長(zhǎng)鏈非編碼RNA CASC9在腫瘤中的研究進(jìn)展

高寧，陽(yáng)柳雪

（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 桂林 541199）

人類基因組序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的RNA 中僅有不到2%能編碼蛋白，大部分不能編碼蛋白的RNA 被稱為非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）[1]。ncRNA 中大多數(shù)為長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（longnon-coding RNA，lncRNA）[2]。 lncRNA 指 長(zhǎng) 度 200～100 000個(gè)核苷酸的RNA分子，參與多種細(xì)胞內(nèi)調(diào)控過(guò)程[3-4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)的非編碼RNA（lncRNA）在腫瘤發(fā)生中起重要作用[5-6]。對(duì)lnc RNA 的深入研究有可能幫助闡明癌癥發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制。LncRNA 已成為癌癥研究的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與癌癥相關(guān)的候選基因9（cancer susceptibility candidate 9，CASC9）在食管癌、喉癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤中起促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。本文重點(diǎn)就近年來(lái)CASC9的研究進(jìn)展做一綜述。

1 lncRNA CASC9的簡(jiǎn)介

LncRNA CASC9 是長(zhǎng)約1 500 個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，CASC9 位于染色體8q21.13 上，相對(duì)于最接近的蛋白質(zhì)編碼基因HNFG4（肝細(xì)胞核因子4γ）和CRISPLD1，它的轉(zhuǎn)錄方向相反，但其功能仍知之甚少。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CASC9在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。

2 lncRNA CASC9與惡性腫瘤

2.1 CASC9與頭頸部惡性腫瘤 頭頸部腫瘤是一組發(fā)生于頭頸部組織的惡性腫瘤，由于解剖位置的特殊性，造成臨床上治療難度增加。Su等[7]發(fā)現(xiàn)CASC9在鼻咽癌（NPC）組織中高表達(dá)，并通過(guò)調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）參與鼻咽癌細(xì)胞的糖代謝和腫瘤生成，與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。CASC9的下調(diào)顯著抑制NPC癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

楊凱等[8]檢測(cè)101 例口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）組織中CASC9的表達(dá)并行臨床相關(guān)性和生存分析發(fā)現(xiàn)，CASC9在OSCC組織和細(xì)胞中高表達(dá)，且CASC9表達(dá)水平與患者臨床分期、腫瘤大小和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。同時(shí)沉默CASC9后，OSCC 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力明顯減弱。同時(shí)，Chen等[9]的研究分析與OSCC相關(guān)的lncRNA譜，驗(yàn)證在OSCC組織中上調(diào)并與患者存活時(shí)間相關(guān)的CASC9的潛在功能。

Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)高水平 CASC9 與舌鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）患者預(yù)后不良相關(guān)。CASC9表達(dá)與miR-423-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其可能通過(guò)海綿化miR-423-5p調(diào)節(jié)細(xì)胞活性，CASC9沉默可顯著抑制TSCC細(xì)胞的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。

在CASC9 與喉癌的研究中[11]，喉癌組織和細(xì)胞中CASC9和GLUT-1的表達(dá)高于鄰近組織和細(xì)胞，并且CASC9可能通過(guò)調(diào)節(jié)GLUT-1 促進(jìn)喉癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CASC9 沉默后細(xì)胞增殖和遷移受到抑制，且CASC9 沉默后細(xì)胞凋亡率增加。頭頸部惡性腫瘤中約90%為鱗狀細(xì)胞癌，研究發(fā)現(xiàn)CASC9 在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)增加，提示CASC9可用作頭頸鱗狀細(xì)胞癌的有價(jià)值的生物標(biāo)志物[12]。

最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CASC9表達(dá)在人甲狀腺乳頭狀癌（PTC）組織和細(xì)胞中增加，CASC9 通過(guò)調(diào)節(jié)miR-488-3p/ADAM9途徑促進(jìn)PTC的惡性表型，CASC9的過(guò)表達(dá)提高PTC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[13]。

2.2 CASC9 與食管癌 食管癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。CASC9作為致癌基因參與食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移被Pan等[14]首次報(bào)道。進(jìn)一步研究[15-16]證實(shí)CASC9 在食管癌中的過(guò)表達(dá)，CASC9 通過(guò)負(fù)調(diào)控促凋亡蛋白PDCD4 促進(jìn)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)，其表達(dá)與腫瘤的大小和TNM 分期呈正相關(guān)。敲低CASC9引發(fā)食管癌細(xì)胞的G1期阻滯，抑制ESCC細(xì)胞的遷移和侵襲。此外，CASC9可通過(guò)與CREB結(jié)合蛋白相互作用參與食管癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]，提示CASC9是ESCC診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

