網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進展系列（八）：多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元網(wǎng)絡(luò)Meta分析

楊智榮，武珊珊，董圣杰，張?zhí)灬?，田金徽，孫鳳

作為傳統(tǒng)Meta分析的拓展，網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Network Meta-analysis，NMA）可同時比較多種干預(yù)措施的效果，并可對所有干預(yù)措施的效果進行排序。然而，每個NMA通常只針對某一結(jié)局，例如分別對收縮壓和舒張壓進行合并，而忽視了結(jié)局間的關(guān)聯(lián)性（如高血壓患者的收縮壓與舒張壓的關(guān)聯(lián)）。這種個體水平上的關(guān)聯(lián)性會導(dǎo)致群體（研究）水平效應(yīng)間的關(guān)聯(lián)。這類具有高度相關(guān)性的結(jié)局統(tǒng)稱為多重關(guān)聯(lián)結(jié)局[1]。除上述血壓的例子外，這類結(jié)局在其他情況下也很常見，如同一結(jié)局的多個時間點測量、多個生物標記物（如不同的血脂成分）、對同一結(jié)局的混雜因素進行部分調(diào)整（如只調(diào)整年齡、性別）和完全調(diào)整（如同時調(diào)整年齡、性別、生活方式、合并癥等）的效應(yīng)估計量，多個測量準確性的指標（如靈敏度和特異度），以及對同一結(jié)局不同的測量方式（如測量疼痛程度的不同評分工具）[1]。若對關(guān)聯(lián)性結(jié)局逐個合并，除忽略了相關(guān)性以外，每次合并單個結(jié)局時那些沒有報告該結(jié)局的研究也會被排除，可能會造成有偏估計，且降低估計的精確度。

多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元NMA分析可幫助解決上述問題。它一方面可把所有具有關(guān)聯(lián)性的結(jié)局同時納入同一個模型里進行合并，在估計效應(yīng)值時考慮了不同結(jié)局間的相關(guān)性，另一方面可以把報告了任意一個關(guān)聯(lián)性結(jié)局的研究都納入Meta分析，從而增加樣本量和結(jié)局信息，可一定程度上減少結(jié)局選擇性報告偏倚的影響[1]。

以一篇關(guān)于家庭安全教育和安全防護用具對預(yù)防兒童傷害的效果的Cochrane系統(tǒng)綜述為例[2]，該綜述比較了九項不同的干預(yù)措施，涉及三個具有相關(guān)性的結(jié)局，包括藥物的安全存放、其他家庭用品的安全存放、存有毒品控制中心的電話號碼，報告了任一結(jié)局的隨機對照試驗共有22個。這三個關(guān)聯(lián)結(jié)局理論上可有七種不同組合的報告情形（表1）。若對每個結(jié)局分別進行NMA，則納入分析的研究數(shù)目分別只有13個（情形1、4、5、7）、15個（情形2、4、6、7）和10個（情形3、5、6、7），而且忽略了各結(jié)局之間的相關(guān)性。若采用多元NMA同時分析這三個結(jié)局，則可把22個研究都納入模型，而且可在模型中明確定義結(jié)局之間的相關(guān)性。

表1 三個關(guān)聯(lián)結(jié)局在證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中的報告情況

1 三類模型

多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元NMA是在經(jīng)典單元NMA（每次只分析一個結(jié)局）的基礎(chǔ)上拓展而來的。以下先簡要回顧基于干預(yù)組數(shù)據(jù)（arm-based）二分類結(jié)局的經(jīng)典NMA的貝葉斯模型，然后介紹由Achana等于2014年提出的多元NMA，包括基礎(chǔ)模型和全模型[3]。該模型在隨后的方法學(xué)研究中得到多次引用和完善。

1.1 基于干預(yù)組數(shù)據(jù)的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)Meta分析（單元模型）設(shè)NMA證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中一共納入N個研究（i=1,2,…,N），K種干預(yù)措施，rik表示在第i個研究中第k個干預(yù)組所觀察到的結(jié)局發(fā)生例數(shù)，nik表示第i個研究中第k個干預(yù)組所納入的樣本量，則NMA隨機效應(yīng)模型如下：

若對多重關(guān)聯(lián)結(jié)局采用經(jīng)典NMA來分析，那么每次只能分析其中一個結(jié)局，忽略結(jié)局之間的相關(guān)性，那些沒有報告該結(jié)局（盡管可能有報告其他與之相關(guān)的結(jié)局）的研究就會被排除。

1.2 基于干預(yù)組數(shù)據(jù)的多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元網(wǎng)絡(luò)Meta分析的基礎(chǔ)模型在經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)NMA的基礎(chǔ)上，多元網(wǎng)絡(luò)NMA利用多元正態(tài)分布把結(jié)局之間的相關(guān)性也考慮在模型里。設(shè)NMA證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中共納入N（i=1,2,……N）個研究，k（k=A,B,C,……）種干預(yù)措施，m（m=1,2,…,M）個具有相關(guān)性結(jié)局，rikm表示在第i個研究中第k個干預(yù)組所觀察到的第m個結(jié)局發(fā)生例數(shù)，nik表示第i個研究中第k個干預(yù)組所納入的樣本量，則多元NMA隨機效應(yīng)模型如下[3]：

