氮雜環(huán)丙烷[3+3]環(huán)加成反應研究進展

朱文慶,張紫薇,韓文勇

(1.西安工程大學 環(huán)境與化學工程學院 陜西 西安 710048；2.遵義醫(yī)科大學 藥學院 貴州省生物催化與手性藥物合成重點實驗室 貴州 遵義 563006；3.遵義醫(yī)科大學 基礎藥理教育部重點實驗室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實驗室 貴州 遵義 563006)

在新物質(zhì)的合成過程中，雜環(huán)化合物扮演著極其重要的角色，是現(xiàn)代藥物分子結(jié)構(gòu)中的重要組成。雜環(huán)類藥物因其雜環(huán)結(jié)構(gòu)的特殊性而廣泛受到從事化學、藥學和生命科學研究科學家的高度關(guān)注，比如藥物分子中雜環(huán)結(jié)構(gòu)的存在不僅影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且可以降低藥物分子的親油性，從而有利于提高藥物分子的溶解度[1]。因此，如何快速并高效地進行雜環(huán)化合物的多樣性合成，一直以來都是有機化學家研究的熱點。值得注意的是，在含氮雜環(huán)化合物中，氮雜環(huán)丙烷作為最小且具有高度環(huán)張力的三元氮雜環(huán)化合物，是一類構(gòu)建多種復雜氮雜環(huán)化合物非常重要的合成砌塊和中間體，被廣泛應用于許多天然產(chǎn)物和藥物分子合成中[2-4]。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性使其不僅可以與含碳、氮、氧、硫、鹵素等親核試劑發(fā)生開環(huán)反應生成開環(huán)產(chǎn)物[5-10]，而且還可以與含烯基、炔基、羰基、氰基等多種底物發(fā)生[2+2]、[3+1]、[3+2]、[3+3]、[4+3]以及[5+2]等環(huán)加成反應，生成相應的多元氮雜環(huán)化合物[11-15]。本文將重點對氮雜環(huán)丙烷與多種不飽和鍵化合物的[3+3]反應進行系統(tǒng)地歸納與總結(jié)，以期為氮雜環(huán)丙烷在環(huán)加成反應中的應用提供理論參考，同時為促進創(chuàng)新藥物的研發(fā)與其新型合成技術(shù)的發(fā)展增添新的內(nèi)容。

環(huán)加成技術(shù)的快速發(fā)展促使三亞甲基甲烷(TMM)金屬絡合物以及過渡金屬介導的TMM對不飽和鍵環(huán)加成反應引起了各研究學者的廣泛關(guān)注[16-18]。鑒于催化物種Pd-TMM的親核特性，Bambal和Kemmitt等[19]于1989年首次報道了2-[(三甲基硅基)甲基]-2-丙烯-1-乙酸酯1在Pd(PPh3)4作用下原位生成的三亞甲基甲烷鈀絡合物(Pd-TMM)與氮雜環(huán)丙烷2的[3+3]環(huán)加成反應(Scheme 1)，以中等產(chǎn)率獲得了哌啶類化合物3。這一開創(chuàng)性的工作為后續(xù)Pd-TMM參與其它類型的環(huán)加成反應的發(fā)展奠定了基礎。

Scheme 1

基于Trost等[16,20,21]發(fā)現(xiàn)非堿性亞磷酸配體的加入可提高Pd-TMM配合物反應活性的認識，Harrity等[22]于2001年報道了在鈀催化下以P(OPr-i)3作配體，n-BuLi作還原劑，在溫和的條件下實現(xiàn)了原位生成的三亞甲基甲烷鈀絡合物(Pd-TMM)與手性氮雜環(huán)丙烷4的[3+3]環(huán)加成反應(Scheme 2)。在此工作基礎上，2003年該課題組[23]進一步探索了不同取代基的氮雜環(huán)丙烷6與Pd-TMM的[3+3]反應(Scheme 3)。發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)丙烷上的N-取代基R是該反應成功的關(guān)鍵，只有取代基R為4-甲苯磺酰基(Ts)和4-甲氧基苯磺?；?PMBS)活化的氮雜環(huán)丙烷才能順利進行反應，而無芳基磺?；罨牡s環(huán)丙烷不能參與此反應。同時，利用該方法學可將所得產(chǎn)物用于天然生物堿(-)-Pseudoconhydrine[22-23]和Indolizidine[24]的合成(Chart 1)。

