有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)研究

陳甜甜，付 麗，于曉慧，田 佳，張 克

（山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心，濟(jì)南 250101）

0 引言

有源植入式醫(yī)療器械是指植入人體內(nèi)的、依靠電能或其他能源而非直接由人體或重力產(chǎn)生的能量發(fā)揮其功能的醫(yī)療器械[1-2]。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，有源植入式醫(yī)療器械的使用范圍越來越廣泛，植入式心臟起搏器、植入式除顫器、植入式神經(jīng)刺激器、植入式輸液泵、循環(huán)支持器械、耳蝸和聽覺腦干植入系統(tǒng)、植入式心律調(diào)節(jié)設(shè)備等有源植入式醫(yī)療器械挽救了無數(shù)人的生命[3]。目前，國(guó)內(nèi)也有部分廠家開始了有源植入式醫(yī)療器械的研發(fā)，但是因其涉及學(xué)科多、技術(shù)含量高、臨床風(fēng)險(xiǎn)大，故此類器械仍然以進(jìn)口產(chǎn)品為主，價(jià)格昂貴[4]。我國(guó)有源植入式醫(yī)療器械的相關(guān)國(guó)標(biāo)、行標(biāo)都是等同采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，由于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)大多是指南性標(biāo)準(zhǔn)，不會(huì)對(duì)每項(xiàng)性能指標(biāo)的方法進(jìn)行細(xì)致闡述。而國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)存在轉(zhuǎn)化不及時(shí)、各標(biāo)準(zhǔn)版本不一致的問題，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)理解、實(shí)施困難，影響檢測(cè)、審評(píng)進(jìn)度，嚴(yán)重制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展[5]。本文主要介紹國(guó)內(nèi)、國(guó)際有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合日常檢測(cè)對(duì)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的常見問題進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和探討，為相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)及監(jiān)管部門提供思路及參考。

1 標(biāo)準(zhǔn)介紹

1.1 有源植入物分技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC 150/SC 6）

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織外科植入物標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC 150）主要負(fù)責(zé)制、修訂外科植入物領(lǐng)域國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。ISO/TC 150 包括7 個(gè)分技術(shù)委員會(huì)（Sub-Technical Committee，SC）和6 個(gè)工作組（Working Group，WG）。其中，ISO/TC 150/SC 6 為有源植入物分技術(shù)委員會(huì)，目前已發(fā)布15 個(gè)ISO 標(biāo)準(zhǔn)，涉及植入式心臟起搏器、植入式除顫器、植入式神經(jīng)刺激器、植入式輸液泵、循環(huán)支持器械、耳蝸和聽覺腦干植入系統(tǒng)、植入式心律調(diào)節(jié)設(shè)備和磁共振成像對(duì)有源植入式醫(yī)療器械的安全性評(píng)估等領(lǐng)域；正在修訂的ISO 標(biāo)準(zhǔn)有4 個(gè)，涉及植入式輸液泵系統(tǒng)、循環(huán)支持器械、植入式心律調(diào)節(jié)設(shè)備和帶內(nèi)部電源的外部心臟起搏器。

2019 年，我國(guó)成立全國(guó)外科植入物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)有源植入物分技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC110/SC 4），秘書處承擔(dān)單位為上海市醫(yī)療器械檢測(cè)所，對(duì)口國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織外科植入物標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)有源植入物分技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC 150/SC 6）。

1.2 ISO 14708 有源植入物系列標(biāo)準(zhǔn)

ISO 14708 是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布的關(guān)于有源植入式醫(yī)療器械的系列標(biāo)準(zhǔn)，分為7 個(gè)部分，由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織外科植入物標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)有源植入物分技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC 150/SC 6）歸口。由于該系列標(biāo)準(zhǔn)具有一定的國(guó)際權(quán)威性，其中4 個(gè)部分的內(nèi)容已轉(zhuǎn)化為我國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，由全國(guó)醫(yī)用電器標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)醫(yī)用電子儀器標(biāo)準(zhǔn)化分技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC10/SC 5）歸口[8]。國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀詳見表1。由表1 可知，國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)均滯后于國(guó)際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，且有3 個(gè)部分的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)仍未轉(zhuǎn)化。另外，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO 14708-4 和ISO 14708-5 正在修訂，不久后將會(huì)有新版本發(fā)布。

表1 國(guó)內(nèi)、國(guó)際有源植入式醫(yī)療器械現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)

1.3 其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

除ISO 14708 有源植入物系列標(biāo)準(zhǔn)外，YY/T 0492—2017《植入式心臟起搏器電極導(dǎo)線》、YY/T 0491—2004《心臟起搏器 植入式心臟起搏器用的小截面連接器》、YY/T 097—2016《有源植入式醫(yī)療器械植入式心律調(diào)節(jié)設(shè)備用四極連接器系統(tǒng)尺寸和試驗(yàn)要求》亦屬于有源植入式醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。此外，有源植入式醫(yī)療器械還需滿足電氣安全、電磁兼容、軟件和網(wǎng)絡(luò)安全、無菌等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

