年輕乳腺癌患者生育力保存的治療與倫理思考*

王 彬，李燕姿

(1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，陜西 西安 710061，february111@163.com；2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，陜西 西安 710061)

1 中國年輕乳腺癌患者特征及困境

1.1 年輕乳腺癌患者的特征

與西方國家相比，中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且發(fā)病率更年輕化，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：中國患者的發(fā)病年齡比歐美國家早近十年，平均發(fā)病年齡48.7歲[1]，年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡在35歲及其以下的乳腺患者。在西方發(fā)達(dá)國家，40歲以下的乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例低于7%[2]，而在中國這個比例已經(jīng)超過了10%，這其中，還有部分極年輕乳腺癌患者(≤25歲)[3]。

年輕女性乳腺癌通常具有侵襲性腫瘤生物子特征和較高復(fù)發(fā)風(fēng)險，腫瘤生物學(xué)行為隨人體內(nèi)分泌、微環(huán)境調(diào)控而變化，年齡作為預(yù)后因素仍需論證。與老年乳腺癌相比，年輕乳腺癌在診斷時往往臨床分期較晚，雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER-2)陰性的三陰性乳腺癌和HER-2陽性型乳腺癌比例更高。不僅如此，年輕乳腺癌更具有遺傳傾向，涉及不同的信號通路及乳腺癌常見的易感基因，研究表明，年輕乳腺癌患者胚系圖變頻率達(dá)24%，極年輕乳腺癌患者突變率高達(dá)50%[4]，因此，年輕乳腺癌在臨床、病理和遺傳方面具有特殊性。

1.2 年輕乳腺癌患者的困境

由于患者的年輕化，相當(dāng)一部分患者在確診時未婚未育或已婚未育，對于這部分患者，如果直接針對疾病本身進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療，那么在日后會面臨生育力受損及提前閉經(jīng)等問題，這將對患者造成生理、心理、家庭和社會等多方面的影響。影響生育主要有三方面：抗腫瘤治療對生殖系統(tǒng)的直接損害、因治療錯過生育年齡和懷孕對腫瘤復(fù)發(fā)率的影響。

化療是降低乳腺癌復(fù)發(fā)率的基石，但是其對成熟卵泡的影響可導(dǎo)致可逆性停經(jīng)，對原始卵泡的損傷可導(dǎo)致卵巢早衰及停經(jīng)，從而導(dǎo)致不育。尤其是乳腺癌經(jīng)典方案中的以環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑對卵巢毒性最大。此外還有針對激素受體陽性的乳腺癌患者，高?；颊咝枰ㄟ^摘除卵巢或注射戈舍瑞林達(dá)到人工絕經(jīng)的目的[5]。低危年輕乳腺癌患者通常選用他莫昔芬，該藥不但會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，動物實驗也證實長期的他莫昔芬暴露可導(dǎo)致胎兒畸形風(fēng)險[6]。不僅如此，標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療至少是5年，多項實驗結(jié)果提示分期較晚的高危患者還需將內(nèi)分泌治療延長至10年[7]。如果不中斷抗腫瘤治療，育齡女性勢必面臨高齡問題，高齡產(chǎn)婦所懷胎兒患21三體綜合征等疾病較適齡產(chǎn)婦均明顯增加，更不用說標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療對卵子有致畸作用。

懷孕對腫瘤復(fù)發(fā)的影響一直是研究的熱點。瑞典學(xué)者Valachis等[8]發(fā)表的meta分析，回顧了49470例絕經(jīng)前患者，分析表明，在早期乳腺癌確診10個月后妊娠不會對預(yù)后造成不利。上述數(shù)據(jù)主要來自歐美人群，2019年11月中國臺灣“衛(wèi)生研究院”研究比較了中國臺灣地區(qū)乳腺癌患者妊娠與否的總死亡率。結(jié)果，乳腺癌確診后妊娠患者與未妊娠對照患者相比：總死亡比例降低56%，雌激素受體陽性患者死亡比例低于77%，確診三年后妊娠患者死亡比例低于81%[9]。因此綜合目前國內(nèi)外數(shù)據(jù)，從安全性來講，乳腺癌治療后再生育是可供選擇的。

