局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療策略的選擇及研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射治療科，北京 100853

引言

直腸癌是常見惡性腫瘤之一，2015年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第三位、惡性腫瘤死亡率的第五位[1]，隨著生活方式的改變，發(fā)病率呈上升趨勢。早期直腸癌癥狀隱匿，確診時多為進(jìn)展期，手術(shù)切除是直腸癌主要的治療手段。由于盆腔結(jié)構(gòu)復(fù)雜、手術(shù)空間小，局部進(jìn)展期直腸癌（LocalIy Advanced Rectal Cancer，LARC）患者完整手術(shù)切除難度較大、保肛率低、局部復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率高，因此臨床上主要采用以手術(shù)為主、輔助放化療的綜合方案進(jìn)行治療[2]。

目前LARC標(biāo)準(zhǔn)治療模式為術(shù)前同步放化療（Chemradiotherapy，CRT）或短程術(shù)前放療（Short-Course Preoperative Radio-Therapy，SCRT）+全直腸系膜切除術(shù)±輔助化療[3-5]，該治療模式較術(shù)后放化療顯著提高保肛率、降低局部復(fù)發(fā)率，卻未顯著改善長期生存[6]，主要原因為新輔助放化療后術(shù)后全身化療依從性差、完成率低、全身化療不足。另一方面，目前LARC的治療功能與療效并重，傳統(tǒng)CRT治療模式下的腫瘤完全緩解率為20%左右[7]，為低位、極低位直腸癌患者帶來的保肛獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此國內(nèi)外開展了一系列臨床研究，以下針對LARC不同治療模式進(jìn)行概述。

1 增加同步放化療強(qiáng)度，使腫瘤進(jìn)一步退縮

1.1 增加同期化療強(qiáng)度

目前各大指南推薦卡培他濱或5-FU單藥作為術(shù)前長程放療的最佳同期化療用藥，在此基礎(chǔ)上增加其他化療或靶向治療藥物是否能提高療效，正在研究中。

STAR-01等多項Ⅲ期臨床研究在5-FU或卡培他濱基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑探究其是否獲益，STAR-01和NSABP R-04研究結(jié)果顯示[8-9]，單藥組與加奧沙利鉑組獲得的病理完全緩解（Pathologic Complete Response，pCR）率無顯著差異，但加奧沙利鉑組毒副反應(yīng)明顯增加。而ACCORD、CAO/ARO/AIO-04研究結(jié)果顯示[10-11]，聯(lián)合奧沙利鉑組較未聯(lián)合組pCR率占優(yōu)，其中ACCORD研究加奧沙利鉑組3度以上毒性反應(yīng)增加，而CAO/ARO/AIO-04研究結(jié)果顯示加奧沙利鉑組3～4度反應(yīng)并未增加。如何篩選出聯(lián)合奧沙利鉑方案同步放化療獲益人群，以及奧沙利鉑給藥方式及劑量，值得繼續(xù)探索，目前的研究證據(jù)不推薦奧沙利鉑進(jìn)入直腸癌術(shù)前同步化療標(biāo)準(zhǔn)方案。

伊立替康是結(jié)直腸癌化療常用藥物，該藥突出不良反應(yīng)為腹瀉，與同步放療聯(lián)合應(yīng)用，可增加消化道毒性。RTOG 0247研究比較了伊立替康與奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱同步放化療的療效，該研究近期療效結(jié)果提示伊立替康組的pCR率明顯低于奧沙利鉑組，兩組間的毒性反應(yīng)類似[12]。但該研究的長期隨訪結(jié)果顯示[13]，伊立替康組的4年DFS率及OS率明顯高出奧沙利鉑組。國內(nèi)開展的CinClareⅢ期臨床研究[14]在UGT1A1基因型指導(dǎo)下，對比了以卡培他濱為基礎(chǔ)的新輔助化放療±伊立替康的療效，納入中低位局部晚期直腸癌患者360例，隨機(jī)分為對照組（CapRT）及試驗組（CapIriRT），試驗組較對照組pCR率顯著提高（30.8%vs.17.5%，P=0.001），3～4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率也明顯增加，但均在可接受范圍內(nèi)。對中國人群而言，聯(lián)合伊立替康的新輔助放化療是安全可行的。

