右美托咪定對(duì)全麻下嚴(yán)重?zé)齻颊呶改c道功能的影響及機(jī)制研究進(jìn)展

鄭 昊 張滿和

1.唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063210

右美托咪定(DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，研究表明，它選擇性地與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1620：1；且與α2AR的親和力為可樂定的8倍。在血漿中，有94%的DEX與白蛋白和α1-糖蛋白結(jié)合，用放射性標(biāo)記的DEX進(jìn)行的上市前研究表明，該藥物的分布半衰期約為6分鐘，很容易通過血腦屏障和胎盤屏障，迅速且廣泛的分布于人體中。DEX主要通過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而消除，其消除半衰期為2h，在通過葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素P450代謝后，主要通過尿液排泄[1]。隨著大量的研究，胃腸道作為一個(gè)獨(dú)立器官，其在外科手術(shù)后的功能變化越來越受到關(guān)注，胃腸道是人體最大的免疫器官，是人體最大的“巨噬細(xì)胞庫”，其功能變化直接影響患者預(yù)后及康復(fù)時(shí)間[2]。了解DEX對(duì)嚴(yán)重?zé)齻∪宋改c道的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制，有助于探究其合適的給藥時(shí)機(jī)、合適的用藥劑量及用藥策略，為臨床治療重度燒傷提供更加可靠性的指導(dǎo)。

1 DEX與氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是活性氧(ROS)的產(chǎn)生與消除之間的不平衡。在正常情況下，人體具有有效的抗氧化防御系統(tǒng)，可以對(duì)抗過多的ROS生成。但是，當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生過量的ROS或抗氧化防御系統(tǒng)受損時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。DEX通過作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α腎上腺素能受體發(fā)揮作用，可作用于腦干血管舒縮中心突觸前α2腎上腺素能受體，這些受體激活后刺激負(fù)反饋通路，降低交感神經(jīng)興奮性以及血管收縮張力。觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DEX能明顯降低圍術(shù)期心動(dòng)過速和高血壓等心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，DEX還可以通過阻斷HPA軸的正反饋來減弱急性心理應(yīng)激反應(yīng)。免缺血—再灌注后給予靜脈注射DEX10μg/kg，再以10pg·(kg·h)-1持續(xù)輸注30min后，檢測(cè)顯示血清中超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)的水平增高，表明DEX通過降低總氧化水平，升高總抗氧化水平，抑制腸黏膜細(xì)胞損傷以發(fā)揮腸道保護(hù)作用。此外，DEX還可以通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化物酶活性及抑制線粒體中活性氧的生成，維持巰基氧化還原系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞功能。

2 DEX與炎癥反應(yīng)

體外研究表明，敗血癥期間DEX的抗炎作用是通過作用于α2腎上腺素能受體，引起NF-ΚB活性的抑制和TNF-α，IL-6，IL-8，HMGB1水平的降低來介導(dǎo)的。在腎缺血—再灌注損傷模型中，DEX降低肥大細(xì)胞蛋白酶7及蛋白酶激活受體2的濃度，減輕酪氨酸激酶磷酸化，從而抑制在炎癥因子生成中傳遞重要信號(hào)的JAK/STAT通路，減輕類癥反應(yīng)。手術(shù)相關(guān)的組織損傷刺激全身性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞因子和應(yīng)激激素釋放激增，白細(xì)胞遷移至損傷部位。過度的炎癥反應(yīng)不僅對(duì)傷口愈合產(chǎn)生有害影響，而且還被認(rèn)為會(huì)引起一系列并發(fā)癥，例如術(shù)后疼痛，疲勞，心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。臨床研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期輸注DEX可以抑制外科手術(shù)患者腎上腺素，去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的釋放，降低血糖，IL-6，TNF-α和C反應(yīng)蛋白的水平，并增加IL-10的水平，從而減輕圍手術(shù)期患者的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。此外，炎癥因子還可以抑制免疫細(xì)胞的活性，抑制炎癥反應(yīng)可以潛在的減輕免疫抑制的程度，因此，DEX可以通過降低手術(shù)患者的炎癥反應(yīng)以保護(hù)免疫功能。

3 DEX與免疫反應(yīng)

DEX可以通過HPA軸和抗炎通路間接減輕手術(shù)患者的術(shù)后免疫抑制，臨床研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，減少兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素的釋放，從而減輕手術(shù)患者免疫功能的損傷；DEX可以促進(jìn)自然睡眠自然睡眠對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)具有廣泛的作用，包括免疫功能的維持，身體能量的恢復(fù)和潛在內(nèi)源性損傷的修復(fù)。

4 DEX與器官保護(hù)

手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引起多種應(yīng)激反應(yīng)，并進(jìn)一步加重圍手術(shù)期炎癥和免疫抑制。巨大變化包括釋放應(yīng)激激素(例如兒茶酚胺，皮質(zhì)醇和血糖)和炎性介質(zhì)(例如白介素和腫瘤壞死因子)以及免疫細(xì)胞(例如CD4+T細(xì)胞)的功能障礙，所有這些都可能導(dǎo)致對(duì)術(shù)后感染的敏感性增加，傷口愈合延遲，多器官功能障礙以及死亡率的增加。

5 DEX對(duì)燒傷患者胃腸道功能的保護(hù)作用

據(jù)報(bào)道，嚴(yán)重?zé)齻幕颊吆蛣?dòng)物的腸道通透性均迅速而顯著提高。一旦腸道通透性增加，腔內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素便會(huì)穿過被破壞的腸道屏障轉(zhuǎn)移，然后通過門靜脈和淋巴管迅速擴(kuò)散到遙遠(yuǎn)的器官，例如肝、脾、肺，甚至血液系統(tǒng)[3]。內(nèi)毒素易位最早可在燒傷后15分鐘出現(xiàn)，并在6小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值。燒傷后缺血缺氧、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等機(jī)制均可造成胃腸道屏障功能異常，胃腸道動(dòng)力障礙。其中胃腸道屏障包括機(jī)械屏障，化學(xué)屏障，生物屏障和免疫屏障。可以看出DEX可以通過抗交感、抑制細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種途徑發(fā)揮對(duì)重要臟器的保護(hù)作用。但DEX對(duì)燒傷患者胃腸道功能的保護(hù)作用報(bào)道甚少，因此探究DEX對(duì)全麻嚴(yán)重?zé)齻颊呶改c道功能的影響及機(jī)制并選擇出恰當(dāng)?shù)慕o藥方法應(yīng)用于圍術(shù)期對(duì)于麻醉領(lǐng)域的工作者來說是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。

6 小 結(jié)

大面積燒傷后造成嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致組織細(xì)胞損害，最終引發(fā)多器官功能障礙，因此保護(hù)腸黏膜屏障功能，阻止內(nèi)毒素進(jìn)一步移位進(jìn)入血液，及早清除壞死組織并有效覆益創(chuàng)面，減輕全身炎癥反應(yīng)，保護(hù)和支持重要器官的功能尤為重要。盡管大量實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明DEX對(duì)各重要臟器發(fā)揮不同程度的保護(hù)作用，但目前大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)其具體的保護(hù)作用機(jī)制以及作用特點(diǎn)仍不明確。DEX對(duì)全麻嚴(yán)重?zé)齻颊呶改c道功能作用的總結(jié)及探索將為臨床應(yīng)用DEX提供理論及實(shí)踐依據(jù)。