乳腺癌放射治療研究進展*

李學波 孫 瑤 于秀麗 陳湘磊 王建偉

1.濰坊醫(yī)學院附屬濰坊市益都中心醫(yī)院放療科，山東 青州 262500；2. 濰坊醫(yī)學院附屬濰坊市益都中心醫(yī)院血液科，山東 青州 262500;3. 濰坊醫(yī)學院附屬濰坊市益都中心醫(yī)院質(zhì)控部，山東 青州 262500

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1-6]。近年來，由于外科手術(shù)技術(shù)、全身性治療進展，以及對疾病生物學行為的深入了解，治療效果得到了明顯改善[7-9]。此外，放射腫瘤學領(lǐng)域也有長足進展[10, 11]。本文將綜述放射治療在乳腺癌中的進展。一方面是關(guān)于局部淋巴結(jié)放射的新方法，特別是當涉及腋窩淋巴結(jié)放射時。二是關(guān)于部分乳房放療的作用，以及哪些患者將從部分乳房放療中受益問題的答案。

1 區(qū)域淋巴結(jié)照射的作用

1.1內(nèi)乳淋巴結(jié)照射 數(shù)十年來，區(qū)域淋巴結(jié)照射(RNI)在乳腺癌中的作用一直是備受爭論的話題[12]。乳房切除術(shù)后放療(PMRT)是指在局部乳房切除和腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND)后進行輔助放射治療。PMRT范圍通常包括胸壁、鎖骨上淋巴結(jié)以及內(nèi)部乳腺淋巴結(jié)(IMN)的治療。尤其是，IMN的治療仍然是一個有爭議的問題，因為它通常會導致心臟和肺部更高的劑量，這已被證明會增加非乳腺癌死亡的風險[13]。2015年，發(fā)表了兩項大型隨機試驗和一項前瞻性觀察性研究，這些研究重新定義了RNI在高風險淋巴結(jié)陰性和小體積淋巴結(jié)陽性患者中的作用。但是，由于試驗中分析的亞組不一致，醫(yī)生無法評估哪些患者具有RNI的最大益處。早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組(EBCTCG)對2018年12月的14項試驗約13,500名患者的數(shù)據(jù)進行了薈萃分析[14]。在胸壁或胸部放療中增加RNI可以改善任何復發(fā)率(-2.9%)和乳腺癌死亡率(-4.0%)。 研究人員根據(jù)研究日期(1961-1989年和1989年以后)進一步分析數(shù)據(jù)。兩組的中位隨訪時間為9.2年。研究顯示，較早的試驗通常使用過去的放療技術(shù)，并且達到的平均心臟劑量> 8Gy。而較新的研究則降低了心臟暴露。當單獨分析時，在新試驗中RNI減少了復發(fā)的可能性(10年獲益：3.2，95%CI：1.3-5.1%)，而較舊的試驗沒有顯示任何影響。在乳腺癌死亡率(10年獲益：2.8，95%CI：1.2-4.4%)和總體生存率(10年獲益：2.9，95%CI：1.2-4.6%)中也看到了相同的效果。相反，在較早的試驗中，RNI甚至與20年總生存期減少有關(guān)(-2.8，95%CI：-2.1-7.7%)。這些差異解釋了非乳腺癌死亡率較高(20年：5.8，95%CI：-1.1-12.7%)，而在較新的研究中，該終點沒有統(tǒng)計學意義?？偟膩碚f，較新的RNI技術(shù)可以提供更好的靶區(qū)覆蓋范圍并降低長期毒性，從而對總生存率產(chǎn)生獲益。

分析表明，在不同淋巴結(jié)亞組(0、1-3或4+個陽性淋巴結(jié))中，相對均有獲益，但是，在淋巴結(jié)> 4個陽性的患者亞組中，RNI對乳腺癌死亡率的絕對益處最大。根據(jù)原發(fā)腫瘤的位置分析RNI時，研究報告顯示，內(nèi)側(cè)或中央腫瘤的死亡率降低的數(shù)值更大。 此外，與沒有全身治療相比，接受內(nèi)分泌或全身治療的患者似乎從RNI中獲得更多益處。另外，在放射范圍中包括所有相關(guān)的淋巴引流區(qū)域似乎可以達到最佳的治療效果。將這些數(shù)據(jù)用于當前臨床實踐時，應(yīng)注意的是，這些試驗中的大多數(shù)患者僅接受了完整的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)和輔助性全身治療。目前，許多患者接受了新輔助化療，隨后通過前哨淋巴結(jié)活檢評估了淋巴結(jié)狀態(tài)。與腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后相比，前哨淋巴結(jié)活檢低估了淋巴結(jié)的負擔，從而使RNI的適當適應(yīng)癥復雜化。目前尚不清楚在評估RNI適應(yīng)癥時是否應(yīng)該評估治療前或術(shù)后狀態(tài)，相關(guān)隨機研究正在進行?？傊?，通過上述研究表明，應(yīng)使用現(xiàn)代放射技術(shù)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性或高風險N0患者考慮包括IMN在內(nèi)的RNI。