2 中國年輕乳腺癌患者再生育的方式選擇及倫理問題

2.1 夫妻生育權(quán)沖突

一般情況下，出現(xiàn)夫妻生育權(quán)沖突問題的多為已婚未育的年輕乳腺癌患者。女方依照《中華人民共和國婦女權(quán)益保障法》(2018年修正)第五十一條規(guī)定作為法律依據(jù)：“婦女有按照國家有關(guān)規(guī)定生育子女的權(quán)利，也有不生育的自由。”在罹患乳腺癌之后，女方及女方家人經(jīng)常為了不中斷標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療而拒絕生育；男方及男方家人依照《中華人民共和國人口與計劃生育法》(2015年修正)第十七條規(guī)定作為法律依據(jù)：“公民有生育的權(quán)利，也有依法實行計劃生育的義務(wù)。”男方認(rèn)為拒絕生育剝奪了其生育的權(quán)利。拒絕生育和要求生育，都依照“生育權(quán)”，反過來說，生育權(quán)也包括生育自由和不生育自由[10]。當(dāng)雙方都為了保存自身利益而做出相反選擇時，沖突必然會出現(xiàn)，甚至?xí)茐募彝ズ湍馈Ｓ捎谏順?gòu)造的不同，女性角色本身在生育過程中必然承受更多身心上的負(fù)擔(dān)，再加上罹患惡性疾病，法律會適當(dāng)照顧女方。盡管如此，一旦家庭破裂，勢必會對夫妻雙方造成傷害。

2.2 不婚不育的倫理問題

一般出現(xiàn)該類問題的為未婚未育年輕乳腺癌患者。對于未婚的年輕乳腺癌患者，在診療過程中不但要重視“病”，更要重視“人”。盡管年輕患者保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高于老年患者，但只要乳房條件允許，在手術(shù)方式的選擇上仍然會更傾向于保乳手術(shù)。即使是實在無保乳條件，也多會建議假體植入，以保存部分形態(tài)。主要是為了幫助這些患者在治療疾病的過程中能夠盡早融入正常生活和回歸社會。但是仍有相當(dāng)一部分患者認(rèn)為自己“不完整”，喪失自信心而抗拒婚戀。當(dāng)前，不婚不育作為一種個人的生活方式，應(yīng)得到社會的廣泛接納。盡管不婚不育不會對他人和社會構(gòu)成危害，但是會帶來家庭倫理方面的缺失，對于因病導(dǎo)致不婚不育的患者，不但要承受生理上的病痛，還需承受心理上的痛苦。這不是一個簡單的醫(yī)學(xué)問題，而是一個嚴(yán)重的社會問題。

2.3 生育力保護(hù)可供選擇的方案

生育力保存(fertility preservation)是指保存卵子或生殖組織的方法和手段，適用于有不孕不育風(fēng)險的人群和治療某些疾病可能會影響生育功能的患者。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，年輕女性乳腺癌得到了很好的治療，患者獲得了長期生存的可能，甚至走向治愈，因此“獲得后代”這個需求就越來越受到重視，生育能力的保存讓乳腺癌的治療不再是單純的治病，而是對人的綜合救治。根據(jù)2019《年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識》[11-12]，生育力保存技術(shù)涉及藥物、手術(shù)或冷凍技術(shù)等不同的助孕方法。

對于乳腺癌患者，目前在臨床最為常用的方式是促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)卵巢抑制，因為其操作簡單便捷在臨床上得到了推廣。GnRH-α的機制是通過藥物性垂體-卵巢抑制，使處于靜止期的細(xì)胞對化療藥物敏感性降低，理論上降低了化療藥的毒性。目前盡管臨床最常使用，但是關(guān)于GnRH-α對生育力保護(hù)的效果存在較多爭議。美國臨床腫瘤協(xié)會最新指南指出，只有當(dāng)其他方法都不可行時再考慮使用GnRH-α。

對于已婚且婚姻關(guān)系穩(wěn)定的家庭，胚胎冷凍是最成熟的生育力保護(hù)方案[13]。雖然此類患者獲得的優(yōu)質(zhì)胚胎不多，但獲取卵母細(xì)胞的數(shù)量、受精率、活產(chǎn)數(shù)及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率與非腫瘤患者比較無明顯差別。腫瘤患者往往需要盡早治療，可以在自然月經(jīng)周期中取出成熟卵子受精，并凍存胚胎。對于未結(jié)婚的女性惡性腫瘤患者，卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)更加適用[14]。卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)分為成熟卵母細(xì)胞凍存和非成熟卵母細(xì)胞凍存。成熟卵母細(xì)胞凍存為促排卵后獲取的卵母細(xì)胞，避免了胚胎冷凍的倫理和道德問題，但促排卵會使用激素類藥物，有促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的風(fēng)險，且妊娠率相對于胚胎冷凍技術(shù)較低。而非成熟卵母細(xì)胞凍存，是在化療或放療前10～14天取出未成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行冷凍，在體外模擬體內(nèi)成熟的微環(huán)境，將卵母細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)成為成熟卵母細(xì)胞。卵巢組織凍存和移植是目前情況下保護(hù)兒童未來生育力唯一可選擇的方法[15]。卵巢組織冷凍要在放化療前至少3天進(jìn)行，主要是在癌癥治療前移取富含卵母細(xì)胞的卵巢皮質(zhì)進(jìn)行凍存，在治療結(jié)束后再移植回體內(nèi)。雖然人類卵巢組織移植至今已經(jīng)有一百多例活產(chǎn)數(shù)，但是移植部位血管再生緩慢導(dǎo)致大量卵泡的丟失是其移植失敗的重要原因。

