血栓素A2受體基因多態(tài)性與腦梗死疾病的相關(guān)性的研究進(jìn)展

宋曉東 王朝輝

北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011

人腦循環(huán)系統(tǒng)缺血缺氧時(shí)，血小板數(shù)量顯著上升，在缺血、缺氧部位產(chǎn)生大量的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)。當(dāng)易損斑塊形成、破裂后，血小板被激活、黏附、聚集，且分泌功能變強(qiáng)，大量分泌TXA2、5-HT、ADP、TM以及多種生物活性物質(zhì)，進(jìn)而激發(fā)血小板聚集形成白色血栓，當(dāng)血栓脫落阻塞阻塞動(dòng)脈，導(dǎo)致局部腦組織血供障礙，阻塞4-6分鐘即可發(fā)生不可逆性神經(jīng)損傷，從而引發(fā)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征[1]。

1 血栓素A2受體

血栓素A2受體在人體廣泛存在，主要分布在血小板表面的一種G蛋白偶聯(lián)受體，當(dāng)其被激活后可活化血小板，使血小板相互聚集成白色血栓，為凝血系統(tǒng)的正常運(yùn)作和血管內(nèi)的血栓形成起著很重要的作用。在人體病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。TXA2R密切關(guān)聯(lián)著腦血管系統(tǒng)中的多種缺血性事件的發(fā)生，其由7個(gè)α螺旋跨膜區(qū)，3個(gè)外袢，3個(gè)內(nèi)袢，1個(gè)細(xì)胞外N端及1個(gè)細(xì)胞內(nèi)C端組成，并有兩種亞型TXA2Rα、TXA2Rβ[2]。血栓素A2受體已被證實(shí)存在于人體多種細(xì)胞中，目前研究發(fā)現(xiàn)，在TXA2受體的多個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)中，單個(gè)氨基酸的置換、缺如可致使原本穩(wěn)定的等位基因發(fā)生變異，且結(jié)構(gòu)及功能會(huì)隨著其編碼基因的突變而隨即發(fā)生改變?？寺∪祟?lèi)TXA2基因證實(shí)了一個(gè)定位于19p13.3的一個(gè)信號(hào)基因[3]，為長(zhǎng)約15 kb的單拷貝序列，含有E1a、E2、E3三個(gè)外顯子，被I1和I2二個(gè)內(nèi)含子分 開(kāi)；還有一個(gè)I15 bp位于I1的附加外顯子E1b；P1 和P2兩個(gè)啟動(dòng)子分別位于E1a和E1b的5’端。為探索TXA2基因多態(tài)性與腦梗死疾病的相關(guān)性，積極有效的防止腦梗死疾病，研究人員進(jìn)行了大量研究，然而各研究觀點(diǎn)并不一致。

2 腦梗死

腦卒中占老年性疾病比例最大，是最常見(jiàn)的一種有高發(fā)病率、高致殘率以及高致死率腦血管疾病，為我國(guó)居民最重要的死亡原因之一。其中腦梗死是最高發(fā)的一種腦卒中，占全部腦卒中的70%以上，應(yīng)引起廣大人民群眾及醫(yī)務(wù)工作者的重視。腦梗死疾病為多種原因共同作用時(shí)，腦部血流量極度減少，腦組織缺血缺氧后出現(xiàn)的一類(lèi)綜合征。人腦缺乏糖原組織，對(duì)缺血缺氧極敏感，在缺血缺氧數(shù)秒后意識(shí)水平明顯下降，數(shù)分鐘神經(jīng)元不可逆損傷，1小時(shí)之內(nèi)缺血區(qū)域出現(xiàn)廣泛性腦死亡。腦梗死疾病有著復(fù)雜的致病機(jī)理以及眾多的危險(xiǎn)因素，在預(yù)防及治療此疾病時(shí)，主要對(duì)高血壓、糖尿病等重要的可干預(yù)性危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。由于缺血半暗帶區(qū)腦組織接受病變血管的供血和一些側(cè)支循環(huán)的供血，故及時(shí)的恢復(fù)該區(qū)域的血供，即便梗死時(shí)間長(zhǎng)，缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞仍可恢復(fù)正常，故而腦梗死的治療采用多種方案?jìng)€(gè)體化治療，目的仍是盡可能的最大程度挽救缺血半暗帶，挽救尚存活的神經(jīng)細(xì)胞。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)主導(dǎo)的溶栓治療是用于腦梗死超急性期最有效的治療方法之一。但嚴(yán)重的缺陷是使用rt-PA 對(duì)腦梗死進(jìn)行溶栓治療有非常嚴(yán)格和短暫的時(shí)間窗，需嚴(yán)格且正規(guī)的治療流程。缺血再灌注產(chǎn)生大量自由基，也更加加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷。因此為了避免缺血半暗帶二次損傷，保護(hù)尚存神經(jīng)細(xì)胞，rt-PA應(yīng)與抗炎藥物或神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物同時(shí)使用，從而減小腦梗死的面積、改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。