2.3 CASC9 與胃癌 消化道腫瘤是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[18]。由于缺乏特異性的診斷指標(biāo)，胃癌的早期診斷十分困難。Shang 等[19]發(fā)現(xiàn)高CASC9表達(dá)水平與胃癌（GC）侵襲性病理特征有關(guān)，可能是調(diào)節(jié)GC細(xì)胞增殖和侵襲的潛在致癌基因。此外，過(guò)表達(dá)的CASC9參與胃癌細(xì)胞紫杉醇的化療耐藥。Fang等[20]進(jìn)一步研究證明，CASC9 在 GC 組織和 GC 細(xì)胞中上調(diào)，高 CASC9 表達(dá)與 TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。CASC9 可與BMI1 相互作用，沉默CASC9 會(huì)降低BMI1 表達(dá)，從而促進(jìn)體內(nèi)GC 細(xì)胞的凋亡并抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。近年來(lái)，有學(xué)者報(bào)道CASC9 通過(guò)調(diào)節(jié)P-gp 的表達(dá)影響胃癌細(xì)胞的惡性增殖、抗凋亡和化療抵抗[21]。

2.4 CASC9與結(jié)直腸癌 lncRNA是結(jié)直腸癌（CRC）進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。Ding等[22]研究發(fā)現(xiàn)其在CRC組織中顯著上調(diào)，且CASC9通過(guò)降低miR-193a-5p的表達(dá)水平間接調(diào)控erb-b2受體酪氨酸激酶2的表達(dá)促進(jìn)CRC細(xì)胞的惡性表型。Luo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CASC9和CPSF3可以協(xié)同調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)，較高的CASC9 水平與患者晚期TNM 分期、不良預(yù)后有關(guān)。敲低CASC9可以在體內(nèi)和體外抑制CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡。提示CASC9是有希望的CRC和CASC9-CPSF3-TGFβ2軸的患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，是CRC治療的潛在靶點(diǎn)。

2.5 CASC9與肝癌 Klingenberg等[24]報(bào)道CASC9在肝癌中的表達(dá)顯著升高，CASC9 通過(guò)激活A(yù)KT 增強(qiáng)HCC 細(xì)胞的存活和增殖，其表達(dá)水平與腫瘤大小、TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)[25]。Gramantieri 等[26]研究結(jié)果表明，CASC9 在肝癌衍生的外泌體中上調(diào)，較高的循環(huán)CASC9水平與手術(shù)后腫瘤的大小和肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)。與Klingenberg等[25]不同的是，在肝癌細(xì)胞中觀察到CASC9抑制后的增殖速率無(wú)任何差異。

2.6 CASC9與肺癌 肺癌是全球范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因。CASC9在肺癌組織中過(guò)表達(dá)[27-29]，CASC9表達(dá)增加還與腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)，且CASC9 促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的增殖和代謝蛋白表達(dá)水平[27]?？赡芡ㄟ^(guò)CASC9/HIF-1α 影響肺癌進(jìn)展，抑制CASC9 可抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT[29]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變可以被吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療。CASC9 在對(duì)吉非替尼耐藥的NSCLCPC9G細(xì)胞株中的表達(dá)上調(diào)，其敲低可增加PC9G細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性[30]。

2.7 CASC9 與乳腺癌 乳腺癌（BC）是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。Jiang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的CASC9 參與乳腺癌細(xì)胞阿霉素的化療耐藥，CASC9敲低可顯著抑制耐藥性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并降低阿霉素的半數(shù)最大抑制濃度。進(jìn)一步的研究證實(shí)CASC9表達(dá)在BC細(xì)胞系中明顯上調(diào)，其促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡[32]。以上研究提示CASC9 可作為乳腺癌新型治療靶點(diǎn)和潛在的診斷標(biāo)志物。

2.8 CASC9 與其他腫瘤 CASC9 上調(diào)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并在體內(nèi)加速腫瘤的生長(zhǎng)，其可能通過(guò)靶向CASC9/miR-758-3p/LIN7A 軸促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[33]。Zhang等[34]研究報(bào)道CASC9在宮頸癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，其高水平表達(dá)預(yù)示宮頸癌患者預(yù)后不良。CASC9在膀胱癌中也顯著過(guò)表達(dá)，在純膀胱鱗狀癌（SCC）中尤其強(qiáng)烈[12]。在CASC9 與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，CASC9 通過(guò)使miR-519d 海綿化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄致癌因子STAT3 表達(dá)，而STAT3 則激活CASC9轉(zhuǎn)錄，形成CASC9/miR-519d/STAT3的正反饋回路促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[35]。這一新發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供潛在的治療靶標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，CASC9 在大多數(shù)惡性腫瘤中呈高表達(dá)，是預(yù)后不良的指標(biāo)之一。因此，CASC9可能成為各種惡性腫瘤新的治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)記物。但目前關(guān)于CASC9 對(duì)惡性腫瘤調(diào)控作用的具體機(jī)制尚不清晰，仍需要更多的工作以揭示CASC9的致癌作用的機(jī)制。