嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊現(xiàn)場核查中的常見問題與思考

翟志芳，李雨林，孫愛蘭，魏亞楓，王珍，李巖

（國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心，北京，100070）

0 引 言

2015年10月1日起施行的《中華人民共和國食品安全法》（以下簡稱《食安法》），把嬰幼兒配方乳粉列入特殊食品，規(guī)定國家對特殊食品實行嚴格監(jiān)督管理，要求嬰幼兒配方乳粉的產(chǎn)品配方按注冊制管理[1]。為嚴格嬰幼兒配方乳粉的產(chǎn)品配方注冊管理，依據(jù)《食安法》，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第26號，以下簡稱《注冊管理辦法》），自2016年10月1日起施行。

在嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊審評過程中，現(xiàn)場核查是極為重要的一個環(huán)節(jié)。《注冊管理辦法》中明確規(guī)定，根據(jù)實際需要應(yīng)對申請人的研發(fā)能力、生產(chǎn)能力、檢驗?zāi)芰Φ惹闆r開展現(xiàn)場核查及抽樣檢驗[2]。2016年10月29日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《注冊管理辦法》相關(guān)配套文件《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊現(xiàn)場核查要點及判斷原則（試行）》及其解讀，規(guī)定了對申請人生產(chǎn)能力、檢驗?zāi)芰?、研發(fā)能力、樣品試制等4方面18個核查項目的具體要求，明確了現(xiàn)場核查的核查內(nèi)容、判斷標(biāo)準、核查結(jié)論及判斷原則。2020年11月26日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程（暫行）》，進一步明確了包括嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方在內(nèi)的特殊食品注冊現(xiàn)場核查的組織、實施及管理等方面的具體規(guī)定。

嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊現(xiàn)場核查與食品生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)體系檢查的側(cè)重點不同，重點核查申請人提交的產(chǎn)品配方注冊申請材料的真實性，以及與實際研發(fā)情況、試制情況及原始數(shù)據(jù)的一致性，并核查能夠保障產(chǎn)品配方科學(xué)性、安全性的相關(guān)研發(fā)能力、生產(chǎn)能力、檢驗?zāi)芰3]。本文對2017-2019年間歷次嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題進行匯總分析，并提出相關(guān)建議，以期對申請人的注冊申請及現(xiàn)場核查的組織實施有一定的借鑒作用。

1 注冊現(xiàn)場核查中的常見問題

梳理2017-2019年間完成的注冊現(xiàn)場核查情況，申請人出現(xiàn)的問題在研發(fā)能力、樣品試制，以及生產(chǎn)能力與檢驗?zāi)芰?個方面均有涉及。對境內(nèi)申請人出現(xiàn)的問題進行分類匯總，具體分析如下。

1.1 研發(fā)能力

研發(fā)能力是嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)最為關(guān)注的能力之一?，F(xiàn)場核查中研發(fā)能力方面主要核查研發(fā)機構(gòu)的設(shè)置、人員資質(zhì)及研發(fā)管理制度的建立情況。對于新申請企業(yè)，注冊申請材料中要求提交研發(fā)能力證明材料，包括產(chǎn)品營養(yǎng)素設(shè)計值和（或）標(biāo)簽值的確定依據(jù)、原料相關(guān)營養(yǎng)數(shù)據(jù)研究、營養(yǎng)素在生產(chǎn)過程中和貨架期衰減研究、營養(yǎng)素設(shè)計值和（或）標(biāo)簽值檢測偏差范圍研究，以及配方組成選擇依據(jù)和用量設(shè)計值、配方驗證糾偏過程與結(jié)果、產(chǎn)品企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準的確定等，相關(guān)研發(fā)資料、原始記錄等與注冊申請材料的一致性也是研發(fā)能力核查的重點?，F(xiàn)場核查中研發(fā)能力相關(guān)問題主要集中在以下方面。

1.1.1 研發(fā)技術(shù)能力有欠缺

生產(chǎn)企業(yè)配方研發(fā)工作不完善，配方調(diào)整、風(fēng)險防控等技術(shù)能力有欠缺，配方的科學(xué)性與安全性研究不足。例如貨架期衰減研究中部分項目的檢測結(jié)果有明顯衰減，未進行原因分析并采取進一步糾偏措施；未對生產(chǎn)過程衰減或貨架期衰減研究中出現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)進行有效分析等。