若對多重關(guān)聯(lián)結(jié)局采用多元NMA來分析，那么可以同時把所有結(jié)局納入模型來分析，模型考慮結(jié)局之間的相關(guān)性，只要報告了其中任一結(jié)局的研究都會納入模型。對于那些沒有報告所有多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的研究，未報告的結(jié)局信息會被視作隨機缺失。

如果有比較對在整個證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中完全沒有涉及某一結(jié)局，那么這些比較對在該結(jié)局上相對效應(yīng)就不會在模型中得到估計。為解決這一問題，可進一步假設(shè)所有干預(yù)措施與共同對照的相對效應(yīng)在所有相關(guān)結(jié)局上都是相似的（恒定效力假設(shè)），此時就可以估計所有相對效應(yīng)的基本參數(shù)（見下述）。

1.3 基于干預(yù)組數(shù)據(jù)的多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元網(wǎng)絡(luò)Meta分析的全模型為得到所有基本參數(shù)的估計值，可對上述基礎(chǔ)模型進行拓展，即對所有基本參數(shù)d(Ak)m的分布進行設(shè)定[3]。當(dāng)存在K種干預(yù)措施（k=1表示共同對照）、M個多重關(guān)聯(lián)結(jié)局時，假設(shè)所有基本參數(shù)d(Ak)m服從正態(tài)分布：

2 實例分析及WinBUGS代碼

以前面提及的Cochrane系統(tǒng)綜述中的數(shù)據(jù)為例[2]，使用WinBUGS軟件擬合上述三種模型。在NMA證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中涉及22個研究（表2），包含常規(guī)措施（UC）、教育（E）、教育+免費設(shè)備（E+FE）、教育+免費設(shè)備+家庭安全檢查（E+FE+HSI）、教育+免費設(shè)備+附加設(shè)備（E+FE+F）、教育+家庭安全檢查（E+HSI）、教育+免費設(shè)備+家庭安全檢查+附加設(shè)備（E+FE+HSI+F）、教育+家訪（E+HV）、免費設(shè)備（FE）等九項干預(yù)措施。多重關(guān)聯(lián)性結(jié)局包括三個，即藥物的安全存放（A）、其他家庭用品的安全存放（B）、存有毒品控制中心的電話號碼（C）。模型可通過Achana等在其文章中提供的WinBUGS代碼實現(xiàn)[3]。

模型擬合的第一步：計算22個納入研究各干預(yù)組各結(jié)局的效應(yīng)比值的對數(shù)及其標準誤。計算結(jié)果如表2所示，表2也是在WinBUGS中運行模型時所需要的數(shù)據(jù)格式。

模型擬合的第三步：分別擬合單元模型、多元基礎(chǔ)模型和多元全模型。在多元NMA全模型中一共有24個基本參數(shù)，但由于整個證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中沒有涉及E+FE+F與UC在結(jié)局C的比較、E+HSI與UC在結(jié)局A和B的比較、E+HV與UC在結(jié)局A和B的比較、FE與UC在結(jié)局C的比較，因此在單元NMA模型和多元NMA基礎(chǔ)模型只有18個效應(yīng)值的基本參數(shù)。對多元基礎(chǔ)模型，分別對∑(M×M)的先驗分布整體設(shè)置為Inverse-Wishart分布或分開參數(shù)設(shè)置為均勻分布。圖4展示了各種干預(yù)措施與常規(guī)措施（UC）在三個關(guān)聯(lián)結(jié)局上比較的效應(yīng)值。

3 討論

從實例三類模型（表4）中可以看出，多元NMA的基礎(chǔ)模型和傳統(tǒng)的單元NMA模型相比，效應(yīng)估計值的精確度并沒有明顯提高，而全模型基于不同結(jié)局的效應(yīng)值相似的假設(shè)（恒定效力假設(shè)），利用了其他關(guān)聯(lián)結(jié)局的信息，因而一定程度上提高了效應(yīng)估計值的精確度（可信區(qū)間更窄），某些效應(yīng)值的估計結(jié)果可能與基礎(chǔ)模型的不同（如表4中干預(yù)FE的結(jié)局B）。目前多元NMA多在貝葉斯框架下，通過軟件WinBUGS或OpenBUGS實現(xiàn)。表5總結(jié)了三類模型的特點。

表3 基于個體資料計算Pearson相關(guān)系數(shù)

