長鏈非編碼RNA(lncRNA)和微小RNA(miRNA)在原發(fā)性肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用及相互作用關(guān)系的研究現(xiàn)狀*

盧夢(mèng)曉 胡 岳 姜建帥 楊 亮**

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211；2.寧波市第一醫(yī)院肝膽胰外科，浙江 寧波 315010

原發(fā)性肝細(xì)胞癌簡稱肝癌(Hepatocellular carcinoma)，其發(fā)病率在全球位居第六位，死亡率位居第四位；在我國肝癌發(fā)病率位居所有癌癥的第3位，死亡率位居第2位[1]。HCC是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，其早期癥狀多不明顯，需要通過檢測(cè)來判斷；AFP作為HCC常用血清診斷學(xué)指標(biāo)，因其特異性敏感性均不高[2]而致使HCC整體預(yù)后較差。因此，研究HCC早發(fā)現(xiàn)早診斷的標(biāo)志物對(duì)提高HCC預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。研究顯示，長鏈非編碼RNA(lncRNA)及微小RNA(miRNA)可在多種癌癥中發(fā)揮作用，其表達(dá)的失調(diào)與肝癌細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。本文就 microRNA 和 lncRNA 在HCC中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1 lncRNA與原發(fā)性肝細(xì)胞癌

1.1lncRNA的概述 轉(zhuǎn)錄后不參與蛋白質(zhì)編碼的RNA稱為非編碼RNA(ncRNA)，并根據(jù)其核苷酸的數(shù)目，分為短鏈非編碼RNA(sncRNA<200)和長鏈非編碼RNA(lncRNA>200)兩種。無生物活性的lncRNA經(jīng)過生物加工后，轉(zhuǎn)變成具有生物活性的lncRNA[3]。轉(zhuǎn)錄加工后的lncRNA可以通過調(diào)節(jié)基因的表觀遺傳，與miRNA互相發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，結(jié)合蛋白質(zhì)等機(jī)制參與細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲等過程。

1.2lncRNA與肝癌的關(guān)系 首先，lncRNA可通過多種機(jī)制影響細(xì)胞周期調(diào)控因子影響細(xì)胞的增殖致使腫瘤的發(fā)生。其次，lncRNA可通過靶向調(diào)節(jié)相關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)來影響肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。最后，lncRNA因其在肝癌患者的血清表達(dá)水平明顯高于正常人的特點(diǎn)作為肝癌診斷及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，肝癌組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá)與肝癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。促癌性lncRNA表達(dá)越高,肝癌的TNM分期越高，臨床預(yù)后越差；抑癌性lncRNA表達(dá)越高，肝癌的TNM分期越低，臨床預(yù)后越好。

2 miRNA與原發(fā)性肝細(xì)胞癌

2.1miRNA的概述 miRNA是一種內(nèi)源性的非編碼的、長度為18-23nt的小分子RNA[4],以無細(xì)胞循環(huán)的形式而存在于生物體液中。成熟miRNA主要通過堿基配對(duì)識(shí)別靶基因，促進(jìn)靶基因mRNA降解或翻譯抑制，達(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的。miRNA在肝癌中可發(fā)揮抑癌基因和促癌基因兩種作用。

2.2miRNA與肝癌的關(guān)系 1.miRNA可通過調(diào)控抑癌基因或調(diào)控細(xì)胞周期來抑制肝癌細(xì)胞的異常增殖；2.miRNA可通過靶基因或通過調(diào)控EMT影響肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移； 3.miRNA診斷肝癌的敏感度和特異性均高于AFP，但與肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后并無較大關(guān)系，因此，如何提高血清miRNA檢出率并且提高準(zhǔn)確率，需進(jìn)一步研究。

3 lncRNA和miRNA在肝癌中的相互作用關(guān)系

有相同miRNA結(jié)合位點(diǎn)的RNA稱為內(nèi)源性競爭性RNA(ceRNA)[4]。miRNA可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)lncRNA調(diào)節(jié)mRNA的翻譯。因此，lncRNA和miRNA可通過相互作用影響肝癌的發(fā)生。具體：①ceRNA 可以通過競爭miRNA 來影響彼此的表達(dá)水平，從而促進(jìn)肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移；②miRNA 可通過調(diào)控lncRNA，發(fā)揮抑癌作用；③LncRNA可通過調(diào)控miRNA，達(dá)到調(diào)控肝癌細(xì)胞生長的目的。

4 展 望

目前肝癌早期診斷及預(yù)后判斷仍缺乏敏感性和特異性均較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，lncRNA和miRNA不斷被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中發(fā)揮重要作用，需要發(fā)現(xiàn)更多顯著異常表達(dá)的miRNAs和lncRNAs，并探究出其在肝癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)意義及調(diào)控機(jī)制?，F(xiàn)階段還面臨缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫、研究手段較為單一、大部分miRNA和lncRNA之間互相調(diào)控作用的機(jī)制尚不明確等問題。因此，需建立并不斷完善miRNA和lncRNA數(shù)據(jù)庫，通過生物信息學(xué)大數(shù)據(jù)分析等豐富研究手段來發(fā)現(xiàn)miRNA和 lncRNA 間的相互作用，并闡明兩種在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用，探索更好的肝癌診斷和治療策略，造福千千萬萬患者。