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    奈韋拉平的制備工藝

    2021-04-02 02:11:40馬良秀
    合成化學(xué) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:韋拉丙胺中間體

    馬良秀,左 慧,徐 峰

    (1.浙江樂普藥業(yè)股份有限公司,浙江 臺州 318000;2.臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)制藥研究所,浙江 臺州 318000)

    在2004年,全球估計有3590至4430萬人與人類免疫缺陷病毒相伴生存,其中430至640萬人屬于新發(fā)感染病例,另外有280至350萬人死于艾滋病[1-3]。這些數(shù)字并在不斷增長中,其中東亞、東歐、中亞等地區(qū)漲幅最快。感染最嚴(yán)重的地區(qū)仍然是撒哈拉以南非洲,其次是南亞與東南亞[4-5]。

    微通道反應(yīng)器技術(shù)就是近年來發(fā)展起來的一項用于化學(xué)合成技術(shù),特別是用于制備醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥產(chǎn)品等的具有一定危險性的新技術(shù)[6-7]。微通道反應(yīng)器技術(shù)特別適合于強放熱、高溫高壓的反應(yīng)。新型的微通道反應(yīng)器可以將液體的物料氣化,再與負(fù)載型催化劑接觸反應(yīng),反應(yīng)的效率可以大幅提高,并降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

    目前奈韋拉平[8]在釜式反應(yīng)器的工藝一般為2-氯煙酸為起始原料先跟氯化亞砜反應(yīng)生成2-氯煙酰氯,再與2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)得到中間體I,中間體I與環(huán)丙胺在高壓條件下生成中間體II,中間體II在高溫下分批加入氫化鈉進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到奈韋拉平[9-10]。奈韋拉平的生產(chǎn)工藝涉及到高溫高壓的胺化反應(yīng),用到氫化鈉等危險原料。然而凡涉及胺化等危險工藝的生產(chǎn)裝置,稱為較高危險工藝。采用傳統(tǒng)的在間歇反應(yīng)釜中進(jìn)行胺化反應(yīng)極易造成因溫度失控而導(dǎo)致爆炸事故的發(fā)生。

    采用歐世盛的微通道反應(yīng)器為實驗裝備,以中間體I和環(huán)丙胺為起始原料,通過連續(xù)化技術(shù)研究其氨化和環(huán)化新工藝(Scheme 1)。通過考察反應(yīng)溫度、物料的摩爾比、進(jìn)料流速和氣體流速等反應(yīng)條件對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及選擇性的影響,優(yōu)化工藝參數(shù),獲得最佳的合成條件,為其后續(xù)的實際生產(chǎn)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)[11]。

    Scheme 1

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    XRC-1型熔點儀;Brucker AC400(400 MHz) 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));1260型高效液相色譜儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1) 中間體I的合成

    氮氣保護(hù)下,在50 L的玻璃反應(yīng)釜中投入2-氯煙酸 1.58 kg(10.0 mol),二氯甲烷15 L,室溫下攪拌至固體溶清,投入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶 1.43 kg(10.0 mol)。攪拌下固體溶清,降溫至-5~0 ℃。滴加羰基二咪唑1.71 kg(10.5 mol) 和7.5 L二氯甲烷的混合溶液,2~3 h滴加完畢。滴完后在-5~0℃保溫反應(yīng)4 h,升溫至20~30 ℃反應(yīng)4 h,HPLC中控反應(yīng)完全后加入5.0 L的水洗滌一次,有機層控制在60 ℃內(nèi),真空度不低于減壓濃縮至干,有大量白色固體析出,加入7.5 L乙醇升溫回流2 h,降溫至0~5℃保溫結(jié)晶3 h,過濾,濾餅用1000 mL乙醇洗滌,抽干。60~65 ℃真空干燥12 h,得中間體I2.68 kg,收率95%,純度99.76%,m.p.190~192 ℃(189~191 ℃[12]);1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.42(s,3H),7.19(d,J=4.8 Hz,1H),7.40(dd,J=7.2 Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=4.8 Hz,1H),8.31(d,J=4.8 Hz,1H),8.53(d,J=4.8 Hz,1H)。