表4 各種干預(yù)措施與常規(guī)措施在三個關(guān)聯(lián)結(jié)局上比較的效應(yīng)值

除了本文介紹的實例，多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的多元NMA還嘗試在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的治療[4]、急性腦卒中的治療[5]、抑郁癥的治療[6]等領(lǐng)域應(yīng)用。但這些實例主要是用于方法學(xué)的探討，真正應(yīng)用多元NMA來合并多重關(guān)聯(lián)結(jié)局的研究目前還很有限。

采用多元NMA模型有以下注意事項：

（1）模型的適用范圍：多元NMA不僅適用于相關(guān)但不同的多個結(jié)局，也適用于同一個結(jié)局不同時間點的測量，尤其適用于某一結(jié)局的直接證據(jù)很少，但其他相關(guān)結(jié)局的證據(jù)較多，而且這些結(jié)局之間的相關(guān)性較高的情況。雖然本文所介紹的模型針對的是二分類結(jié)局，但對連續(xù)性結(jié)局也可以使用多元NMA。在這種情況下，借用強度（Borrowing of Strength，BoS，是指因關(guān)聯(lián)證據(jù)的納入而使得某個匯總結(jié)果方差減少的百分比）會增加[1]。當(dāng)結(jié)局之間不相關(guān)或相關(guān)性較低時，使用多元NMA所帶來的BoS較小，對精確度的提高有限，同時還會增加要估計的參數(shù)。

（2）對前提假設(shè)的考慮：多元NMA在單元NMA的三個假設(shè)的基礎(chǔ)上，還要求所有比較對在同一結(jié)局上的研究間方差相等，在不同結(jié)局上的研究間協(xié)方差相等。這個設(shè)定可以簡化協(xié)方差結(jié)構(gòu)，減少模型的參數(shù)，但這是一個很強的假定，在實際應(yīng)用多元NMA時需要考慮這個設(shè)定的合理性。在此基礎(chǔ)之上，多元NMA的全模型還增加了恒定效力假設(shè)，即要求任一比較對在不同結(jié)局上的效應(yīng)值來自同一個正態(tài)總體。如果結(jié)局的定義和測量相似（如上述實例），那么這個假設(shè)是合理的[3]。若這一假設(shè)不滿足，使用全模型可能會導(dǎo)致有偏估計。

（3）納入研究數(shù)目較少：即使可如上述通過簡化方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)來減少模型參數(shù)，但有時候還是不能滿足檢驗效能。依據(jù)經(jīng)驗法則，多元NMA所需的研究數(shù)目為3×(p+∑pi=1i)，其中p為關(guān)聯(lián)結(jié)局的總數(shù)[5]。按照這個公式，當(dāng)用多元NMA分析兩個、三個或四個關(guān)聯(lián)性結(jié)局的時候，相應(yīng)的所需要的研究數(shù)目應(yīng)至少有15、27和42個。

（4）研究內(nèi)相關(guān)系數(shù)的確定：該系數(shù)在本文所介紹的多元NMA中是假設(shè)已知的，它的確定是進行多元NMA的重要一步，其確定可基于個體資料數(shù)據(jù)（如實例），外部證據(jù)[5]，研究報告中匯總數(shù)據(jù)[7]，專家意見[8]，模糊先驗分布[9]，或?qū)ο嚓P(guān)系數(shù)進行假設(shè)并作敏感性分析[4]。

（5）本文所介紹的多元NMA是通過假設(shè)觀察到的比值對數(shù)服從正態(tài)分布來近似二項分布，該假設(shè)適用于多重關(guān)聯(lián)結(jié)局為二分類結(jié)局且發(fā)生頻率總和不為1的情況[10]。然而，當(dāng)結(jié)局發(fā)生數(shù)較少時，這種近似處理不一定合適，而需要用到個體資料數(shù)據(jù)[3]?；趨R總數(shù)據(jù)的方法還在進一步研究中。

（6）本文所介紹的多元NMA均是一致性模型，若一致性假設(shè)不成立時，需要采用不一致模型，但目前尚無比較公認的不一致模型[3]。

多元NMA模型是當(dāng)前NMA方法學(xué)的研究和應(yīng)用里相對還不太成熟的一個領(lǐng)域。近年來多元NMA的方法學(xué)在減少結(jié)局選擇性偏倚[6]、研究內(nèi)相關(guān)系數(shù)的確定[5,11]、BoS的估算[12]、權(quán)重的計算[12]等領(lǐng)域開始有進一步的發(fā)展。相比單元NMA，多元NMA所需要的納入研究數(shù)目更多，在確定研究內(nèi)相關(guān)系數(shù)這一關(guān)鍵步驟上有一定難度，加之方法學(xué)有待完善，因此可能限制了它的應(yīng)用。當(dāng)前關(guān)于多元NMA的文章，大部分是方法學(xué)研究，但隨著方法學(xué)的不斷發(fā)展，相信多元NMA的實際應(yīng)用會得到進一步推廣。

表5 三類模型的特點