Scheme 2

Scheme 3

Chart 1

2003年，Harrity等[25]基于對Pd-TMM絡合物的反應特點的認識進一步采用鈀催化的[3+3]反應立體選擇性實現(xiàn)了哌啶衍生物9的合成(Scheme 4)。研究發(fā)現(xiàn)，單膦配體P(OPr-i)3會抑制Pd-TMM絡合物與N-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷8的[3+3]環(huán)加成反應，而使用富電子的雙膦配體DPPP可以加速反應的進行，盡管以較低的產(chǎn)率(41%)獲得了環(huán)加成產(chǎn)物9，但經(jīng)過后續(xù)的脫保護，Swern氧化和Wittig反應得到重要中間體10，可以進一步實現(xiàn)生物堿(-)-Deoxynupharidine1的合成(Chart 2)。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Chart 2

鑒于上述Pd-TMM絡合物參與[3+3]環(huán)加成反應在哌啶類化合物合成中存在產(chǎn)率低的不足，尋求其他類型TMM等價物實現(xiàn)哌啶類化合物的高效合成是亟待解決的科學問題。2005年，該課題組[26]改進了哌啶類化合物的合成方法，通過2-甲基丙烯醇11在MgBr2作用下形成格式試劑與氮雜環(huán)丙烷8發(fā)生開環(huán)反應，隨后經(jīng)分子內(nèi)Mitsunobu反應，以87%的產(chǎn)率獲得了哌啶化合物9(Scheme 5)。同時高效地實現(xiàn)了中間體10的合成，進而實現(xiàn)生物堿(-)-Deoxynupharidine1，(-)-Castoramine2和(-)-Nupharolutine3的合成(Chart 2)。

同年，該課題組[27]進一步通過2-甲基丙烯醇11在MgBr2作用下形成格式試劑與氮雜環(huán)丙烷13的開環(huán)反應，接著采用鈀催化的偶聯(lián)反應實現(xiàn)了哌啶類化合物15的高效構(gòu)建(Scheme 6)。與先前開發(fā)的Pd-TMM介導的環(huán)加成反應相比，此法可用于反應活性較低的氮雜環(huán)丙烷，這極大地擴大了氮雜環(huán)丙烷參與[3+3]反應的底物范圍。

由于氮雜環(huán)丙烷具有較高的能量勢壘，關(guān)于其選擇性C—C鍵裂解生成偶氮甲亞胺葉立德進一步與親偶極分子發(fā)生[3+3]環(huán)加成反應的研究較少。2018年，Kim等[28]報道了Gd(OTf)3催化的N,N-二烷基-3-乙烯基苯胺16與D-A氮雜環(huán)丙烷17立體選擇性Friedel-Crafts/Michael串聯(lián)反應，通過D-A氮雜環(huán)丙烷選擇性C—C鍵裂解制備了高度官能化的四氫異喹啉衍生物18(Scheme 7)。基于上述研究成果，該課題組[29-30]利用相同的策略在溫和的條件下立體選擇性地獲得了具有1,4-碳立體中心的高官能化1,3,4-三取代的四氫異喹啉衍生物。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

近年來，開發(fā)不對稱催化合成手性1,4-二取代四氫異喹啉衍生物的方法仍然具有挑戰(zhàn)性，2019年，Kim等[31]在前期工作的基礎上進一步報道了D-A氮雜環(huán)丙烷19與N,N-二烷基-3-乙烯基苯胺20的不對稱[3+3]環(huán)加成反應(Scheme 8)。以手性噁唑啉In-SaBox為配體，Mg(OTf)2為Lewis酸，在溫和條件下實現(xiàn)了產(chǎn)物的立體選擇性合成，以高達99%的產(chǎn)率，>30/1的非對映選擇性和95/5的對映選擇性獲得了一系列四氫異喹啉衍生物21。

