糖尿病腎病的治療現(xiàn)狀淺析

楚鎏慈，宋立群，贠捷，楊帆，宋業(yè)旭

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

作為糖尿病(DM)最嚴(yán)重及最常見的微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病(DN)是目前導(dǎo)致終末期腎臟病(ESRD)的主要原因之一，也是ESRD中最常見的蛋白尿形成的原因[1]。在嚴(yán)格的血糖控制下仍有30%～40%糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病[2]。流行病學(xué)最新表明，預(yù)計(jì)全球糖尿病患病總?cè)藬?shù)由2017年4.51億至2045年可達(dá)6.93億，我國(guó)糖尿病患者至2045年可達(dá)到1.20億[3-5]。糖尿病腎病病程初期臨床表現(xiàn)并不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)已是臨床蛋白尿期，大部分患者往往發(fā)展至終末期腎病，為個(gè)人生活質(zhì)量與家庭經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，故糖尿病腎病的治療具有重大意義。本文主要從中西醫(yī)兩方面療法予以綜述，旨在為糖尿病腎病治療提供幫助。

1 飲食療法與生活方式干預(yù)

糖尿病腎病的患者應(yīng)制定合理且個(gè)性化食譜，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈望}低脂以及低蛋白飲食尤為重要。嚴(yán)格的蛋白攝入飲食具有控制血糖、保護(hù)腎臟并且延緩其進(jìn)展的作用[6]。臨床觀察表明低蛋白飲食控制可使糖尿病腎病治療有效率提高至96%并且患者24 h尿蛋白含量明顯降低[7]。良好的生活方式能有效地控制血糖并且良好輔助糖尿病腎病的治療，其中包括禁止吸煙、控制飲酒、降低體重以及適度的體育運(yùn)動(dòng)等。降低體重對(duì)糖尿病腎病患者至關(guān)重要，有研究表明中等程度的減重可降低30%尿白蛋白排泄并且延緩病情進(jìn)展[8]。袁圓等[9]觀察80例糖尿病腎病患者發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒以及缺乏運(yùn)動(dòng)為影響生活質(zhì)量及治療效果的主要因素。

2 基礎(chǔ)性治療

2.1 控制血糖 有研究表明，合理的控制血糖可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)程，但控制血糖要遵循個(gè)體化原則，糖化血紅蛋白目標(biāo)濃度不超過7%，對(duì)于有低血糖風(fēng)險(xiǎn)或老年糖尿病腎病患者，糖化血紅蛋白控制目標(biāo)放寬至8.5%[10]。對(duì)于輕中度糖尿病腎病患者可選副作用小的口服降糖藥，首選基礎(chǔ)藥二甲雙胍，重度患者則需胰島素治療來穩(wěn)定血糖以減少血糖波動(dòng)[11]。畢雙杰等[12]發(fā)現(xiàn)與穩(wěn)定性高血糖相比，波動(dòng)血糖更大程度的參與了DN的發(fā)生與發(fā)展，因此穩(wěn)定而又個(gè)體化的控制DN患者的血糖尤為重要。一些新興降糖藥如二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)以及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在控糖降低尿蛋白以及保護(hù)腎臟方面顯現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，但也應(yīng)注意副作用[13]。

2.2 降低血壓 持續(xù)性高血壓加重腎衰竭的進(jìn)程，因此合理的控制目標(biāo)血壓在130/80 mm Hg以下(舒張壓不低于70 mm Hg，老年患者舒張壓不低于60 mm Hg)有助于減少糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[14]。楊波[15]觀察120例T2DN的患者發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)聯(lián)用有利于改善DN患者腎功能和血管內(nèi)皮功能，更好地控制患者血壓水平且臨床效果顯著。ACEI/ARB和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑雖為治療DN首選基礎(chǔ)降壓藥，但同時(shí)要監(jiān)測(cè)患者UACR以及血清肌酐、血鉀水平并且調(diào)整方案，在將血壓到目標(biāo)值的同時(shí)保護(hù)腎臟及心腦血管，減少用藥的不良性以及提高患者的依從性[16]。

2.3 調(diào)控血脂 高血脂是DM代謝紊亂的表現(xiàn)，也是DN常見并發(fā)癥，更是加快腎衰竭進(jìn)程，很多研究表明降脂有利于降低DN患者尿蛋白和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[17]。DN患者的降脂目標(biāo)推薦為有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病病史或估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8 mmol/L，其他患者應(yīng)小于2.6 mmol/L[18]。在患者耐受的前提下，他汀治療推薦為DN患者首選，他汀類藥物降脂同時(shí)也降低病理性尿蛋白，延緩腎小球硬化，發(fā)揮出對(duì)腎臟的保護(hù)作用[19]。付愛萍[20]研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于常規(guī)治療，阿托伐他汀治療有效改善DN 的臨床癥狀，降低血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、水平并延緩腎臟的纖維化。

