新冠肺炎急性腎損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

李沁蕓，成龍，謝榮，張和平，張捷

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充637000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是導(dǎo)致非典型性肺炎的病 原體，世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為新型冠狀病毒肺炎（coro-

Patel SK等[2]和Cheng Y等[5]研究表明，43.0%～59.0%患者在入院時(shí)出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，26.7%～44.0%患者出現(xiàn)血尿，13.1%～14.0%有尿素氮異常，10.0%～20.0%出現(xiàn)血肌酐異常。多項(xiàng)研究[1，3-5]認(rèn)為AKI的發(fā)生率在0.5%～7.3%，Huang C等[9]最早發(fā)表的41例患者的回顧性調(diào)查顯示，在重癥監(jiān)護(hù)室中有23%的NCP患者合并急性腎損傷并接受連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），Cheng Y等[5]研究中也發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腎臟損傷的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，因此，血肌酐水平可能是病情惡化的重要指標(biāo)。此外，NCP患者的腎臟CT影像學(xué)異常，表現(xiàn)為腎周脂肪密度增加、軟組織增厚、腎周筋膜增厚及腎周間隙積液[10]。表明臨床醫(yī)生需提高對(duì)嚴(yán)重COVID-19患者腎臟損傷的關(guān)注。目前，NCP合并急性腎損傷引起的機(jī)制并不清楚，Su H等[6]在尸檢后發(fā)現(xiàn)，腎臟HE染色顯示腎組織有嚴(yán)重的急性腎小管壞死和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，光鏡下可見(jiàn)彌漫性近端小管損傷，刷狀緣丟失，空泡變性，甚至壞死,免疫組化顯示SARS-CoV-2抗原在腎小管聚集，電鏡檢查可見(jiàn)管狀上皮和足細(xì)胞內(nèi)有明顯的冠狀病毒樣顆粒。但其是否會(huì)引起腎小球損傷，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 發(fā)生機(jī)制

1.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴NCP患者因感染、藥物引起免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，體內(nèi)IL-6、IL-10、GM-CSF等為主的炎性因子急劇升高，而GM-CSF會(huì)進(jìn)一步激活CD14+、CD16+炎癥性單核細(xì)胞，產(chǎn)生更大量的IL-6和其他炎癥因子，從而誘發(fā)全身性嚴(yán)重反應(yīng)，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，特異性地與腎臟細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),可導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮功能障礙、微循環(huán)紊亂和腎小管損傷[1,11]。此外，NCP感染患者血漿中IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α等炎性因子水平均高于健康成人，且ICU患者高于非ICU患者，表明細(xì)胞因子風(fēng)暴可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。在近期的研究中也發(fā)現(xiàn)，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要環(huán)節(jié)，可阻斷IL-6和GM-CSF的藥物，也可阻斷COVID-19患者中的細(xì)胞因子風(fēng)暴。托珠單抗治療通過(guò)拮抗IL-6受體治療新冠重癥肺炎患者，可能是逆轉(zhuǎn)危重癥患者病情的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)[13]。

1.2 免疫失調(diào) 免疫細(xì)胞在急性腎損傷的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[14]，王福生院士發(fā)表在《柳葉刀》首例對(duì)新冠肺炎死亡患者病理解剖的分析報(bào)告中，研究人員對(duì)外周血液采用流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，外周血CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，而狀態(tài)卻被過(guò)度活化[15]。Th17增加和CD8+T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性，這在一定程度上說(shuō)明患者免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。Fang W等[16]的研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞亞群的改變與NCP的臨床特點(diǎn)和治療效果相關(guān)。CD8+T細(xì)胞是NCP嚴(yán)重程度和治療效果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。關(guān)于T細(xì)胞亞群在NCP所致的AKI中的影響還有待進(jìn)一步研究。