2009年，王彥廣和林旭峰[32]報道了在Cu(OTf)2催化下實現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷22與腙23的親核開環(huán)/分子間串聯(lián)氧化胺化反應(Scheme 9)，以高達80%的產(chǎn)率合成了四氫三嗪類化合物24。該反應使用廉價的Cu(OTf)2為催化劑，空氣為氧化劑，溫和條件下實現(xiàn)[3+3]反應，水為唯一副產(chǎn)物。相比于Tsuge等[33]報道的氮雜環(huán)丙烷與腈亞胺合成四氫三嗪類化合物的策略，該方法更高效、綠色。

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

1,2,4-噁二嗪烷是一類尚未開發(fā)的重要氮氧雜環(huán)化合物，其合成方法步驟繁瑣，且多用于產(chǎn)物的構(gòu)象研究和藥物活性評價[34]。因此，Selander等[35]于2015年開發(fā)了一種InCl3催化氮雜環(huán)丙烷25與硝酮26的[3+3]環(huán)化反應(Scheme 10)，以較高的產(chǎn)率和優(yōu)良的選擇性合成了六元1,2,4-噁二嗪烷衍生物27。

由于上述研究在反應步驟、底物范圍、立體選擇性控制等方面仍然存在著一定的局限性，開發(fā)一種新的合成策略實現(xiàn)手性1,2,4-噁二嗪烷衍生物的高效合成顯得非常必要。2017年，Ghorai等[36]首次在LiClO4/Bu4NBF4催化體系下通過活化的氮雜環(huán)丙烷28與硝酮29的[3+3]環(huán)化反應，實現(xiàn)了1,2,4-噁二嗪烷衍生物30的化學選擇性和立體選擇性合成(Scheme 11)。該反應成功地克服了氮雜環(huán)丙烷的競爭性氧化開環(huán)問題，反應條件溫和，底物范圍廣。

目前，關(guān)于氮雜環(huán)丙烷與雜原子的開環(huán)反應已經(jīng)得到了廣泛報道，而與含碳親核試劑的開環(huán)反應仍然研究較少。2011年，Ghorai等[37]報道了t-BuOK介導活化氮雜環(huán)丙烷31與芳基乙腈32的SN2型開環(huán)，隨后在鈀催化下實現(xiàn)分子內(nèi)C—N鍵偶聯(lián)反應，高效合成了多取代四氫喹啉衍生物33(Scheme 12)。底物普適性研究表明，不管是芳基取代的氮雜環(huán)丙烷還是烷基取代的氮雜環(huán)丙烷，均以優(yōu)異的產(chǎn)率及立體選擇性獲得相應的四氫喹啉衍生物。作者還將該方法應用于多種外消旋和非外消旋的四氫喹啉衍生物的合成，產(chǎn)率高達99%，對映選擇性及非對映選擇性均可高達99%。

2018年，該課題組[38]進一步報道了路易斯酸BF3·OEt2介導的活化氮雜環(huán)丙烷34與α-異氰化物35的[3+3]環(huán)加成反應，經(jīng)歷α-碳負離子的SN2型開環(huán)反應和分子內(nèi)6-endo-dig環(huán)化反應，以優(yōu)良的產(chǎn)率以及優(yōu)異的立體選擇性獲得1,4,5,6-四氫嘧啶類化合物36(Scheme 13)。

同年，趙宇等[39]又進一步報道了銅催化氮雜環(huán)丙烷37與異氰基乙酸酯38的[3+3]環(huán)加成反應(Scheme 14)，以優(yōu)異的立體選擇性獲得了1,4,5,6-四氫嘧啶衍生物39。經(jīng)底物普適性考察發(fā)現(xiàn)，烷基取代以及芳基取代的異氰基乙酸酯具有良好的官能團耐受性，但其產(chǎn)率隨著異氰基乙酸酯中酯基位阻的增大而降低。為實現(xiàn)產(chǎn)物的對映選擇性控制，作者還篩選了大量的手性膦配體，氮配體以及二胺類配體，但仍未獲得預期的結(jié)果。為解決該科學問題，作者以對映體純的單取代氮雜環(huán)丙烷為底物，通過手性誘導策略，基于發(fā)展的銅催化[3+3]環(huán)加成反應實現(xiàn)了二取代四氫嘧啶單一立體異構(gòu)體40的合成，經(jīng)過簡單的水解過程即可獲得重要中間體手性α,γ-二氨基酸41的合成。