西妥昔單抗和貝伐單抗已被證實應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可獲益，但聯(lián)合應(yīng)用于LARC的CRT階段的療效目前仍不明確。一項回顧分析結(jié)果顯示[15]，LARC聯(lián)合西妥昔單抗CRT的I、II期臨床研究雖然毒性反應(yīng)可耐受，但未能提高腫瘤緩解率，尤其是pCR率。楊曉琳等[16]的研究對比了RAS野生型LARC患者CRT±西妥昔單抗的療效，結(jié)果顯示研究組較對照組的pCR率明顯提高，但兩組間2年DFS、OS未見顯著差異。Salazar等[17]的隨機(jī)Ⅱ期研究對比CRT±貝伐單抗療效，結(jié)果顯示CRT+CAP+BAV組較CRT+CAP組獲得更多腫瘤降期，兩組間pCR率未見顯著差異。我國中山大學(xué)腫瘤防治中心開展的奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗加放療的新輔助方案治療LARCⅡ期的臨床研究結(jié)果顯示[18]，加貝伐單抗組獲得較高的pCR率，但也增加了吻合口瘺的風(fēng)險，因此該方案不推薦為常規(guī)治療方案。如何篩選新輔助放化療聯(lián)合靶向治療的獲益人群，有待進(jìn)一步的臨床研究。

近年來，具有代表性的PD-1/PD-L1類免疫檢查點抑制劑在多種實體腫瘤治療中取得了令人矚目的成功，在腸癌中具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)缺陷的患者對免疫檢查點抑制劑敏感[19]。2019 ASCO大會中公布的一項標(biāo)準(zhǔn)長程同步放療聯(lián)合5個周期的納武利尤單抗術(shù)前新輔助治療LARC的研究結(jié)果顯示[20]，微衛(wèi)星穩(wěn)定型LARC患者的pCR率達(dá)30%，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型患者pCR率達(dá)到60%，對于PD-L1≥1%且CD8效應(yīng)Treg≥2的患者pCR率可高達(dá)83%。我國張濤教授將一項SCRT聯(lián)合奧沙利鉑和卡瑞利珠單抗新輔助治療后延遲手術(shù)治療LARC的單臂II期的臨床研究[21]在2021年ASCO GI會上進(jìn)行壁報交流，結(jié)果顯示總pCR率為48%，保肛率為89%，免疫相關(guān)AE主要在1～2級。免疫治療在早期新輔助治療中表現(xiàn)突出，能否改善長期生存，有待長期生存隨訪的結(jié)果。

1.2 間隔期鞏固化療或全程新輔助治療

有學(xué)者認(rèn)為新輔助放化療與手術(shù)之間的等待間隔期加入鞏固化療可提高LARC患者pCR率，從而轉(zhuǎn)換為生存獲益。美國和加拿大的17家機(jī)構(gòu)進(jìn)行的Ⅱ期非隨機(jī)研究[22]，探討LARC在同步放化療結(jié)束至手術(shù)前間隔期分別加入2、4、6個周期的mFOLFOX6方案鞏固化療來提高pCR率。結(jié)果顯示隨著加入化療周期的增加，pCR率也逐步增加，各組發(fā)生的3～4級毒性反應(yīng)和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥均在可接受范圍。該研究的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

將術(shù)后的輔助化療提到術(shù)前進(jìn)行，是否在增加患者的依從性的同時降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，由此提出全新輔助治療（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）的概念。TNT主要有兩種模式，一種是新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）在CRT前，即NAC-CRT模式，另一種是NAC在CRT后的CRT-NAC模式，還有研究采用“三明治”型新輔助治療模式，即依次進(jìn)行誘導(dǎo)化療、同步放化療和間隔期化療，再進(jìn)行手術(shù)。西班牙的GCR 03研究采用NAC-CRT模式，在CRT前，進(jìn)行4個療程的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，然后實施手術(shù)，術(shù)后不進(jìn)行化療，結(jié)果顯示該模式的毒性更低，同時未影響PFS和OS。2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南已經(jīng)將這種誘導(dǎo)化療的方案納入可供選擇的治療模式。德國CAO/ARO/AIO-12研究[23]隨機(jī)對照比較了CRT-NAC和NAC-CRT，結(jié)果表明在獲得pCR上CRT-NAC模式優(yōu)于NAC-CRT模式（25%vs.17%），也證實了CRT-NAC模式能改善pCR，該研究長期隨訪還在進(jìn)行中。最新的幾項III期研究表明，SCRT-NAC可能也能獲得與LCCRT相似的結(jié)果。歐洲RAPIDO研究[24]將患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)組（CRT+手術(shù)+輔助化療）和試驗組（SCRT-NAC+手術(shù)），兩組數(shù)據(jù)顯示試驗組患者依從性好，且新輔助化療組毒副作用較輔助化療組輕，試驗組3年疾病相關(guān)治療失敗率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均顯著降低，兩組局部復(fù)發(fā)率和總生存率未見明顯差異。