2 標(biāo)準(zhǔn)研究

2.1 概述

目前，有源植入式醫(yī)療器械現(xiàn)行的ISO 14708系列標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)包含28 個(gè)章節(jié)，規(guī)定了安全要求、標(biāo)記要求和制造商所提供信息的要求，盡可能地減少有源植入式醫(yī)療器械被濫用的可能性，為患者和操作者提供了基本的安全保障。針對(duì)特定的有源植入式醫(yī)療器械，專用要求在通用要求的基礎(chǔ)上增補(bǔ)和替換，優(yōu)先于通用要求。除非沒有專用要求，通用要求一般不單獨(dú)使用。下文將對(duì)檢測(cè)難點(diǎn)和常見問題進(jìn)行探討，除特別指明外，本文提到的條款號(hào)均屬于GB 16174.1—2015/ISO 14708-1：2000 標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 標(biāo)記要求

標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了有源植入式醫(yī)療器械、銷售包裝、無菌包裝上的標(biāo)記要求，日常檢測(cè)中廠家容易忽略或理解有偏差的條款有：（1）標(biāo)準(zhǔn)條款8.2 要求制造商提供有源植入式醫(yī)療器械的標(biāo)識(shí)與其組成部分標(biāo)識(shí)之間的關(guān)系說明。該說明還應(yīng)包含判斷植入部件存在危害的識(shí)別方式。該識(shí)別方式使得無需取出植入部件也能識(shí)別該植入器械及其組成部分，以避免不必要的手術(shù)。常見的識(shí)別方式有外部調(diào)控設(shè)備自動(dòng)識(shí)別（可能依賴于制造商系統(tǒng)的銷售記錄）、不透射線符號(hào)等。（2）標(biāo)準(zhǔn)條款9.11要求銷售包裝上應(yīng)有正確處理和存儲(chǔ)醫(yī)療器械的有關(guān)特殊環(huán)境和處理限制的詳細(xì)信息，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)條款10.1 制造商規(guī)定的存儲(chǔ)或處理?xiàng)l件和提供的證明材料相對(duì)應(yīng)。（3）標(biāo)準(zhǔn)條款11.9 要求無菌包裝上應(yīng)說明打開方式，一般用文字或符號(hào)說明。另外，一些有源植入式醫(yī)療器械的無菌附件也應(yīng)符合此條款要求。（4）標(biāo)準(zhǔn)條款13.1要求只要切實(shí)可行和適宜，應(yīng)注明制造商的名稱或商標(biāo)以及型號(hào)。如果適用，還需注明醫(yī)療器械的批號(hào)或序號(hào)。切實(shí)可行和適宜是指有些植入部件會(huì)因?yàn)樘《鵁o法標(biāo)記齊全這些信息，進(jìn)口產(chǎn)品可能標(biāo)記家族設(shè)計(jì)名稱而非國(guó)內(nèi)注冊(cè)時(shí)的型號(hào)，某些附件（如相關(guān)工具）可能不需要注明上述信息。

2.3 包裝要求

標(biāo)準(zhǔn)對(duì)銷售包裝、不可重復(fù)使用包裝的構(gòu)造作出了要求。其中標(biāo)準(zhǔn)第10 章節(jié)是針對(duì)銷售包裝的，應(yīng)區(qū)別于發(fā)貨用的“運(yùn)輸包裝”。標(biāo)準(zhǔn)條款10.1 要求檢查和審核制造商提供的記錄，確認(rèn)銷售包裝的構(gòu)造能否經(jīng)受住制造商規(guī)定的存儲(chǔ)或處理環(huán)境引起的危害。日常檢測(cè)發(fā)現(xiàn)廠家通常會(huì)提供“運(yùn)輸包裝”的相關(guān)證明資料，而非銷售包裝的資料，這說明廠家對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的理解存在偏差。

2.4 混合醫(yī)療相關(guān)要求

混合醫(yī)療一般包含診斷超聲、磁共振成像、放療等。帶有植入物的患者進(jìn)行混合醫(yī)療是具有風(fēng)險(xiǎn)的，但又不可避免，因此標(biāo)準(zhǔn)基于目前的檢測(cè)水平作出一些要求。通用要求只規(guī)定了超聲的要求和試驗(yàn)方法。特定有源植入式醫(yī)療器械對(duì)混合醫(yī)療引起變化的防護(hù)要求在專用標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定，例如人工耳蝸植入系統(tǒng)規(guī)定了磁共振成像（涉及力、熱量、非預(yù)期的輸出和植入損害的風(fēng)險(xiǎn)）和治療級(jí)電離輻射的要求和試驗(yàn)方法。除專用標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定外，有關(guān)磁共振成像安全性評(píng)價(jià)方法可以參考ISO/TS 10974：2018 Assessment of the safety of magnetic resonance imaging for patients with an active implantable medical device，該標(biāo)準(zhǔn)適用于有源植入式醫(yī)療器械的植入部分，此類器械擬用于1.5 T、圓柱形（圓形或橢圓形橫截面）孔中進(jìn)行磁共振掃描的患者，而全身磁共振掃描儀在全身線圈激勵(lì)下以約64 MHz 的頻率進(jìn)行工作[9]。另外，ISO/TR 21900：2018《有關(guān)ISO/TS 10974 應(yīng)用的不確定性分析指南》提供了一些可用于評(píng)估不確定性來源的方法的指南[10]。有關(guān)磁共振兼容性的安全標(biāo)記可參考YY/T 0987.1—2016《外科植入物 磁共振兼容性 第1 部分：安全標(biāo)記》[11]。

