Warthin 瘤樣甲狀腺乳頭狀癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

萬良斌，李明松，馮俊明，何福果

重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院病理科，重慶 402760

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺上皮惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的70%～80%，女性較為常見，通常呈惰性，預(yù)后良好。隨著近幾年對(duì)PTC認(rèn)識(shí)水平的不斷提高，多種少見變異亞型陸續(xù)被報(bào)道，其中Warthin瘤樣甲狀腺乳頭狀癌（Warthin-like papillary thyroid carcinoma，WLPTC）作為少見變異亞型之一，在最新版（2017版）世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）內(nèi)分泌器官腫瘤分類中被單獨(dú)列出，以前被列入PTC嗜酸細(xì)胞亞型。該腫瘤因組織學(xué)形態(tài)與涎腺Warthin瘤相似而得名，臨床上罕見。截至目前，中文文獻(xiàn)報(bào)道共7例，且均為個(gè)案報(bào)道。本文對(duì)重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院收治的1例WLPTC患者進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討其臨床和病理特征、鑒別診斷、治療及預(yù)后等，以提高臨床對(duì)此類少見PTC的認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男性，42歲，因體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)1個(gè)月于2019年8月9日入院。入院前（2019年7月10日）彩色多普勒超聲示：甲狀腺右下葉見一低回聲結(jié)節(jié)，長徑約20.8 mm，橫徑約11.4 mm，前后徑約14.2 mm（縱橫比大于1），邊界不清晰，加彩后周邊及內(nèi)部見條形血流信號(hào)。超聲診斷為甲狀腺右葉實(shí)性結(jié)節(jié)，甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS）分類為4a類（圖1）。入院后查體：頸軟，氣管居中，甲狀腺右葉下極可觸及一大小2.0 cm×1.5 cm的腫物，質(zhì)韌，表面光滑，界清，隨吞咽上下移動(dòng)，無壓痛，頸區(qū)未觸及腫大淋巴結(jié)；血清甲狀腺功能指標(biāo)無異常；臨床考慮為甲狀腺癌。2019年8月13日患者于全身麻醉下行右側(cè)甲狀腺腺葉切除并送術(shù)中冰凍病理檢查。冰凍病理報(bào)告：右側(cè)PTC，伴大量淋巴細(xì)胞浸潤。遂行雙側(cè)甲狀腺切除+喉前、氣管前及右頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理診斷：右側(cè)WLPTC，侵及甲狀腺被膜，并累及同側(cè)甲狀旁腺組織。氣管前、右氣管旁、右側(cè)喉返神經(jīng)后及右側(cè)Ⅳ區(qū)多處淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）、間皮細(xì)胞（mesothelial cell，MC）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）均為陽性，細(xì)胞增殖核抗原Ki-67約為5%，S-100蛋白、降鈣素（calcitonin，CT）均為陰性，乳頭間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞CD20、CD3陽性（圖2）?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，痊愈出院，院外行左甲狀腺素鈉片治療，隨訪至2020年5月30日無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖1 WLPTC患者的彩色多普勒超聲圖像

圖2 WLPTC 的病理特征及免疫組化染色結(jié)果

2 討論

WLPTC是PTC的一個(gè)罕見的特殊亞型，其發(fā)生率占PTC的0.2%～1.9%，流行病學(xué)資料目前尚不清楚。WLPTC多發(fā)生于女性，＞90%的患者伴有橋本甲狀腺炎，部分病例可伴囊性變；有資料顯示約87.5%的WLPTC患者伴有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。目前，對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，高分辨率超聲是臨床首選方法，可在治療前對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性及頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，但最終確診依賴于組織學(xué)活檢。WLPTC的組織學(xué)特征如下：①大多伴有橋本甲狀腺炎；②具有寬大的乳頭狀結(jié)構(gòu)；③腫瘤細(xì)胞嗜酸性，細(xì)胞質(zhì)呈顆粒狀，細(xì)胞核具有典型的PTC核特征；④乳頭軸心內(nèi)見豐富的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。WLPTC的免疫表型與經(jīng)典型PTC一致且同時(shí)存在RET原癌基因（RET proto-oncogene，RET）突變。有研究表明，75%以上的WLPTC患者存在B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene，serine/threonine kinase；BRAF）基因突變，且與腫瘤的不良預(yù)后及復(fù)發(fā)有關(guān)。然而亦有文獻(xiàn)報(bào)道，WLPTC患者并無BRAF基因突變。