1.2腋窩淋巴結(jié)照射 在2018年SABCS上，Emil Rutgers展示了EORTC AMAROS試驗的最新結(jié)果，隨訪期為10年[15]。在該試驗中，將cT1-2腫瘤和臨床淋巴結(jié)陰性的患者隨機分為腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(ALND)和腋窩放療(AxRT)。僅在前哨淋巴結(jié)陽性(SNLB +)的情況下，才在試驗方案內(nèi)對患者進行治療。不允許進行全身新輔助治療。AxRT在前哨淋巴結(jié)活檢(SNB)后的12周內(nèi)開始，包括腋窩淋巴結(jié)水平I-III和鎖骨上內(nèi)側(cè)水平。納入的患者接受了保乳手術(shù)(82%)或乳房切除術(shù)(8%)，以及輔助化療(60%)和內(nèi)分泌治療(78%)?？傮w而言，大多數(shù)患者接受了胸部或胸壁的放療(85%)。在ALND組中，有32.8%的患者在ALND之后有陽性淋巴結(jié)。

經(jīng)過10年的隨訪，ALND組報告7例不良事件，而AxRT組11例，危險比為1.71(CI95%：0,67-4.39; p = 0.365)，表明兩者之間無顯著差異。 類似地，對總生存期的分析顯示兩組之間沒有差異(HR：1.17； CI-95%：0.89-1.52)。 關(guān)于副作用，與ALND相比，AxRT術(shù)后5年的臨床觀察和/或治療后淋巴水腫明顯低于ALND(14.6%比29.4%，p <0.0001)。該試驗證實了先前發(fā)表的OTOASOR結(jié)果[16]。 該試驗比較了I-II期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN1sn)患者進行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(cALND)與區(qū)域淋巴結(jié)照射(RNI)區(qū)別。這項前瞻性隨機試驗的長期隨訪結(jié)果表明，未選擇cALND的RNI不會增加早期浸潤性乳腺癌(cT≤3cm，cN0)和pN1(sn)患者腋窩復發(fā)的風險。

ACOSOG Z0011[17]試驗對臨床淋巴結(jié)陰性和SNB陽性患者不進行腋窩淋巴結(jié)清掃。該試驗顯示兩組之間無顯著差異。在該試驗中，放射治療僅限于切線野乳房照射。但是，在對治療區(qū)域進行分析時，大多數(shù)患者的腋窩淋巴結(jié)接受了大量劑量，這可能有助于改善預(yù)后[18]?？偟膩碚f，連同ACOSOG Z0011[17]和OTOASOR試驗[16]的數(shù)據(jù)，也證實了腋窩放療作為ALND的有效替代方法， 腫瘤復發(fā)率明顯降低。 與Z0011試驗相反，AMAROS試驗還包括乳房切除術(shù)后的患者。

2 部分乳腺照射(PBI)的作用

2.1部分乳腺照射的方法 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的腫瘤復發(fā)位于瘤床，全乳照射(WBI)和部分乳腺照射(PBI)的對比研究顯得非常重要[19]。PBI被認為是一種有吸引力的替代方法，它可以減少危及器官(OAR)的劑量，并且還可以在比3-6周更短的治療時間內(nèi)提供更好的美容效果。相比之下，有多種方法可以照射部分乳房。在過去的試驗中，部分乳腺加速放療(APBI)采用術(shù)中放射、近距離放射或外照射技術(shù)[20-24]。乳腺癌局部復發(fā)率總體上略高，特別是在具有較高風險的乳腺癌亞型患者中[20、22、25]。

2.2部分乳腺照射的新進展 兩項大型隨機試驗(NSABP B-39 / RTOG 0413，RAPID)的結(jié)果最近在SABCS上發(fā)表，隨后于2019年在《柳葉刀》上發(fā)表[26，27]。RAPID試驗將患者隨機分為兩組，一組全乳腺放療42.5Gy/16次3.2周和50Gy/25次5周，局部瘤床加量10Gy/4-5次，另一組僅瘤床放療應(yīng)用三維適形放療技術(shù)(3D-CRT)或調(diào)強放療技術(shù)(IMRT)，38.5Gy/10次，每天兩次。主要目的是研究APBI與WBI對同側(cè)乳腺腫瘤復發(fā)(IBTR)的非劣效性。該試驗包括年齡大于40歲的原位癌或浸潤性癌或小于3cm，切緣凈，淋巴結(jié)陰性。小葉組織癌和多中心病變是排除標準。中位年齡為61歲，82%的患者患為浸潤性癌，<1.5cm的小腫瘤(69%)，ER陽性(84%)，約15%的患者給予了化療。