3 TXA2基因多態(tài)性與腦梗死疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)是指生物體內(nèi) DNA序列中單個(gè)位點(diǎn)上的核苷酸改變,引起物種間基因組的多態(tài)性。轉(zhuǎn)錄后的mRNA及翻譯后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能由于基因發(fā)生改變而相繼改變，繼而某個(gè)體對(duì)某種疾病的易感性也會(huì)受到影響?，F(xiàn)認(rèn)為，腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能是復(fù)雜的遺傳易感性與眾多環(huán)境因素相互作用引發(fā)，當(dāng)某腦梗死患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，不能用高血壓、高血糖、高血脂、年齡、吸煙等危險(xiǎn)因素來(lái)解釋時(shí)，可能就與某基因SNP相關(guān)聯(lián)。TXA2R是介導(dǎo)血小板功能重要的膜受體之一，調(diào)控血栓發(fā)生、發(fā)展的重要通路。人們假設(shè)TXA2受體等位基因的突變與腦梗死密切相關(guān)來(lái)探索腦梗死發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制。Kaneko等研究顯示rs768963的C等位基因與腦梗死明顯相關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)單倍型C-T-C在腦梗死組中出現(xiàn)的頻率明顯高于非腦梗死組，表明特定的單核苷酸多態(tài)性和單倍型或許能作為腦梗死危險(xiǎn)因素的遺傳標(biāo)記，TXA2R或其相鄰的基因可能增加腦梗死的易感性。Fonmna等人闡述的TXA2R在血小板反應(yīng)過(guò)程中的重要作用，TXA2R基因C795T、T924C的多態(tài)性與臨床疾病有關(guān)，其中TXA2起了關(guān)鍵作用。Park在韓國(guó)人群的基因篩查中發(fā)現(xiàn) TXA2R 基因多態(tài)性與缺血性腦血管病相關(guān)。趙靜等人于2010年，對(duì)TXA2R基因rs768963位點(diǎn)基因研究，提示rs768963位點(diǎn)的C等位基因可能是腦梗死的危險(xiǎn)因素，攜帶C等位基因的患者具有更高的腦梗死發(fā)病易感性[4]。傅毅等人研究發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)漢族人群TXA2R基因rs768963突變型的血小板聚集率比野生型明顯升高，容易引起血栓形成相關(guān)疾病，單倍型TTGT能使腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5]。總結(jié)日本、韓國(guó)以及中國(guó)漢族人群的研究，結(jié)果表明rs768963中C等位基因有可能與亞洲人群腦梗死疾病發(fā)病密切相關(guān)。經(jīng)研究結(jié)果表明，基因多態(tài)位點(diǎn)rs768963處于TXA2R基因調(diào)控區(qū)，可能影響轉(zhuǎn)錄因子與靶基因結(jié)合，繼而改變基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯，通過(guò)影響TXA2R基因順式及反式調(diào)控，改變TXA2R基因表達(dá)的水平，影響TXA2R與配體的結(jié)合能力，繼而促進(jìn)血栓事件的發(fā)生。

腦梗死為多發(fā)且復(fù)雜的多基因疾病，個(gè)體間其他基因的變異可能會(huì)掩蓋單基因變異對(duì)其影響，且腦梗死的發(fā)病受多種危險(xiǎn)因素的共同影響，為人們研究某基因突變與其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間關(guān)系，帶來(lái)了重大困難。因此需要大規(guī)模的研究進(jìn)一步闡述TXA2R基因多態(tài)性與腦梗死疾病相關(guān)性。