2.5 其他常見問題及討論

針對(duì)日常檢測(cè)中的常見問題，本文對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中部分理解困難和適用性問題作出經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和探討，具體如下：（1）標(biāo)準(zhǔn)條款16.3 中電介質(zhì)強(qiáng)度試驗(yàn)要求施加的電壓應(yīng)至少2 倍于絕緣部分所承受的峰值電壓。注意這里指出的是峰值電壓，而不是峰峰值電壓。（2）標(biāo)準(zhǔn)條款20.2 是對(duì)有源植入式醫(yī)療器械預(yù)期植入人體軀干部分的要求，不適用于預(yù)期植入人體頭部和四肢的部分。（3）國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)GB 16174.1—2015/ISO 14708-1：2000 第21 章中有源植入式醫(yī)療器械對(duì)大功率電場(chǎng)直接作用于患者引起變化的防護(hù)的要求在國(guó)際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)ISO 14708-1：2014 中已寫入標(biāo)準(zhǔn)條款21.1[12]。因標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化版本問題，國(guó)內(nèi)現(xiàn)行專用要求中涉及21.1 標(biāo)準(zhǔn)條款替換的應(yīng)考慮通用要求中標(biāo)準(zhǔn)條款21 的適用性。例如對(duì)人工耳蝸植入系統(tǒng)，通用要求標(biāo)準(zhǔn)條款21 可以不適用。（4）標(biāo)準(zhǔn)條款23.4 適用于含有2 個(gè)或2 個(gè)以上導(dǎo)電部件對(duì)接點(diǎn)的植入導(dǎo)線。對(duì)接點(diǎn)是指將2 個(gè)或2 個(gè)以上導(dǎo)電部件進(jìn)行連接的點(diǎn)，例如導(dǎo)線連接器等。（5）標(biāo)準(zhǔn)條款26.2 中運(yùn)輸或存儲(chǔ)期間可能經(jīng)受的溫度變化試驗(yàn)應(yīng)按GB/T 2423.22—2002《電工電子產(chǎn)品環(huán)境試驗(yàn)第2 部分：試驗(yàn)方法 試驗(yàn)N：溫度變化》的規(guī)定進(jìn)行。GB/T 2423.22—2002 標(biāo)準(zhǔn)已規(guī)定了高溫和低溫溫度值、溫度變化率，未規(guī)定暴露時(shí)間和循環(huán)次數(shù)，同時(shí)，若制造商不作規(guī)定，默認(rèn)暴露時(shí)間為3 h，循環(huán)次數(shù)為2[13]。需要注意的是，如果某些植入物不能耐受（-10±3）～（55±2）℃范圍內(nèi)的所有溫度值，應(yīng)在包裝上注明附加警告標(biāo)識(shí)；如果由于凍結(jié)導(dǎo)致的損害不會(huì)馬上顯現(xiàn)，則需要在包裝中注明特殊溫度指示。（6）標(biāo)準(zhǔn)第24 章和27 章規(guī)定了有源植入式醫(yī)療器械對(duì)靜電放電和非電離輻射的防護(hù)要求，值得注意的是，ISO 14117：2019 Active implantable medical devices—Electromagnetic compatibility—EMC test protocolsforimplantablecardiacpacemakers，implantablecardio verter defibrillators and cardiac resynchronization devices 標(biāo)準(zhǔn)中詳細(xì)說明了用于評(píng)估有源植入式心血管設(shè)備的電磁兼容性的測(cè)試方法[14]，在進(jìn)行此類設(shè)備的電磁兼容性試驗(yàn)時(shí)可查閱該國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

3 結(jié)語

有源植入式醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)較高，除部分體外設(shè)備和調(diào)控設(shè)備外，管理類別大多為Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械?！?017 版醫(yī)療器械分類目錄》中將有源植入式醫(yī)療器械按照臨床使用領(lǐng)域不同分為4 個(gè)一級(jí)產(chǎn)品類別，分別是心臟節(jié)律管理設(shè)備、神經(jīng)調(diào)控設(shè)備、輔助位聽覺設(shè)備和其他[15]。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科技的進(jìn)步，為滿足醫(yī)療需求，未來將會(huì)出現(xiàn)更多的有源植入式醫(yī)療器械，而上市前的檢驗(yàn)?zāi)芴峁┳罨镜陌踩Ｕ稀１疚南到y(tǒng)地介紹國(guó)內(nèi)、國(guó)際有源植入式醫(yī)療器械的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，有助于正確理解標(biāo)準(zhǔn)要求，可為此類醫(yī)療器械的研發(fā)、檢驗(yàn)和審評(píng)等環(huán)節(jié)提供思路和參考，降低該類產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)和不良事件發(fā)生率，從而保證醫(yī)患用械安全。