TNT是LARC可選的一種治療模式，目前關(guān)于TNT研究的數(shù)據(jù)有限，療效有待更多Ⅲ期臨床結(jié)果驗證。

1.3 增加同期放療強(qiáng)度

有學(xué)者認(rèn)為放療劑量是腫瘤退縮程度的重要因素，增加同期放療劑量可得到更好的腫瘤消退，甚至獲得更長的生存期[25-26]。Lupattelli等[27]共入組76例T3-T4/N0-2直腸癌患者，應(yīng)用SIB-IMRT技術(shù)將腫瘤局部病灶及陽性淋巴結(jié)補(bǔ)量至52.5～57.5 Gy/25次，口服卡培他濱同步化療，保肛率為73.6%，yPCR率為22%。新加坡的一項Ⅱ期臨床研究[28]應(yīng)用SIB-IMRT技術(shù)將直腸腫瘤病變及陽性淋巴結(jié)同期補(bǔ)量至55 Gy，保肛率為85%，yPCR率達(dá)35%，2年OS、PFS、LR分別為90%、90%、0。另一項共納入14項研究的回顧性分析[7]，結(jié)果顯示LARC局部加量≥60 Gy，可獲得更高的pCR率，且早期毒副反應(yīng)可接受。

在外照射劑量后進(jìn)行直腸腔內(nèi)近距離加量[29]，雖獲得較高的cCR率，但該方法致使腫瘤附近直腸黏膜受照劑量過高，導(dǎo)致直腸潰瘍、出血，因此后裝加量模式應(yīng)慎用。

2 降低治療強(qiáng)度，提高生活質(zhì)量

2.1 去放療化治療模式

考慮放療對外科手術(shù)并發(fā)癥及器官功能的影響，有學(xué)者提出去除LARC術(shù)前放療的觀點，單純進(jìn)行全身化療取代既往標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療。我國中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院的FOWORC研究[30-31]共納入495例Ⅱ/Ⅲ期腫瘤距肛緣＜12 cm的直腸癌患者，按1:1:1隨機(jī)分配至三個治療組：5-FU+放療、mFOLFOX6+放療、mFOLFOX6，3組pCR率分別為14%、27.5%、6.6%（P=0.005），結(jié)果顯示單獨使用mFOLFOX術(shù)前化療，pCR率顯著低于同步放化療組，但3組間3年OS、LR、DFS未見顯著差異。該策略可能為無法耐受或拒絕放療的患者提供新選擇，目前國內(nèi)外針對該熱點有多個大型研究正在進(jìn)行，尚無結(jié)論。

2.2 短程放療模式

直腸癌新輔助放療的劑量分割模式主要包括長程放化療（Long-Course Chemo-Radiotherapy，LCRT）和 SCRT，都被認(rèn)為是直腸癌術(shù)前放療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。LCRT常用放療劑量分割模式為45～50.4 Gy（1.8～2.0 Gy/次），同期聯(lián)合5-FU為基礎(chǔ)的化療，放化療結(jié)束后4～8周手術(shù)。SCRT劑量分割模式為5 Gy/5次，1周完成，放療后1周內(nèi)手術(shù)。國外有關(guān)研究結(jié)果顯示，LCRT與SCRT相比，優(yōu)勢在于腫瘤降期明顯，提高保肛率及pCR率，卻未顯著改善DFS和OS。多項Ⅲ期臨床研究顯示延長SCRT和手術(shù)之間的間歇期，可以提高pCR率。Stockholm Ⅲ期臨床研究[32-33]納入距肛門＜15 cm直腸癌，隨機(jī)分為SCRT（5×5 Gy）后1周內(nèi)手術(shù)、SCRT（5×5 Gy）后4～8周手術(shù)、LCRT（25×2 Gy）后4～8周手術(shù)3組，3組的pCR率分別為0.8%、12.5%、5%。因此，適當(dāng)延長間隔期是一個治療的選擇，但如何繼續(xù)優(yōu)化，從而帶來遠(yuǎn)期生存獲益，值得進(jìn)一步探索。在LCRT與SCRT的選擇上，可根據(jù)患者腫瘤浸潤深度、腫瘤位置、是否存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險以及治療目的等因素進(jìn)行選擇。以腫瘤縮小為目標(biāo)、距肛緣5 cm以內(nèi)的低位直腸癌、T4期直腸癌及MRF受累或預(yù)測CRM(+)等具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險直腸癌患者傾向于LCRT，SCRT可作為中低危直腸癌患者的一項選擇。