2.4 生育力保護(hù)的倫理困境

這些助孕方法已經(jīng)改變或替代了人類自然生殖的一個或多個環(huán)節(jié)，讓科技延伸至干預(yù)甚至創(chuàng)造生命，這是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一場巨大的科技革命，同時，它帶來的倫理問題也是不容忽視的。比如：誰可以處置冷凍胚胎？該如何處置未被采用的冷凍胚胎？誰有權(quán)力銷毀胚胎？乳腺癌患者是有死亡概率的，那么更具倫理爭議的問題也隨之而來，當(dāng)我們強調(diào)生育后代是其權(quán)利的同時，也不能否認(rèn)養(yǎng)育后代是其義務(wù)。對于部分高危的乳腺癌患者來說，高復(fù)發(fā)概率意味著長期生存概率有限，那么這部分患者從自身條件是否適合再次安全生育，以及患者是否能履行養(yǎng)育子女義務(wù)都是需要考慮的問題。對于乳腺癌這種有家族遺傳風(fēng)險的疾病，是否接受胚胎植入前遺傳學(xué)檢測技術(shù)？胚胎植入前遺傳學(xué)檢測是否能有效甄別遺傳風(fēng)險的高與低？對于單性別遺傳性疾病，是否能依靠生殖科技來選擇胎兒性別？患者死亡后凍存的胚胎丈夫是否有權(quán)使用？凍存的胚胎是否可由患者以外的他人代孕？患者夫婦倘若離婚，該如何處理凍存的胚胎？甚至幾十年后，患者夫婦均已死亡，其生前冷凍的胚胎該由誰監(jiān)管和處置？這些都是當(dāng)前的倫理困境。

3 中國年輕乳腺癌患者再生育倫理問題的解決方案

3.1 充分協(xié)商溝通

協(xié)商溝涌包括夫妻雙方的協(xié)商溝通和醫(yī)患之間的協(xié)商溝通。

對于夫妻雙方，罹患乳腺癌本身是小概率事件，對于沒有家族史的患者及家庭來說，無異于一個意外。因此在做出任何重大決定時，夫妻雙方不僅要考慮自身利益，也要換位站在配偶的角度，考慮是否生育、何時生育等問題。夫妻應(yīng)當(dāng)充分聽取乳腺專科醫(yī)師及生殖?？漆t(yī)師的建議，結(jié)合疾病發(fā)展規(guī)律，避開復(fù)發(fā)高危時段，同時充分考慮患者本人意愿和配偶態(tài)度，本著對家庭及社會負(fù)責(zé)的態(tài)度，由雙方協(xié)商決定。充分溝通是解決夫妻間分歧的基本原則。

對于醫(yī)患之間，傳統(tǒng)的“醫(yī)者主導(dǎo)”的臨床決策主要是以臨床指南、臨床實踐及實驗室指標(biāo)為主要參考依據(jù)[16]。這樣的臨床決策中，缺少了人文的關(guān)懷。因為除了治療疾病本身，醫(yī)生也應(yīng)該綜合關(guān)注患者這個“人”，包括患者的心理需求、家庭因素和經(jīng)濟(jì)條件。良好的醫(yī)患溝通可以針對患者所處的婚姻及經(jīng)濟(jì)狀況，選擇更為合適且個體化的綜合治療方案，盡可能照顧患者的生育要求，以避免不必要的糾紛。因此，患者需要和醫(yī)生充分溝通，充分表達(dá)訴求。

在2019年圣安東尼奧乳腺癌年會上，我國廣東省中醫(yī)院的一項前瞻性、橫斷面研究調(diào)查通過對中國2000名乳腺專科醫(yī)師關(guān)于“年輕早期乳腺癌患者術(shù)后生育問題的態(tài)度”進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師的性別、臨床實踐年限不同會導(dǎo)致醫(yī)師態(tài)度的顯著差異。醫(yī)師態(tài)度的差異會導(dǎo)致治療方案制定的不同，這就要求主診醫(yī)師要為患者提供其做決定所必需的足夠信息，讓患者及家屬充分知情,待其權(quán)衡利弊后,對醫(yī)師所擬訂的診療方案做出選擇。這也體現(xiàn)了醫(yī)療行為的人文性及對患者的尊重。不僅如此，年輕乳腺癌患者對于突如其來的變故可能并沒有成熟的心理去應(yīng)對，而我國現(xiàn)狀是患者父母或配偶會在決定過程中扮演重要角色，因此也需要一個機構(gòu)審查委員會來審查和批準(zhǔn)來自家人的知情同意。