3 新興特異性治療

3.1 晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 AGEs在糖尿病腎病的誘導(dǎo)和進(jìn)展中的顯著致病作用早被廣泛證實(shí)，尋找可以直接與AGEs結(jié)合的試劑為了阻斷AGEs對(duì)其相應(yīng)受體的作用，消滅其致病作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)試劑氨基胍和吡哆胺等均能抑制體內(nèi)AGEs的形成[22]。陳建康[23]研究發(fā)現(xiàn)吡哆胺在改善氧化應(yīng)激人腎小管上皮細(xì)胞功能上較強(qiáng)，具有抑制腎間質(zhì)纖維化和保護(hù)早期腎損害作用。

3.2 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶是多元醇通路的關(guān)鍵酶，多元醇代謝通路的激活在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起了重要作用，醛糖還原酶抑制劑治療糖尿病腎病在理論上是可行的[24]。有研究證實(shí)，作為醛糖還原酶抑制劑的依帕司他可改善早期DN的腎動(dòng)脈血流，增加腎動(dòng)脈灌注，改善腎小球微循環(huán)并且延緩DN進(jìn)程[25]。日本學(xué)者臨床試驗(yàn)證實(shí)依帕司他治療糖尿病腎病的良好療效，治療組5年后尿蛋白排泄率及血肌酐較對(duì)照組僅輕度升高[26]。

3.3 蛋白激酶C抑制劑 腎小管上皮損傷是引起DN的重要因素，也是由微量蛋白尿轉(zhuǎn)為大量蛋白尿的重要標(biāo)志，而蛋白激酶C是在哺乳動(dòng)物腎小管中分布最為廣泛的幾種蛋白之一，同時(shí)蛋白激酶C信號(hào)通路的激活是誘導(dǎo)多種糖尿病并發(fā)癥的重要因素之一[27]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PKC-β2抑制劑可間接抑制絲裂原活化蛋白激酶活性，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并且促進(jìn)血管緊張素Ⅱ分泌，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)[28]。

3.4 腎素抑制劑 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是DN發(fā)展的重要機(jī)制之一，抑制及阻斷RAS系統(tǒng)能夠減少尿蛋白，改善腎小球硬化，是治療DN的有效途徑，傳統(tǒng)RAS阻斷藥物為ACEI及ARB，但應(yīng)用其會(huì)導(dǎo)致腎素和血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生代償性增加從而影響其發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用，而新型腎素抑制劑-阿利吉侖通過與腎素活性部位結(jié)合，直接抑制腎素催化活性及RAS級(jí)聯(lián)反應(yīng)的限速步驟,更好更迅速地阻止腎小球硬化及保護(hù)腎臟[29]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察也證實(shí)了阿利吉侖對(duì)DN的重要作用。

3.5 活性維生素D DN的發(fā)病機(jī)制雖然尚未明確，但大量臨床研究表明活性VD的缺乏在慢性腎臟病中常見并且與DN之間也存在相關(guān)性，活性VD及其受體與抑制RAS系統(tǒng)活性、抗炎及氧化應(yīng)激、降低尿蛋白等均有關(guān)[30-31]。因此胰島素抵抗、降低尿蛋白及改善糖尿病腎病腎損害提供一種新的治療方式。

3.6 內(nèi)皮素A拮抗劑 阿曲生坦是一個(gè)全新且高選擇性內(nèi)皮素A拮抗劑，被證明可以通過降低尿蛋白、改善血壓和血脂來保護(hù)腎臟功能，荷蘭學(xué)者在一項(xiàng)雙盲臨床觀察中發(fā)現(xiàn)在接受RAS抑制藥治療的2型糖尿病腎病患者中，阿曲生坦能夠減少尿蛋白，而水負(fù)荷過多的不良反應(yīng)能夠控制，降低了傳統(tǒng)內(nèi)皮素A拮抗劑液體潴留的殘余風(fēng)險(xiǎn)且副作用可控[32]，但需要更多的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其安全性。

4 替代療法

DN患者在經(jīng)歷藥物治療無效或病情控制不佳后慢慢發(fā)展為終末期腎病患者，常常需要腹膜透析、血液透析或腎移植等替代療法，但由于家庭經(jīng)濟(jì)及腎源緊缺等因素，一般終末期腎病患者往往采用腹膜透析或血液透析療法以維持生命[33]。張洪麗等[34]對(duì)40例DN患者及40例非DN患者進(jìn)行血液透析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病終末期患者采用血液透析治療的臨床效果確切，血生化指標(biāo)及生存質(zhì)量有一定程度改善。靳敬偉等[35]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)較腹膜透析，血液透析治療DN終末期的效果較好，保護(hù)殘余腎功能，患者血壓及血糖水平得到更好控制以及提高生活質(zhì)量。

