基于傾向性評分匹配法探討子宮腺肌癥對體外受精?胚胎移植臨床結(jié)局的影響

劉敏，羅海寧，張印峰，張博倫，楊澤欣，張?jiān)粕健?/p>

子宮腺肌癥是一種良性子宮疾病，其特征是子宮肌層存在異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，肌層平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)反應(yīng)性纖維化。該病可導(dǎo)致胚胎反復(fù)植入失敗，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。多次妊娠及分娩、人工流產(chǎn)、慢性子宮內(nèi)膜炎等造成的子宮內(nèi)損傷與該病的發(fā)病密切相關(guān)。子宮腺肌癥和不孕癥之間的因果關(guān)系尚無定論。有研究認(rèn)為子宮腺肌癥與體外受精-胚胎移植（IVF?ET）后不良妊娠結(jié)局有關(guān)［2］。另有研究顯示子宮腺肌癥患者行IVF?ET的結(jié)局與無子宮腺肌癥患者相比無顯著差異［3］。本研究采用傾向評分匹配（PSM）法對行IVF?ET的患者進(jìn)行回顧性分析，以期對子宮腺肌癥患者的助孕治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2014年1月—2019年12月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院行IVF?ET的740例患者的臨床資料，其中子宮腺肌癥患者134例（子宮腺肌癥組），單純輸卵管因素不孕患者606例（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）超促排卵方案為短效長方案、拮抗劑方案或超長方案。（2）年齡≤40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）輸卵管積水者。（2）既往行子宮肌瘤或子宮腺肌瘤切除術(shù)者。子宮腺肌癥由經(jīng)陰道超聲（TVUS）明確診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮彌漫性增大，球形或類球形。（2）子宮肌層不均質(zhì)回聲。（3）子宮肌層呈現(xiàn)片狀強(qiáng)弱回聲，邊界不清楚。符合以上條件的2項(xiàng)或以上，伴或不伴其他聲像學(xué)特征者［4?6］?；谀挲g、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)雌激素水平進(jìn)行1∶1 PSM（卡鉗值＝0.01），PSM后2組各96例。子宮腺肌癥組中有33例合并子宮內(nèi)膜異位癥，19例合并子宮肌瘤。

1.2 指標(biāo)收集收集患者基本特征，包括年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)促卵泡生成素（FSH）、基礎(chǔ)雌二醇（E2）、促性腺激素（Gn）總量、Gn總天數(shù)、人絨毛膜促性腺激素（HCG）日E2。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、正常受精率、可利用胚胎數(shù)、冷凍胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率等指標(biāo)。妊娠結(jié)局包括生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率、多胎妊娠率及異位妊娠率。

1.3 妊娠結(jié)局判定（1）生化妊娠：移植后14 d血HCG＞25 IU/L。（2）臨床妊娠：經(jīng)陰道超聲檢查觀察到1個(gè)或多個(gè)孕囊。（3）流產(chǎn)：妊娠未達(dá)到28周、胎兒體質(zhì)量不足1 000 g而終止者。（4）活產(chǎn)：28周后分娩的新生兒且7 d內(nèi)有生命跡象。（5）持續(xù)妊娠：妊娠超過12周。（6）多胎妊娠：超聲檢查提示≥2個(gè)孕囊。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM匹配前后2組患者基本情況比較PSM匹配前，子宮腺肌癥組年齡、BMI、基礎(chǔ)E2、Gn總量均高于對照組，HCG日E2低于對照組。PSM匹配后，2組年齡、BMI、基礎(chǔ)E2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對照組相比，子宮腺肌癥組Gn總量仍舊升高，HCG日E2水平下降（P＜0.05），見表1。

2.2 PSM匹配前后2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較匹配前子宮腺肌癥組的獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、冷凍胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均較對照組低（P＜0.01）。經(jīng)匹配后2組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但子宮腺肌癥組獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、冷凍胚胎數(shù)仍較對照組低（P＜0.01）。正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率在匹配前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 PSM匹配前后2組患者妊娠結(jié)局比較匹配前2組共406例患者進(jìn)行了新鮮胚胎移植，子宮腺肌癥患者的活產(chǎn)率低于對照組（P＜0.05）。匹配后共131例患者進(jìn)行了新鮮胚胎移植，子宮腺肌癥患者的生化妊娠率高于對照組，持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率低于對照組（P＜0.05），見表3。

Tab.2 Comparison of the pregnant outcome before and after PSM between the two groups of patients表2 2組患者PSM前后助孕結(jié)局比較

Tab.3 Comparison of the pregnant outcome before and after PSM between the two groups of patients表3 2組患者PSM前后妊娠結(jié)局的比較