1.1.2 研發(fā)管理制度不全面或執(zhí)行有欠缺

例如研發(fā)機構(gòu)職責(zé)不夠清晰明確；未制定全面的配方管理、工藝調(diào)整等制度文件；加速或長期穩(wěn)定性實驗未嚴格按規(guī)定的試驗條件或取樣時間點進行等。此外，從已開展的注冊現(xiàn)場核查中可以發(fā)現(xiàn)，自配方注冊制實施以來，境內(nèi)申請人已逐漸開始注重研發(fā)能力的提升，但與境外大型企業(yè)集團相比仍有待進一步加強。境內(nèi)集團公司大多集中設(shè)立研發(fā)機構(gòu)，以集團研發(fā)的形式指導(dǎo)下屬生產(chǎn)企業(yè)的配方研發(fā)工作；各生產(chǎn)企業(yè)設(shè)有獨立的研發(fā)部門，大多規(guī)模較小，一般承擔(dān)承接集團研發(fā)、協(xié)調(diào)配方生產(chǎn)、跟蹤工藝調(diào)整及風(fēng)險防控等工作。研發(fā)設(shè)備大多與生產(chǎn)、檢驗等設(shè)備共用，少數(shù)企業(yè)擁有獨立的小試、中試生產(chǎn)設(shè)備，而實際應(yīng)用小試、中試設(shè)備開展產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)并不多見。

1.2 樣品試制

三批次商業(yè)化試生產(chǎn)是申請配方注冊的必須條件，是申請人按照所申請的配方在商業(yè)化生產(chǎn)線上能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定均一的合格產(chǎn)品的有力證明，也是注冊現(xiàn)場核查的核心內(nèi)容。現(xiàn)場核查中重點核查申請人在三批次試生產(chǎn)中所使用的原輔料、配方、工藝等是否與申請材料一致，試制產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)相關(guān)原始記錄是否完整可追溯并與申請材料一致，相關(guān)設(shè)備、人員等是否滿足試生產(chǎn)要求。樣品試制方面的問題主要集中在以下方面。

1.2.1 人員培訓(xùn)不全面或不到位

參與樣品試制的人員培訓(xùn)不全面或不到位，例如未進行培訓(xùn)效果的考核、培訓(xùn)記錄不規(guī)范、實際生產(chǎn)中未按培訓(xùn)要求操作等。

1.2.2 樣品試制過程管理制度執(zhí)行不到位

例如樣品試制相關(guān)設(shè)備未按規(guī)定進行必要的校準、保養(yǎng)或維護；動態(tài)生產(chǎn)部分操作或記錄未嚴格按作業(yè)指導(dǎo)書或操作規(guī)程進行等。

1.2.3 批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全面

例如稱量復(fù)核記錄不完善；未進行物料平衡核算或物料平衡率不符合要求但未進行原因分析；未對清場工序、廢粉處理、過程取樣等進行記錄或記錄不全面，不利于追溯；紙質(zhì)記錄與電子記錄不一致等。

1.2.4 原輔料、原始記錄等與注冊申請材料不完全一致

試制配方使用的原輔料或配方研發(fā)、試制、檢驗等原始記錄與申請材料不完全一致，例如使用的復(fù)合配料或復(fù)配食品添加劑的組成與申請配方不一致；提交的大宗原料本底檢測、加速或長期穩(wěn)定性試驗、工藝驗證中樣品均勻性分析、工藝穩(wěn)定性分析等研發(fā)材料的部分原始記錄缺失，個別項目的檢測數(shù)據(jù)與申請材料不一致；試生產(chǎn)中個別原輔料的投料量與申請配方不一致；試制設(shè)備的實際運行參數(shù)或控制參數(shù)與申請材料不一致；試制樣品檢驗的原始記錄與申請材料中部分數(shù)據(jù)不一致，部分項目實際使用的檢驗方法與申請材料不一致等。