此外，多學(xué)科診療模式(MDT)是現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域備受推崇的合作診療模式。MDT在打破學(xué)科之間壁壘的同時，可以綜合制定出更周全、更個體化的方案。包括乳腺內(nèi)科、外科、放療科、婦產(chǎn)科、生殖科、腫瘤心理學(xué)科和乳腺專科護(hù)士等在內(nèi)的各學(xué)科專家，也應(yīng)充分協(xié)商溝通，為年輕患者制定出一個安全、實用、人性化的診療方案。

3.2 完善規(guī)章制度

《年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識》明確推薦年輕乳腺癌患者及家庭可考慮輔助生殖技術(shù)[11- 12]，但目前我國并沒有一部針對輔助生殖技術(shù)管理和實施以及后續(xù)權(quán)利保障等各個具體層面的法律規(guī)定?！度祟愝o助生殖技術(shù)規(guī)范》作為管理規(guī)范，由于缺乏對諸多細(xì)節(jié)的規(guī)定，特別是在保障這些女性患者的生育權(quán)的同時，如果其隱私權(quán)、處置權(quán)、使用權(quán)受到侵犯，應(yīng)該怎樣追責(zé)，也缺乏明確法律依據(jù)，并不能滿足愈發(fā)復(fù)雜的社會需求。各種規(guī)章制度相對社會發(fā)展總有滯后性，法律的變更也非一朝一夕，但我們需要對由此帶來的各種倫理問題以及此類問題的改善辦法進(jìn)行思考和理性反思，提高認(rèn)知，及時規(guī)范化，才能降低風(fēng)險。相關(guān)法律政策及管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)由行政主管部門、行業(yè)協(xié)會和相關(guān)學(xué)科專家合作，結(jié)合臨床研究實踐結(jié)果和中國國情，充分考慮各種已暴露的現(xiàn)實問題，制訂出細(xì)化且人性化的政策，并進(jìn)一步規(guī)范完善。只有法規(guī)達(dá)到一定層級的時候，各個部門進(jìn)行合作，才能監(jiān)管實施到位。

3.3 多中心臨床研究的開展

盡管目前有一些研究和分析，提示罹患乳腺癌后在與腫瘤醫(yī)師充分討論腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險后懷孕，有可能是安全的，但是經(jīng)治乳腺癌患者妊娠率僅為3%，比一般人群妊娠率低40%，并且樣本量并不大[17]，亞洲群里的數(shù)據(jù)更是不足。也有專家提出，被允許懷孕的這部分患者本來也是專家篩選過的低?；颊?，其結(jié)論有偏倚，不宜推廣。不僅如此，有限的研究仍然有很多數(shù)據(jù)盲點，例如年輕患者最佳的懷孕時機無法準(zhǔn)確預(yù)測，患者乳腺癌免疫組化分型是否影響懷孕，如何評估和預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)危險度，是否可進(jìn)行患側(cè)或?qū)?cè)乳腺哺乳等。因此，開展國際多中心大樣本臨床實驗或回顧性研究是為將來制定政策和指南提供參考的重要手段。

4 總結(jié)

科技的發(fā)展為年輕乳腺癌患者在完成腫瘤治療后成功妊娠提供了多種可能性，也帶來了多方面的挑戰(zhàn)。育齡期乳腺癌患者生育咨詢?nèi)匀恍枰鄬W(xué)科合作，為有生育需求的年輕乳腺癌患者提供更為個體化和更有效的治療策略。育齡期乳腺癌患者生育的安全性和有效性，亦需要大規(guī)模臨床研究予以證實。必須強調(diào)的是，針對年輕女性保存生育潛能的方案相當(dāng)復(fù)雜，成功率也較低，很多方面還不成熟，或因為技術(shù)本身，或因為面對的人群。這一新的生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了諸多涉及卵子收集以及卵子使用方面的倫理問題，需要在未來實踐中充分發(fā)揮倫理監(jiān)督作用?？拱┲委煹倪^程中，應(yīng)當(dāng)以保護(hù)患者為基本原則，充分尊重患者主觀意愿，充分告知生育力保存的利弊，貫徹真實的知情同意，最大限度地保存患者生育力。相關(guān)部門及社會也應(yīng)當(dāng)針對生育力保存帶來的倫理問題給予足夠關(guān)注并進(jìn)一步完善規(guī)章制度及法律，為年輕乳腺癌患者提供更多的生育機會。