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

鑒于串聯(lián)反應在實現(xiàn)“一鍋煮”的多步反應中具有優(yōu)越性，周永貴等[40]于2009年首次報道了溫和條件下t-BuOK介導氮雜環(huán)丙烷42與芳基炔丙醇43的開環(huán)/關(guān)環(huán)串聯(lián)反應(Scheme 15)。該反應意外的合成了羥嗪類化合物44，這一發(fā)現(xiàn)為六元羥嗪衍生物的合成提供了一種新方法。底物廣譜性表明，芐基取代的氮雜環(huán)丙烷參與反應所得產(chǎn)率偏低，原因可能是空間位阻造成的，而其它取代基的氮雜環(huán)丙烷和炔丙醇底物均具有良好的耐受性，可以中等至良好的產(chǎn)率獲得相應的目標產(chǎn)物。

同年，Sujit等[41]報道了[Ag(COD)2]PF6催化氮雜環(huán)丙烷45與炔丙基醇46的開環(huán)/環(huán)化串聯(lián)反應(Scheme 16)，構(gòu)建了多種六元或八元N,O-雜環(huán)化合物。對照實驗發(fā)現(xiàn)，Cs2CO3對環(huán)化反應具有促進作用。值得注意的是，使用非末端炔丙基醇或空間位阻較大的氮雜環(huán)丙烷反應時可以良好的產(chǎn)率獲得1,4-惡嗪衍生物47。

2009年，Kwon等[42]首次報道了膦作親核試劑介導氮雜環(huán)丙烷48與聯(lián)烯酸酯49的[3+3]環(huán)化反應(Scheme 17)，進一步擴大了親核膦催化反應的范圍。該反應在溫和條件下進行，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率及非對映選擇性獲得了多官能團化的四氫吡啶類化合物50。機理研究表明，反應經(jīng)歷了兩步：分子內(nèi)芳香親核取代反應以及SO2釋放的過程。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

2015年，王銳等[43]首次報道了(R)-3,3′-F-BINOL/Mg絡合物催化的N-(2-吡啶基)氮雜環(huán)丙烷51與3-NCS氧化吲哚52的不對稱[3+3]反應(Scheme 18)。底物51和52在手性(R)-3,3′-F-BINOL/Mg催化劑作用下進行對映選擇性開環(huán)，進而在堿的作用下順利實現(xiàn)關(guān)環(huán)，以高達92%的產(chǎn)率，>20/1的dr值和>99%的ee值獲得了六元雜環(huán)化合物53。除此之外，開環(huán)的中間產(chǎn)物還可以進一步轉(zhuǎn)化為手性氨基酸、多肽和雙功能催化劑。

2009年，Ghorai等[44]報道了Lewis酸Cu(OTf)2催化氮雜環(huán)丙烷54與β-鹵代醇55進行SN2開環(huán)，接著通過“一鍋法”在室溫下進行分子內(nèi)關(guān)環(huán)的高區(qū)域選擇性和立體選擇性的[3+3]反應，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性構(gòu)建了六元N,O-雜環(huán)化合物56(Scheme 19)。

2013年，王紹武等[45]報道了Lewis酸Sc(OTf)3催化氮雜環(huán)丙烷57與N-烷基-2-吲哚甲醇類58和芐醇類59化合物的[3+3]環(huán)化反應(Scheme 20)。在溫和的條件下以簡單的原料獲得了四氫-β-咔啉衍生物60和四氫異喹啉衍生物61。底物廣譜性表明，對于不同取代基的氮雜環(huán)丙烷，均可獲得良好的收率。值得注意的是，芳基的存在有助于氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)，而脂肪族的氮雜環(huán)丙烷則不發(fā)生反應；對于不同取代基的芐基醇，富電子的芐基醇與N-烷基-2-吲哚甲醇相比，其反應活性較低。最后，作者提出了該反應可能的機理，涉及到芐基醇與氮雜環(huán)丙烷的親核開環(huán)，中間體分子內(nèi)胺化及Friedel-Crafts烷基化反應過程，是對Pictet-Spengler反應的進一步補充。