1.3 生產(chǎn)能力

生產(chǎn)能力也是嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)較為關(guān)注的能力之一。注冊現(xiàn)場核查中生產(chǎn)能力方面主要核查申請人的生產(chǎn)車間、生產(chǎn)布局、質(zhì)量管理體系、生產(chǎn)資質(zhì)、過程控制和工藝文件、關(guān)鍵控制點、原輔料采購情況等內(nèi)容，重點關(guān)注生產(chǎn)過程的管理及生產(chǎn)條件與申請材料的一致性。近幾年國內(nèi)監(jiān)管力度不斷加強，境內(nèi)申請人大多經(jīng)歷過多次體系檢查，生產(chǎn)條件和設(shè)備設(shè)施都有顯著改善，注冊現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的硬件方面的問題較少，生產(chǎn)能力相關(guān)問題主要集中在以下方面。

1.3.1 生產(chǎn)車間和生產(chǎn)布局有欠缺

問題多存在于進行過老車間改造的申請人中，例如生產(chǎn)車間的輔助設(shè)施，如倉庫、空調(diào)間、制水間等布局有欠缺；按生產(chǎn)流程、操作需要和清潔度要求的有效隔離存在偏差，如物料從低清潔區(qū)進入高清潔區(qū)的通道未設(shè)置清潔除塵區(qū)，不同清潔度要求的工序設(shè)備共處同一區(qū)域，不同清潔度要求的區(qū)域局部直接連通等，均存在交叉污染的風(fēng)險，可能對配方的安全性產(chǎn)生影響。

1.3.2 過程控制和工藝文件不完善或執(zhí)行有欠缺

生產(chǎn)過程質(zhì)量管理文件以及相應(yīng)的作業(yè)指導(dǎo)書、操作規(guī)程不完善，或管理文件的執(zhí)行有欠缺，例如對清場工序、生產(chǎn)過程中異常情況的處置等規(guī)定不具體，不同管理制度對相同工序或指標(biāo)的規(guī)定不一致，稱量、投料、清場、CIP清洗、廢粉處理等工序或其原始記錄未按相應(yīng)的規(guī)定操作或記錄等。

1.3.3 原輔料質(zhì)量標(biāo)準和入廠驗收過程不完善

例如對于有國標(biāo)的原輔料，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準不能完全符合國標(biāo)，部分項目缺項或與國標(biāo)指標(biāo)不一致；原輔料入廠驗收時未按規(guī)定的驗收程序或標(biāo)準對所采購的原輔料進行有效查驗，如驗收標(biāo)準不完善，入廠檢驗時采用的檢驗方法不是該原輔料執(zhí)行標(biāo)準中規(guī)定的檢驗方法，供應(yīng)商原輔料檢驗報告中未包含驗收標(biāo)準中的部分指標(biāo)且企業(yè)未進行進一步查驗等。

1.4 檢驗?zāi)芰?/h3>

《食品安全法》及《嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)許可審查細則》中規(guī)定嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)的嬰幼兒配方乳粉成品進行逐批全項目出廠檢驗，現(xiàn)場核查中檢驗?zāi)芰Ψ矫嬷饕瞬樯暾埲耸欠窬哂心軌驅(qū)嵤┲鹋椖繖z驗的儀器、設(shè)備、人員，是否具有產(chǎn)品質(zhì)量檢驗制度和檢驗設(shè)備管理制度并能有效執(zhí)行，實驗室布局是否合理等內(nèi)容。近年來不少境內(nèi)申請人在構(gòu)建全項目檢驗?zāi)芰Ψ矫嫱度肓舜罅康娜肆?、物力和財力，這也使得境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的檢驗?zāi)芰τ辛舜蠓忍嵘，F(xiàn)場核查中檢驗?zāi)芰ο嚓P(guān)的問題主要集中在以下方面。

1.4.1 實驗室布局有欠缺

例如滅菌間、廢棄物處理間、實驗用水制備間等緊密相鄰，存在安全隱患或有交叉污染的風(fēng)險。

1.4.2 全項目檢驗?zāi)芰Σ蛔?/p>

例如部分檢驗項目委托外檢，不具備自行檢驗?zāi)芰?；日常檢驗?zāi)芰︱炞C中對偏差較大的項目未進行分析處理；部分檢驗人員的任職資格不符合《嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)許可審查細則》的相關(guān)要求，不能確定是否滿足檢驗要求；現(xiàn)場加標(biāo)考核，部分項目回收率不符合要求等。

1.4.3 檢驗管理制度執(zhí)行有欠缺。

例如標(biāo)準品未按規(guī)定的儲存條件儲存；檢驗原始記錄不規(guī)范，部分關(guān)鍵信息記錄不全，不能復(fù)現(xiàn)檢驗全過程等。

