nèi)心衰機(jī)制研究。

以引文發(fā)表年份為X軸、聚類編號為Y軸而布局得到的中藥治療心衰的時間線視圖。上述研究方向在出現(xiàn)和持續(xù)的時間上各有不同，就其出現(xiàn)在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的時間順序來看，出現(xiàn)最早的是#4中西醫(yī)結(jié)合（1990～2017年，持續(xù)27年）和#5虛證（1990～2011年，持續(xù)21年），此后出現(xiàn)#0慢性心力衰竭（1991～2011年，持續(xù)20年）、#1冠心病（1991～2018年，持續(xù)27年）、#2活血祛瘀藥（1992～2012年，持續(xù)20年）、#3病毒性心肌疾?。?992～2014年，持續(xù)22年），#7血管緊張素出現(xiàn)較晚（2001～2018年，持續(xù)17年），出現(xiàn)最晚的是#6心悸（2002～2014年，持續(xù)12年）。就持續(xù)時間來看，#1和#4兩個研究領(lǐng)域持續(xù)時間最長，#1和#7在2018年仍然保持活躍（圖3）。

表3 中藥治療心力衰竭文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類

圖2 關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)時間線視圖

2.3 突現(xiàn)突現(xiàn)詞可以確定某領(lǐng)域研究的前沿演進(jìn)過程[7]。將該領(lǐng)域的關(guān)鍵詞進(jìn)行突顯詞分析，得出39個突顯詞，顯示出該領(lǐng)域研究熱點的演變。以每十年為一個階段，分為三個階段。第一階段在中藥治療心衰的相關(guān)研究中，心衰的基本病因的研究從90年代中后期開始激增，持續(xù)約8～10年，包括風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病、慢性肺源性心臟病，所研究的心衰類型為難治性心力衰竭?！皬?qiáng)心利尿”、“西藥”、“洋地黃”、“參麥注射液”、“生脈注射液”、“葶藶子”、“逐水藥”等關(guān)鍵詞激增，說明這一階段該領(lǐng)域研究方向以改善癥狀為主，卡托普利可以改善心衰患者預(yù)后，自90年代末開始受到關(guān)注，心衰合劑在這一時期研究較多。

第二階段有關(guān)心衰機(jī)制的研究如血流動力學(xué)、腫瘤壞死因子、神經(jīng)內(nèi)分泌等關(guān)鍵詞激增，說明在中醫(yī)治療心衰的研究中開始關(guān)注藥物作用機(jī)制。益氣溫陽、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等治法，以及補氣藥、黃芪注射液、參附注射液等藥物是心衰治療的研究熱點。另外，2009年起中國實施臨床路徑試點，2008～2011年期間臨床路徑的研究明顯增加。

第三階段所研究的心衰類型主要為舒張性心力衰竭、重癥心力衰竭和急性心力衰竭，芪藶強(qiáng)心膠囊、腦鈉肽是該領(lǐng)域研究的新興主題。且心腎陽虛、生活質(zhì)量、重癥心力衰竭、急性心力衰竭、隨機(jī)對照試驗和循證醫(yī)學(xué)的突現(xiàn)強(qiáng)度持續(xù)至今，可以推斷隨機(jī)對照試驗和循證醫(yī)學(xué)是該領(lǐng)域未來研究方法學(xué)研究方向，中藥將著眼于循環(huán)系統(tǒng)危重癥，提高心衰患者生活質(zhì)量是日后該領(lǐng)域的研究熱點。

圖4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖

3 討論

本研究使用科學(xué)文獻(xiàn)可視化分析軟件Citespace對中藥治療心力衰竭的研究進(jìn)行可視化分析，從而揭示該領(lǐng)域的研究熱點及發(fā)展趨勢。統(tǒng)計表明，“慢性心力衰竭”為頻次最高的關(guān)鍵詞。慢性心力衰竭屬于中醫(yī)“痰飲”、“水腫”、“喘證”等范疇，治療上多采用溫陽益氣，活血利水等方法，如黃芪注射液改善心衰癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)[8]，并通過動物實驗闡述益氣活血中藥治療慢性心衰的機(jī)制[9]。