3 討論

近年來隨著超聲檢查的普及，子宮腺肌癥的診斷率逐漸增高。子宮腺肌癥是否影響IVF?ET的臨床結(jié)局，觀點(diǎn)不一。本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥對IVF?ET妊娠結(jié)局有不良影響。子宮解剖結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜功能異常以及炎癥反應(yīng)等多種因素可造成子宮腺肌癥患者不孕，給患者身心健康帶來不良影響。

3.1 子宮腺肌癥對IVF?ET臨床妊娠結(jié)局的不良影響本研究結(jié)果顯示，子宮腺肌癥患者IVF?ET的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率降低。Sharma等［7］研究顯示子宮腺肌癥患者IVF周期活產(chǎn)率（23.44%）低于子宮內(nèi)膜異位癥患者（36.62%）和輸卵管性不孕者（34.44%）。Salim等［2］納入了275例第1次接受IVF者，其卵巢儲備功能尚可，早期卵泡期FSH＜10 IU/L、E2＜200 pmol/L，竇卵泡數(shù)計(jì)數(shù)（AFC）8個(gè)，結(jié)果仍然顯示子宮腺肌癥組的臨床妊娠率（22.2%vs.47.2%）和持續(xù)妊娠率（11.1%vs.45.9%）顯著低于對照組，流產(chǎn)率（50.0%vs.2.8%）顯著高于對照組。Mavrelos等［8］發(fā)現(xiàn)患有子宮腺肌癥的女性在IVF?ET后的臨床妊娠率較低，且子宮腺肌癥超聲影像特征的積累與IVF?ET術(shù)后較低的臨床妊娠率有關(guān)［8］。上述研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相一致。

子宮腺肌癥患者的一些病理生理改變，如子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)（JZ）異常、子宮內(nèi)膜改變及內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)異常等可能與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。JZ是連接子宮內(nèi)膜和肌層的組織，受激素調(diào)節(jié)并控制非孕子宮蠕動(dòng)［9］，這種蠕動(dòng)在月經(jīng)排出、精子運(yùn)輸、胚胎著床等方面起著重要作用。Mehasseb等［10］發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥患者JZ收縮節(jié)律紊亂，從而影響受精和胚胎著床。子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），其可能參與病灶的侵襲及擴(kuò)散，從而對妊娠產(chǎn)生負(fù)面影響［11］。子宮腺肌癥患者子宮內(nèi)膜中整合素β3和骨橋蛋白（OPN）的mRNA表達(dá)水平和免疫染色強(qiáng)度明顯低于非子宮腺肌癥患者；整合素β3和OPN的低表達(dá)會改變子宮內(nèi)膜容受性，從而影響胚胎著床［12］。田德虎［13］發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥患者外周血及月經(jīng)血抗子宮內(nèi)膜抗體IgM及IgG均高于非子宮腺肌癥者，抗子宮內(nèi)膜抗體與內(nèi)膜結(jié)合后可影響胚胎著床，導(dǎo)致流產(chǎn)。此外，雌孕激素受體異常及同源盒基因（HOX）A?10表達(dá)異常也與子宮腺肌癥患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)［14］。HOX的表達(dá)異常與胚胎著床失敗有關(guān)［15］。子宮腺肌病患者分泌中期HOXA?10表達(dá)明顯低于生育能力正常者，也是子宮腺肌癥患者胚胎著床率低的原因之一［16］。

3.2 子宮腺肌癥對卵巢儲備以及卵子質(zhì)量的影響本研究結(jié)果顯示PSM前后子宮腺肌癥患者Gn用量顯著高于對照組，HCG日E2水平顯著低于對照組。此外，子宮腺肌癥患者的獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)及可利用胚胎數(shù)均顯著低于對照組。有研究發(fā)現(xiàn)單純輸卵管因素不孕的患者與子宮腺肌癥患者、子宮內(nèi)膜異位癥患者和子宮腺肌癥合并內(nèi)膜異位癥患者Gn用量、獲卵數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。陶婷等［17］回顧性分析了2008—2013年在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院行IVF?ET的患者225個(gè)周期，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥患者的Gn用量、獲卵數(shù)與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究納入的患者合并子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤有關(guān)，合并子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤可影響卵巢功能、妊娠及分娩。

綜上所述，子宮腺肌癥影響女性的生育能力，顯著降低育齡期女性的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率。臨床在進(jìn)行助孕治療之前應(yīng)篩查子宮腺肌癥，提前告知患者子宮腺肌癥對妊娠的不良影響，同時(shí)選擇個(gè)體化治療方案，改善患者妊娠結(jié)局。