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

2017年，Banerjee等[46]通過Lewis酸MgI2催化D-A氮雜環(huán)丙烷62與1,4-二硫-2,5-二醇63的[3+3]反應，在室溫下實現(xiàn)了功能化噻嗪衍生物64的合成(Scheme 21)。底物普適性研究表明，含有吸電子取代基的氮雜環(huán)丙烷可快速轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物，且對溴苯基取代的D-A氮雜環(huán)丙烷的反應活性高于鄰溴苯基取代的D-A氮雜環(huán)丙烷。重要的是，活性較低的苯基和萘基取代氮雜環(huán)丙烷也可以較好的產(chǎn)率獲得噻嗪類化合物；然而，含強給電子基取代的氮雜環(huán)丙烷穩(wěn)定差，不能使環(huán)加成反應順利進行。有趣的是，作者在用含不同酯基的氮雜環(huán)丙烷考察酯基基團大小對反應轉(zhuǎn)化的影響發(fā)現(xiàn)，酯基的立體位阻對該反應的影響不大，均能以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得相應的環(huán)化產(chǎn)物。

2018年，Ghorai等[47]開發(fā)了一種Lewis酸催化活化氮雜環(huán)丙烷65與2-鹵代酚66的SN2型開環(huán)反應，接著通過“一鍋法”實現(xiàn)了銅(I)催化分子內(nèi)C—N鍵偶聯(lián)的[3+3]環(huán)化反應(Scheme 22)，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率及優(yōu)異的立體選擇性獲得了多種外消旋和非外消旋的二氫-1,4-苯并惡嗪衍生物67。

Scheme 24

2019年，霍聰?shù)碌萚48]在溫和的反應條件下首次實現(xiàn)了Cu(OAc)2催化氮雜環(huán)丙烷68與芐基肼類化合物69的氧化脫氫[3+3]環(huán)化反應，高效構(gòu)建了功能化四氫-1,2,4-三嗪類化合物70(Scheme 23)。經(jīng)底物普適性考察發(fā)現(xiàn)，芐基肼芳環(huán)上無論是給電子基團還是吸電子基團，都能以良好的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物；多種N-Ts氮雜環(huán)丙烷苯環(huán)上的官能團也具有良好的耐受性。為說明該方法的實用性，產(chǎn)物還可通過脫保護和氧化脫氫過程轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的芳構(gòu)化產(chǎn)物。

2020年，Sarkar等[49]報道了廉價FeCl3催化氮雜環(huán)丙烷71與二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷72的立體選擇性[3+3]環(huán)化反應(Scheme 24)，在室溫下高效合成了1,2,4-三嗪類化合物73。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，底物擴展到多種含吸電子基團或給電子基團取代的二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷均表現(xiàn)出良好的官能團耐受性，含不同取代基的氮雜環(huán)丙烷均能參與此反應，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應的1,2,4-三嗪類化合物。作者還將該方法進一步應用到二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的環(huán)二聚體與N-烷基氮雜環(huán)丙烷底物的偶聯(lián)反應中，高產(chǎn)率地獲得了單一的非對映異構(gòu)體。為了揭示其立體選擇性，用具有光學活性的氮雜環(huán)丙烷進行偶聯(lián)反應，結(jié)果表明該方法具有立體專一性，可獲得高光學純度的1,2,4-三嗪化合物。該報道為兩種不同三元環(huán)的環(huán)化反應提供了一種具有潛在應用價值的方法，進而為新型雜環(huán)化合物的高效合成提供了物質(zhì)基礎。

綜上所述，經(jīng)過化學研究工作者的不懈努力，實現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷與含C=C、C=N、C≡N、C≡C和C═·═C等基團化合物的[3+3]環(huán)加成反應，底物多樣性得到了進一步拓展，功能化多元氮雜環(huán)化合物的合成方法也得到了極大的改進與創(chuàng)新。但是目前仍然存在著底物范圍受限，反應活性較低及立體選擇性不理想等問題。隨著對含氮雜環(huán)化合物的不斷研究及其參與反應機理的探索，氮雜環(huán)丙烷與氧雜吖丙啶，環(huán)丙烷，亞硝基芳烴，N-亞磺?；桨?，環(huán)丙烯酮以及苯基烯酮等多種不同類型底物的[3+3]反應還有待進一步拓展，且構(gòu)建高效的催化體系以實現(xiàn)氮雜環(huán)化合物的立體選擇性合成為藥物化學領(lǐng)域增添創(chuàng)新性成果顯得尤為重要。