2.3 等待觀察策略

直腸癌放化療后獲得cCR的患者可行根治性手術(shù)或采用等待觀察（Watch and Wait，W＆W）策略。近年來W＆W治療策略受到重視，2018年國際觀察和等待數(shù)據(jù)庫首次公布了研究結(jié)果[34]，2015年4月14日至2017年6月30日期間來自15個國家47個參與機(jī)構(gòu)的1009名患者被納入了數(shù)據(jù)庫，其中880例cCR患者納入本研究，中位隨訪時間為3.3年，2年復(fù)發(fā)率為25.2%，88%的復(fù)發(fā)在2年以內(nèi)；880例患者中71例（8%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；5年總生存率為85%，5年疾病特異性生存率為94%。該長期生存結(jié)果與達(dá)到pCR的患者的結(jié)局相似，令人鼓舞。因此，術(shù)前放化療后經(jīng)嚴(yán)格檢查及評估療效為cCR的患者可以選擇W&W策略，尤其是低位直腸癌保肛意愿強(qiáng)的患者，這部分患者在治療結(jié)束后應(yīng)在3年內(nèi)每3個月進(jìn)行一次檢查，如發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)可行挽救手術(shù)。

3 放療至手術(shù)時間間隔的選擇

有研究發(fā)現(xiàn)通過延長手術(shù)等待間期可提高pCR率，具有代表性的隨機(jī)對照試驗是1999年法國的LyonR90-01試驗[35]，研究結(jié)果顯示，放療后2周手術(shù)組的病理降期率和臨床有效率劣于6～8周組，但兩組間的保肛率、并發(fā)癥發(fā)生率、局部復(fù)發(fā)率、病死率無統(tǒng)計學(xué)差異。此后，多數(shù)指南建議新輔助放療后6～8周左右進(jìn)行手術(shù)。也有研究結(jié)果顯示延長放療結(jié)束至手術(shù)等待時間超過某個時間點后，腫瘤退縮程度不會隨著等待時間的延長而提高。Kwak等[36]通過多中心收集了1786例中低位cT3-4N0-2M0直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前CRT，該研究將患者分為延遲手術(shù)組（CRT后＞7周）和早期手術(shù)組（CRT后≤7周），結(jié)果顯示兩組之間的降級率相似，ypCR率在5周后增加，而在10周后下降，并且延遲組顯示ypCR率顯著增加（12.3%vs.8.6%，P=0.011）。該研究結(jié)果提示手術(shù)的最佳時機(jī)是在CRT后7～10周。

綜上所述，目前 LARC術(shù)前治療策略中，多項研究數(shù)據(jù)不足以支持在新輔助化放療期間增加藥物，但伊立替康及PD-1/PD-L1類免疫檢查點抑制劑值得期待。TNT、延長手術(shù)等候間隔及提高局部放療劑量策略均不同程度的提高了腫瘤退縮，獲得更高pCR率、保肛率，治療后達(dá)cCR者，可選擇W&W策略，做到最大程度保留器官功能。SCRT后適當(dāng)延長手術(shù)間隔期所獲得的療效與LCRT相似。無法耐受或拒絕放療的患者可謹(jǐn)慎考慮去放化療治療策略，但如何做到避免放療的同時提高治療療效，又如何從人群中篩選出獲益人群值得進(jìn)一步探索及研究。LARC的治療處于療效與功能并重的時代，新治療策略的提出，為未來直腸癌的精準(zhǔn)化、個體化治療提供更多的選擇，也需要更多臨床研究、更長的隨訪數(shù)據(jù)驗證。