5 中醫(yī)藥治療

5.1 中藥口服治療 中藥口服治療DN主要分為單味中藥、經(jīng)方、自擬經(jīng)驗(yàn)方以及中成藥4類。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[36-38]單味中藥黃芪、冬蟲夏草、大黃能夠有效地改善DN患者GFR、尿微量白蛋白肌酐比、尿蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標(biāo)并且降低治療中的不良反應(yīng)，對(duì)DN進(jìn)程起到良好的控制緩解作用?，F(xiàn)代醫(yī)家也多采用經(jīng)方治療DN，劉雙等[39]運(yùn)用真武湯治療DN，發(fā)現(xiàn)其臨床療效良好，觀察組受試者服用真武湯之后肌酐清除率、24 h尿蛋白排泄率以及空腹血糖改善情況明顯。另外，孟憲悅等[40]、張景祖等[41]、李國(guó)福[42]分別運(yùn)用五苓散、金匱腎氣丸以及小柴胡湯治療DN均取得良好臨床療效。近年來許多醫(yī)家總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用自擬的經(jīng)驗(yàn)方治療DN也取得了良好療效，如趙進(jìn)喜教授提出糖尿病腎病病機(jī)本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，其核心是“氣陰虛兼瘀郁”，以此辨證論治DN[43]；仝小林教授認(rèn)為糖尿病腎病的核心病機(jī)為虛、瘀、濁，常用黃芪、水蛭粉、大黃合成三味小方行益氣活血降濁法治療[44]。許多醫(yī)家對(duì)DN有獨(dú)特見解并提出了自己的辨證施治方案。中成藥治療DN也取得了一定進(jìn)展，最常見的為百令膠囊，研究發(fā)現(xiàn)[45]百令膠囊可以改善DN患者血糖及血脂，平穩(wěn)患者血壓并且降低患者尿素氮、血肌酐，延緩DN進(jìn)展并對(duì)腎臟有保護(hù)作用。目前市面上治療DN的種類繁多，如黃葵膠囊、玉泉丸等，在辨證論治后選取正確的中成藥會(huì)使臨床效果更加顯著[46-48]。

5.2 中藥注射治療 中藥注射液治療DN近年來也取得了不錯(cuò)進(jìn)展，有研究發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液可明顯改善DN的臨床尿蛋白排泄率、血清尿素氮、血清肌酸酐、24h尿蛋白定量等有效指標(biāo)并提高治療DN患者的總有效率[49]。李博慧等[50]通過觀察96例老年DN患者發(fā)現(xiàn)治療組使用腎康注射液治療效果及安全性明顯高于對(duì)照組，腎康注射液含有丹參素、丹參酮、維生素E等抗氧化物質(zhì)，主要藥物組成成分有黃芪、紅花、丹參以及大黃等，多種藥物共同作用，起到益氣活血、降逆泄?jié)岬墓π?，可有效促進(jìn)腎小球的血液循環(huán)。

5.3 外治療法 除了傳統(tǒng)的口服中藥湯劑及注射中藥外，足部浸浴、保留灌腸、針灸及穴位敷貼等中醫(yī)外治療法治療DN也取得了良好療效。中藥灌腸在臨床已有很多報(bào)道，灌腸用藥以清熱解毒，益氣養(yǎng)陰等功效為主，可抑制炎癥介質(zhì)及淋巴因子，從而使腎小管高代謝得到減輕[51]。足浴、穴位貼敷可使方藥從皮膚滲透進(jìn)人體，刺激相應(yīng)的經(jīng)絡(luò)穴位而內(nèi)病外治,從而發(fā)揮協(xié)同作用[52]。金麗豐等[53]通過臨床觀察52例DN患者發(fā)現(xiàn)中草藥足浴結(jié)合灌腸治療方法在改善患者腎功能損害方面臨床有效性及安全性更加顯著，患者治療后24 h尿蛋白定量以及血肌酐、血尿酸、血尿素等指標(biāo)均明顯下降，對(duì)控制患者病情發(fā)展及保護(hù)殘余腎功 能具有重要意義。

6 小結(jié)

目前，臨床上治療糖尿病腎病的方法較多，患者應(yīng)根據(jù)自身情況制定個(gè)性化及合理化治療方案，不應(yīng)采取單一治療方案，在基礎(chǔ)治療階段即可采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方式進(jìn)行治療，中西醫(yī)結(jié)合多因素治療效果顯著且副作用小，真正做到取長(zhǎng)補(bǔ)短、標(biāo)本兼治以提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)糖尿病腎病患者壽命。