IBTR主要終點分析顯示，APBI組中不良事件37例(3.0%)，WBI組不良事件28例(2.8%)，風險比為1.27(90%CI：0.84-1.91)， 低于預(yù)定的非劣性界限上限2.02。無病生存期、無事件生存期和總生存期在兩組之間無差異。作者隨后還報告了與放療有關(guān)的急、晚期毒副反應(yīng)。在WBI組中，≥II°的急性毒性更為明顯((47%比28%))。然而，ABPI晚期毒性等級≥II°更為常見(32%比13%)。此外，在7年隨訪中，WBI和APBI組美容效果對比，“優(yōu)秀/良好”比“一般/差”護理評估(36%比19%)、患者自評(31%比15%)。這一情況出現(xiàn)可能是由于處方劑量(38.5Gy,10次)，分割方案(每天兩次，間隔6-8h)和相對較大的PTV導致。APBI對美容效果的不利影響是出乎意料的，需要進一步分析研究。

在SABCS上報道了另一項針對ABPI的大型隨機多中心試驗。NSABP B-39/RTOG 0413試驗將導管原位癌(DCIS)I-II期乳腺癌患者隨機分為全乳放療，使用1.8-2.0Gy至50-50.4 Gy，瘤床≥60Gy或ABPI。在這項研究中，允許使用不同的APBI技術(shù)，包括近距離放射治療和三維適形外照射技術(shù)。4216例入組患者，中位年齡54歲。24%的患者診斷為DCIS，27%的患者接受了輔助化療。71%的患者在5至8天內(nèi)接受了38.5Gy/10次的三維適形放療。主要終點也是同側(cè)乳腺腫瘤復發(fā)(IBTR)，目的是中位隨訪10.2年后評估ABPI的等效性。IBTR的主要終點分析顯示，ABPI組有90個不良事件(4.6%)，WBI組有71個不良事件(3.9%)，危險比為1.22(90%-CI：0.94-1.58)。未達到預(yù)先設(shè)定的非劣性值上限1.5。兩組之間的無病生存期和總生存期無差異。IBRT的亞組分析顯示，APBI組的腫瘤床部位的復發(fā)率與WBI組相同。但是，APBI隊列中乳房其他部位更可能發(fā)生復發(fā)(1.5%vs. 2.7%HR = 1.99 CI-95%：1.23-3.23)。 對APBI方法分析表明，與EBRT APBI(3.7%)和WBI(3.8%)相比，使用的近距離放射治療方法具有更高的復發(fā)率(7.7%的多導管近距離放射治療和7.8%的單次近距離放射治療)。不良事件以及繼發(fā)性癌癥的發(fā)生率沒有差異。

2.3部分乳腺照射對生活質(zhì)量和美容效果影響 此外，ASCO和ASTRO 2019報道了一項關(guān)于生活質(zhì)量(QOL)和美容效果的子研究。在此，PBI患者在治療后疲勞、乳房疼痛和與治療相關(guān)的癥狀較少。在36個月后，根據(jù)整體健康狀況對患者進行的美容結(jié)局評分，PBI和WBI相當(相當/較差：PBI為29%，WBI為20%)。作者還證明，兩組患者的滿意度相同。

總之，這兩項大型研究從根本上總結(jié)了應(yīng)該照射乳房目標體積的問題。兩項研究都是中位隨訪超過8年的大規(guī)模試驗。另外，兩項試驗均報告了多個預(yù)先設(shè)定的和探索性的亞組分析，這些分析未顯示這些亞組的部分和全部乳房放射之間存在差異。對先前試驗的薈萃分析報告了局部復發(fā)率略高。這可能歸因于包括具有較高臨床或生物學復發(fā)風險的患者[20，21]。但是，當分析單個試驗數(shù)據(jù)時，只有意大利的IORT試驗具有較高的局部復發(fā)率[20]。

總體而言，在我們選擇針對個別患者數(shù)據(jù)的綜合薈萃分析時，選擇合適的風險組和治療方式時，PBI似乎是WBI的可接受替代方案。對于低風險患者(pT1、pN0、R0、G1-2、HR+、非小葉組織學、年齡>50歲、無廣泛DCIS成分)，當使用近距離放療、2周5×6Gy調(diào)強放療或3周三維適形放療(15×2.67Gy)時，PBI是可接受的替代方案。

展望，乳腺癌患者的放射治療仍然是一個具有挑戰(zhàn)性和快速變化的治療方法。乳腺癌術(shù)后放療在放療指征和放療技術(shù)方面已取得了巨大進展。追求更好的個性化局部治療特別有價值，治療目標是那些需治療的患者給予合適的放療方式。