    (2) 中間體II的合成[13]

    稱取中間體I2.00 kg(7.09 mol) 和環(huán)丙胺485.8 g(8.51 mol)溶于20 L三氯甲烷中備用。在全自動反應(yīng)器中裝填150 mL負(fù)載型固體堿顆粒,開啟氮氣,將溫度調(diào)整至反應(yīng)溫度,選擇最優(yōu)條件收集中間體II,所得中間體先用1%的冰醋酸水溶液洗滌,再用10%碳酸氫鈉溶液洗滌,所得有機層HPLC純度不低于99%,無水硫酸鎂干燥后直接用于下一步。

    (3) 奈韋拉平的制備

    在全自動反應(yīng)器中裝填150 mL負(fù)載型固體超強堿顆粒,開啟氮氣,將溫度調(diào)整至反應(yīng)溫度,選擇最優(yōu)條件收集奈韋拉平的反應(yīng)液,所得產(chǎn)物先用水洗滌一次,再用10%碳酸氫鈉溶液洗滌,所得有機層干燥脫色后濃縮至干,根據(jù)接收量,加入3倍中間體I重量的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶,連續(xù)兩步的反應(yīng)收率90%,HPLC純度不低于99.7%,m.p.247~249 ℃(246~248 ℃[14]);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),8.31(dd,1H),8.20(dd,1H),7.99(d,1H),7.09(t,1H),6.89(d,1H),2.23(s,3H),0.92(m,1H),0.64(m,2H),0.49(m,2H)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 中間體II的制備

    (1) 氮氣流速對中間體II制備的影響

    保持中間體I進(jìn)料流量和反應(yīng)溫度不變的情況下,研究不同氮氣流速下對中間體II產(chǎn)率的影響。從表1中可見,根據(jù)HPLC分析結(jié)果可知,氮氣的流速對原料的轉(zhuǎn)化影響較大,當(dāng)?shù)獨獾牧魉俚陀?0 mL/min時,原料剩余的越多,且雜質(zhì)會相應(yīng)增加;當(dāng)?shù)獨獾牧魉俑哂?5 mL/min時,剩余的原料同樣會增加,但是生成的雜質(zhì)會變少。當(dāng)?shù)獨饬魉俚陀?0 mL/min時,氣體與液體的混合氣化效果達(dá)不到最優(yōu)狀態(tài),故轉(zhuǎn)化不夠徹底,但由于反應(yīng)停留時間長雜質(zhì)變高。當(dāng)?shù)獨饬魉俑哂?0 mL/min時,反應(yīng)時間變短導(dǎo)致反應(yīng)不夠徹底。優(yōu)選氮氣流速為25 mL/min。

    表 1 氮氣流速對合成中間體II的影響Table 1 Effects of Nitrogen flow rate on preparation of Intermediate II

    表 2 溫度對合成中間體II的影響Table 2 Effects of temperature on preparation of Intermediate II

    (2) 溫度對中間體II反應(yīng)的影響

    確定氮氣的流速后,對反應(yīng)的溫度進(jìn)行了細(xì)致的研究。溫度升高對設(shè)備的材質(zhì)要求更高,設(shè)備內(nèi)的壓力也會增加,提高了反應(yīng)的危險性(表2)。根據(jù)HPLC液相色譜的分析,當(dāng)反應(yīng)溫度低于90 ℃時,原料轉(zhuǎn)化不夠徹底。在實驗過程中70 ℃時原料有37.63%未轉(zhuǎn)化,將未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)液進(jìn)行多次循環(huán)進(jìn)入微通道反應(yīng),最終原料轉(zhuǎn)化符合工藝要求,但考慮到車間生產(chǎn)效率,故不考慮低溫反應(yīng),需一次性轉(zhuǎn)化率符合要求。溫度在90 ℃時原料轉(zhuǎn)化更徹底且雜質(zhì)較少,當(dāng)溫度大于90 ℃時,原料轉(zhuǎn)化的更徹底但是雜質(zhì)也會相應(yīng)增加,且溫度越高對設(shè)備的腐蝕也會增加。故選擇90 ℃(微通道反應(yīng)器的溫控范圍在±1 ℃以內(nèi))反應(yīng)效果最為理想。