1.3 病毒直接損傷 研究表明ACE2在腎小管細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞和睪丸生精管細(xì)胞中均有高表達(dá)，甚至高于肺組織，病毒可能直接結(jié)合到這類(lèi)ACE-2細(xì)胞受體，并損害患者的腎臟和睪丸[17-18]。鐘南山院士研究團(tuán)隊(duì)在腎臟的尿液及組織中均發(fā)現(xiàn)了mRNA。鑒于新冠病毒是以ACE2受體結(jié)合后進(jìn)而感染，一些前期臨床研究表明RAAS抑制劑可能會(huì)增加ACE2的表達(dá)，這引起了人們對(duì)其在Covid-19患者中安全性的關(guān)注[17]。有研究者認(rèn)為需停用ACEI或ARB類(lèi)降壓藥，因其在抑制ACE的同時(shí)，也會(huì)使ACE2反應(yīng)性增加，理論上會(huì)加速新冠病毒復(fù)制或進(jìn)入細(xì)胞；但也有研究認(rèn)為抑制ACE可減少早期Ang-Ⅱ?qū)C(jī)體的損傷作用[19]。由于高風(fēng)險(xiǎn)患者（包括心衰患者或心肌梗死患者）突然停用RAAS抑制劑，可能導(dǎo)致臨床不穩(wěn)定和不良預(yù)后，在獲得進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)前，Vaduganathan M[17]認(rèn)為RAAS抑制劑應(yīng)繼續(xù)用于病情穩(wěn)定的患者。Su H等[6]的研究中對(duì)尸檢患者腎組織進(jìn)行病理分析，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2可誘導(dǎo)冠狀病毒患者發(fā)生AKI。病毒可通過(guò)直接感染人腎小管，造成急性腎小管損傷。這些病毒不僅具有直接的細(xì)胞毒性，且還能啟動(dòng)CD68+巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體C5b-9沉積，介導(dǎo)腎小管的發(fā)病。另外，第四軍醫(yī)大學(xué)陳志南團(tuán)隊(duì)及Ke W等[20]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2可通過(guò)跨膜糖蛋白CD147侵入宿主細(xì)胞，ACE2或CD147的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步解析新冠病毒的S蛋白侵入人體細(xì)胞機(jī)制提供了新的方向。

1.4 藥物性腎損傷 藥物性腎損傷是指腎臟因酸化尿液改變pH值易導(dǎo)致藥物結(jié)晶，阻塞腎小管，誘發(fā)損傷，特別是近端小管[21]，主要損害腎間質(zhì)，而NCP相關(guān)AKI也是腎間質(zhì)損傷，因此，藥物性腎損也可能是誘發(fā)或加重AKI的一個(gè)重要因素，在NCP治療中，使用多種抗病毒藥物奧司他韋、阿比洛爾或聯(lián)合已知有腎損傷的藥物，如抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯等，進(jìn)一步增加腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 循環(huán)血容量不足 腎臟是繼心臟之外第二大耗氧臟器，因此，腎臟對(duì)低氧損傷十分敏感[22]，急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生的高碳酸血癥可引起全身血管舒張，血壓下降、相應(yīng)神經(jīng)體液因子的分泌，腎臟血流減少及腎小球?yàn)V過(guò)率下降[23]，導(dǎo)致發(fā)生AKI。此外，機(jī)械通氣對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液細(xì)胞因子的影響也會(huì)增加AKI的發(fā)生率[24-25]。AKI的發(fā)生和發(fā)展會(huì)導(dǎo)致血容量和電解質(zhì)及酸堿失衡代謝物的積累，加重多器官功能障礙，造成惡性循環(huán)。

除病原體的毒力強(qiáng)度外，宿主的免疫狀態(tài)也是重要因素之一。Wang D等[4]報(bào)道了138例COVID-19病例的調(diào)查結(jié)果，顯示其中64例（46.4%）合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的患者合并基礎(chǔ)疾病的比例（72.2%）遠(yuǎn)高于非ICU的患者（37.3%）。表明并發(fā)癥可能是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。這些患者存在心肺功能基礎(chǔ)疾病，而高齡、貧血，低蛋白血癥等，也增加急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在免疫細(xì)胞群的功能缺陷的慢性腎臟病患者。因此，評(píng)估這些慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)是減少COVID-19感染患者并發(fā)癥的基礎(chǔ)。對(duì)即使是有輕微呼吸道癥狀的患者，也必須重視腎功能的監(jiān)測(cè)。

2 治療及預(yù)后

NCP所致AKI治療應(yīng)以臥床休息為主及營(yíng)養(yǎng)支持治療，糾正低蛋白血癥，提高免疫，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，控制感染及全身的炎癥反應(yīng)[26]，合理使用抗生素，Xiao G等[7]研究中AKI 1期發(fā)生率為74.5%（41/55），AKI 2～3期發(fā)生率為25.5%（14/55），大部分1期AKI患者均痊愈出院，其余患者均無(wú)復(fù)發(fā)，而發(fā)展到2/3期，死亡率極高。因此，預(yù)防AKI發(fā)生和監(jiān)測(cè)腎功能具有重要意義。AKI發(fā)生后也應(yīng)及時(shí)的早期干預(yù)，早期發(fā)現(xiàn)炎癥風(fēng)暴和CRRT時(shí)機(jī)。