此外，對于境外申請人，在已開展的境外現(xiàn)場核查中，部分申請人存在與境內(nèi)申請人類似的問題，如管理制度不完善或執(zhí)行不到位、現(xiàn)場文件或原始記錄與申請材料不一致等。另外，境外核查中還發(fā)現(xiàn)部分境外申請人的生產(chǎn)條件與我國相關(guān)法規(guī)標(biāo)準的要求不完全一致，包括生產(chǎn)車間布局、環(huán)境條件控制、原輔料管理、物料儲存等方面。

2 改進建議

2.1 生產(chǎn)企業(yè)進一步加強制度建設(shè)和人員管理

對于申請人，在注重硬件設(shè)施配置提升的同時，也要注重制度建設(shè)、管理體系、人員素質(zhì)等軟實力的提升。從現(xiàn)場核查中出現(xiàn)的問題可以看出，很多問題的原因都源于制度不完善、執(zhí)行不到位、管理有漏洞、人員業(yè)務(wù)素質(zhì)尚待提高等，這些問題若不加以重視，對產(chǎn)品質(zhì)量安全會產(chǎn)生直接或間接的影響，也在很大程度上影響著企業(yè)的長遠發(fā)展。另外現(xiàn)場核查中還常出現(xiàn)一些細節(jié)的問題，均與申請人在準備注冊申請材料時不夠認真細致有關(guān)，這些細節(jié)問題在某些情況下可能會直接影響現(xiàn)場核查或者資料審評的結(jié)論，值得申請人加以重視。

2.2 核查人員能力進一步提升

對于參加注冊現(xiàn)場核查的核查人員，在核查工作中應(yīng)注重核查內(nèi)容重點突出、核查要點無遺漏、核查尺度保持一致。注冊現(xiàn)場核查是技術(shù)審評的一個環(huán)節(jié)，在有限的核查時間內(nèi)，應(yīng)結(jié)合核查要點，重點圍繞申請材料的真實性、一致性，資料審評中發(fā)現(xiàn)的疑點，以及申請人為實現(xiàn)所申請的配方應(yīng)具備的研發(fā)能力、生產(chǎn)能力、檢驗?zāi)芰M行核查，同時注意問題判定尺度的一致性。對于境外核查中發(fā)現(xiàn)的問題，在我國法規(guī)標(biāo)準的框架下，應(yīng)結(jié)合國外法規(guī)體系、管理模式、文化差異等因素及現(xiàn)場實際情況進行綜合判定。根據(jù)《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程（暫行）》的有關(guān)規(guī)定，參加注冊現(xiàn)場核查的核查人員從特殊食品核查員庫中隨機抽取[4]。因此，核查人員應(yīng)進一步加強核查要點、判定原則、工作規(guī)范等方面的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，有關(guān)部門也應(yīng)進一步優(yōu)化核查人員的選用及管理制度，以保證現(xiàn)場核查的質(zhì)量、效率及公平公正。

2.3 管理部門配套文件及時跟進

對于管理部門，建議及時更新現(xiàn)場核查要點、判定原則等配套文件，以使其更加具有指導(dǎo)性和實用性?，F(xiàn)行《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則（試行）》為2016年10月發(fā)布，至今已有近五年的時間。隨著配方注冊工作的不斷推進和現(xiàn)場核查工作的持續(xù)開展，現(xiàn)行文件已暴露出一些問題，一定程度上制約了其在現(xiàn)場核查工作中的實際應(yīng)用。目前嬰幼兒配方食品新修訂的食品安全國家標(biāo)準（GB 10765-2021、GB 10766-2021、GB 10767-2021）已經(jīng)發(fā)布，建議管理部門結(jié)合目前出現(xiàn)的新形勢新情況，及時總結(jié)已積累的實踐經(jīng)驗，積極研究相關(guān)配套文件的修訂，如鑒于動態(tài)生產(chǎn)是現(xiàn)場核查的重要環(huán)節(jié)，考慮制定專門針對動態(tài)生產(chǎn)的核查要點等，并適時予以發(fā)布，以進一步促進現(xiàn)場核查工作的順利開展，進而保障配方注冊制度的有序?qū)嵤?，保障我國嬰幼兒舌尖上的安全?/p>