    (3) 摩爾配比對中間體II反應(yīng)的影響

    由上表的HPLC的分析結(jié)果可知,中間體I與環(huán)丙胺的摩爾比對反應(yīng)的影響也較明顯。為此對中間體I與環(huán)丙胺的摩爾比的進(jìn)行詳細(xì)的研究,綜合考慮選擇n(中間體I)/n(環(huán)丙胺)=1/1.2,在此條件下得到的反應(yīng)結(jié)果為最優(yōu),且最為經(jīng)濟。

    表 3 摩爾比對合成中間體II的影響Table 3 Effects of mol ratio on preparation of Intermediate II

    表4 反應(yīng)溫度對合成奈韋拉平的影響Table 4 Effect of reaction temperature on Nevirapine preparation

    2.2 反應(yīng)溫度對奈韋拉平制備的影響

    在物料性質(zhì)沒有明顯變化的前提下,沿用上一步的氣相流速和液相流速,將負(fù)載型固體堿催化劑更換為負(fù)載型固體超強堿催化劑,對反應(yīng)的溫度進(jìn)行了細(xì)致的研究。根據(jù)釜式反應(yīng)器的工藝條件,選定90 ℃開始研究,根據(jù)HPLC液相色譜的分析,當(dāng)反應(yīng)溫度在90 ℃時,中間體II有70%以上未能轉(zhuǎn)化,需要再經(jīng)過5次循環(huán)才能達(dá)到轉(zhuǎn)化的要求,影響生產(chǎn)效率。當(dāng)反應(yīng)溫度升高至100 ℃時原料有21.36%未轉(zhuǎn)化,再進(jìn)行循環(huán)一次可達(dá)到工藝轉(zhuǎn)化要求。溫度在110 ℃時原料轉(zhuǎn)化符合工藝要求,當(dāng)溫度大于90 ℃時,原料轉(zhuǎn)化的更徹底但是雜質(zhì)也會相應(yīng)增加,且溫度越高對設(shè)備的要求更高,產(chǎn)品的選擇性沒有明顯的提高。

    3 結(jié)論

    以中間體I和環(huán)丙胺為原料,在全自動微通道反應(yīng)器內(nèi)實現(xiàn)了公斤級中間體II和奈韋拉平的連續(xù)生產(chǎn)研究,反應(yīng)效果較好,要優(yōu)于釜式反應(yīng)器的結(jié)果,為以后工業(yè)化做好了技術(shù)儲備。綜合各工藝條件,中間體II的反應(yīng)條件最終選擇在90 ℃,液相流速5 mL/min,氣相流速25 mL/min,負(fù)載型固體堿為催化劑,中間體II的質(zhì)量符合要求;奈韋拉平反應(yīng)條件最終選擇在110 ℃,液相流速5 mL/min,氣相流速25 mL/min,負(fù)載型固體超強堿為催化劑,奈韋拉平的轉(zhuǎn)化率和選擇性符合工藝要求,最終得到的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在各工藝條件確定的基礎(chǔ)上,還研究全自動微通道反應(yīng)內(nèi)壓力對實驗的影 響,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),壓力對反應(yīng)的影響較小,可以忽略不計,故中間體II和奈韋拉平步驟的壓力都選擇在1 MPa。以二氯煙酸為起始原料,經(jīng)中間體I和中間體II得到奈韋拉平,總收率達(dá)到85.5%。

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