中心性最高的高頻關(guān)鍵詞是“冠心病”。中心性指標(biāo)較高的節(jié)點，一般也被認(rèn)為是具有重要研究價值的節(jié)點，它既是該領(lǐng)域的研究熱點，又是知識基礎(chǔ)。我國冠心病的發(fā)病率近三十年來迅速增加，是慢性心衰的主要病因[10]，益氣活血利水中藥[11]聯(lián)合西藥治療冠心病心衰取得較好的臨床療效?；A(chǔ)研究中，線粒體自噬[12]、能量代謝[13]、氧化應(yīng)激[14]為中藥治療心肌梗死后心衰的主要機(jī)制。

延續(xù)至今的突現(xiàn)詞包括“心腎陽虛”、“生活質(zhì)量”、“重癥心力衰竭”、“急性心力衰竭”、“隨機(jī)對照試驗”和“循證醫(yī)學(xué)”。心衰的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實。本虛為心氣虧虛，標(biāo)實為血瘀、水停、痰阻，早期心衰多表現(xiàn)為心肺氣虛，繼則逐漸影響脾腎，后期則以心腎陽虛為主，并伴不同程度的瘀血、水飲，形成虛實夾雜之證。生活質(zhì)量（quality of life，QOL）是一種新的健康評價方法，隨著“生物—心理—社會”醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，醫(yī)學(xué)已由傳統(tǒng)的以治病為目的轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣呷藗兩钯|(zhì)量為最終目的[15]。研究表明，養(yǎng)心氏片、益氣活血湯等可以降低明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分，改善慢性心衰患者生活質(zhì)量[16,17]。中藥治療重癥心衰的研究以臨床研究為主。近年來中藥在急性心衰治療上積累了越來越多的經(jīng)驗，益氣溫陽、活血利水法[18]、回陽救逆法[19]改善心衰癥狀，降低腦鈉肽（BNP）水平，提高患者生活質(zhì)量。相較于慢性心衰，中藥治療急性心衰側(cè)重于中藥提取物的研究，如次烏頭堿、甘草次酸、甘草苷[20]及瓜蔞皮提取物[21]等可以改善急性心衰大鼠的血流動力學(xué)。基于前期大量臨床研究，研究者以隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價評估中藥治療心衰的有效性及安全性。通過對臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)分析以了解真實的研究基線情況以及存在的問題，進(jìn)而有針對性的對臨床試驗的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行把控，從而為心衰患者提供更優(yōu)化的中醫(yī)防治方案[22]。

在關(guān)鍵詞聚類分析中，聚類#1冠心病和#7血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）活躍至2018年，且同質(zhì)性較好。心肌肥厚、纖維化、神經(jīng)內(nèi)分泌激活是慢性心衰的主要代償機(jī)制，神經(jīng)內(nèi)分泌的激活可以加重心肌纖維化。心衰發(fā)生時，AngⅡ可以使心臟前后負(fù)荷的增加，興奮交感神經(jīng)，刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外間質(zhì)重構(gòu)參與心衰發(fā)病[23]，并與AngⅡ相互作用，通過MAPK途徑發(fā)揮效應(yīng)，引起心肌重構(gòu)[24]。研究表明，強(qiáng)心飲能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖和膠原異常合成，具有抗心肌纖維化作用[25]。

本研究通過科學(xué)計量分析與可視化分析，初步展示了中藥治療心衰的研究現(xiàn)狀。冠心病，心衰依然是未來的研究熱點，心衰患者生活質(zhì)量、循環(huán)系統(tǒng)急危重癥、隨機(jī)對照試驗、循證醫(yī)學(xué)以及藥物作用機(jī)制等研究方向?qū)⒊蔀橹兴幹委熜乃ヮI(lǐng)域的新興趨勢。