WLPTC需要與以下甲狀腺疾病鑒別：①彌漫硬化型PTC，在慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎背景下，可見廣泛鱗狀上皮化生，局灶或彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，大量砂粒體及纖維化，淋巴管中可見小乳頭或?qū)嵭阅[瘤細(xì)胞簇，不形成WLPTC嗜酸性上皮的乳頭狀結(jié)構(gòu)。②鞋釘樣PTC，這是2017年WHO新增的PTC亞型，其特征為腫瘤呈微乳頭狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)類似卵巢漿液性乳頭狀癌。腫瘤細(xì)胞具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核位于細(xì)胞頂端，細(xì)胞黏附性差，突向腔緣，形成“鞋釘樣”外觀，且腫瘤細(xì)胞成分大于30%。該型易發(fā)生轉(zhuǎn)移，病死率高，組織形態(tài)與WLPTC不同。③高細(xì)胞亞型PTC，與WLPTC均具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，但高細(xì)胞亞型PTC的腫瘤細(xì)胞高度是寬度的2～3倍，且至少需要30%的腫瘤細(xì)胞符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，相比經(jīng)典型PTC而言，該亞型腺外侵犯比例較高，5年生存率更低。④柱狀細(xì)胞亞型PTC，鏡下襯以假復(fù)層上皮的細(xì)乳頭或腺樣間隙，細(xì)胞核拉長、深染，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見顯著的核上或核下空泡，與子宮內(nèi)膜癌或結(jié)腸腺癌相似，常缺乏經(jīng)典PTC的核特征。免疫組化顯示，50%的患者表達(dá)尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（caudal type homeobox 2，CDX2），并可表達(dá)cyclin D1、B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B cell lymphoma 2，Bcl-2），Ki-67增殖指數(shù)升高，細(xì)胞膜中β-聯(lián)蛋白（β-catenin）陽性，且不論男女均可表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）。有人認(rèn)為該亞型僅代表一種特殊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)而無獨(dú)特的臨床意義，組織學(xué)形態(tài)及免疫組化有助于與WLPTC進(jìn)行鑒別。⑤Hürthle細(xì)胞腫瘤，與WLPTC均由嗜酸性細(xì)胞組成，前者多有包膜，常見于青年男性；腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈顆粒狀，核深染，位于中央，核仁明顯；常呈實(shí)性和小梁狀生長；無寬大的乳頭狀結(jié)構(gòu)、淋巴細(xì)胞浸潤及經(jīng)典的PTC核特征。⑥橋本甲狀腺炎，間質(zhì)內(nèi)富含淋巴細(xì)胞，上皮嗜酸性變；但無乳頭狀結(jié)構(gòu)及PTC核特征，不表達(dá)PTC對(duì)應(yīng)的免疫組化標(biāo)志物。

目前，WLPTC的臨床治療方式與普通型甲狀腺癌一致，均以手術(shù)治療為主，對(duì)于存在甲狀腺癌殘留或被膜侵犯的患者，術(shù)后可行藥物替代治療或放射性I治療。手術(shù)方式的制訂依據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）2015版《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》，該指南建議甲狀腺單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)適用于局限于患側(cè)腺葉內(nèi)、直徑≤1 cm的單發(fā)病灶且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低、無頭頸部X線接觸史、N期、M期、對(duì)側(cè)腺葉無結(jié)節(jié)的患者；局限于患側(cè)腺葉內(nèi)、直徑≤4 cm的單發(fā)病灶且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低、健側(cè)腺葉無結(jié)節(jié)的患者或微小浸潤型濾泡狀癌患者亦可行患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)。有學(xué)者對(duì)80例PTC患者的臨床治療效果進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合I、甲狀腺片治療可以顯著提高患者的生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于WLPTC的預(yù)后目前尚存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與普通型PTC一樣，預(yù)后相對(duì)較好。但有學(xué)者認(rèn)為WLPTC間質(zhì)內(nèi)豐富的淋巴細(xì)胞浸潤是機(jī)體對(duì)乳頭狀癌的自身免疫反應(yīng)所致，其預(yù)后優(yōu)于不伴有淋巴細(xì)胞浸潤的經(jīng)典型PTC。國外報(bào)道結(jié)果顯示，WLPTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25%，顯著低于經(jīng)典型PTC，且大部分（72.7%）病灶位于甲狀腺內(nèi)，對(duì)其隨訪4～138個(gè)月，平均隨訪（67.4±25.2）個(gè)月，均未見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然國內(nèi)現(xiàn)有資料分析顯示約60%的WLPTC患者伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與國外文獻(xiàn)報(bào)道不符，但由于國內(nèi)樣本量的局限性，該數(shù)據(jù)目前尚不具有代表性，還有待進(jìn)一步大樣本多中心研究。

本文報(bào)道的中年男性WLPTC患者伴有多組區(qū)域淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，目前已隨訪9個(gè)月，未見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外值得注意的是除了腫瘤特殊的組織學(xué)形態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜侵犯是預(yù)后不良的影響因素外，患者年齡、腫瘤大小和數(shù)目、異質(zhì)性、BRAF基因突變及淋巴細(xì)胞為主的腫瘤免疫等因素也與預(yù)后存在一定的相關(guān)性。鑒于國內(nèi)對(duì)WLPTC的相關(guān)報(bào)道較少且隨訪時(shí)間較短，為了解這一亞型腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后是否與經(jīng)典型PTC存在差異，仍需積累更多的病例及更長時(shí)間的隨訪性研究。