安羅替尼對晚期惡性腫瘤患者凝血功能的影響△

連爽，高慶華，孫德文

盤錦市中心醫(yī)院腫瘤一科，遼寧 盤錦 124010

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢，且大部分患者確診時已經(jīng)為中晚期，失去手術(shù)機會。隨著靶向藥物、免疫治療藥物的出現(xiàn)使各腫瘤患者的生存期不斷延長，但晚期惡性腫瘤經(jīng)多線治療失敗后的治療選擇并沒有統(tǒng)一方案，仍存在較大爭議。安羅替尼是中國自主研發(fā)的一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、C-Kit等的表達，從而抑制腫瘤血管新生以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前，安羅替尼在非小細胞肺癌以及軟組織肉瘤的適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，在食管癌治療中獲得指南推薦，同時在腸癌、肝癌、婦科腫瘤、腎癌等多種腫瘤的治療中均獲得較好的治療效果。其Ⅲ期臨床試驗中出現(xiàn)3級及以上常見的不良反應(yīng)為高血壓和低鈉血癥，經(jīng)減量或?qū)ΠY治療后均可控。安羅替尼可以作為晚期惡性腫瘤多線治療失敗后的解救治療辦法。惡性腫瘤患者血液大多呈高凝狀態(tài)，這與既往放化療造成的血管內(nèi)皮損傷相關(guān)，高凝狀態(tài)可誘發(fā)血栓的形成，深靜脈血栓形成和肺栓塞是常見的抗腫瘤相關(guān)并發(fā)癥。血小板的狀態(tài)反映骨髓造血及凝血功能，血小板的聚集可加快腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，從而影響治療效果。本研究旨在觀察安羅替尼治療前后凝血功能的變化，探討其對晚期惡性腫瘤患者凝血功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1—12月盤錦市中心醫(yī)院收治的經(jīng)多線治療失敗的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)病理及影像學(xué)檢查證實為Ⅳ期惡性腫瘤；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分；④近2個月內(nèi)無抗凝、止血藥物治療史及輸血史，無血栓及出血性疾病史，無感染性疾??；⑤既往抗腫瘤治療≥三線。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的心、腦、腎、肝功能不全，或其他系統(tǒng)器官疾??；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入62例晚期惡性腫瘤患者為觀察組，其中乳腺癌8例，肺癌32例，結(jié)直腸癌10例，食管癌5例，肝癌5例，宮頸癌2例。收集2019年1—12月盤錦市中心醫(yī)院收治的擬行術(shù)后輔助化療的惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)病理學(xué)證實的需要輔助化療的惡性腫瘤；③近2個月內(nèi)無抗凝、止血藥物治療史及輸血史，無血栓及出血性疾病史，無感染性疾病及炎癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的心、腦、腎、肝功能不全，或其他系統(tǒng)器官疾??；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入50例惡性腫瘤患者為對照組，其中乳腺癌18例，肺癌12例，結(jié)直腸癌20例。兩組患者年齡、性別、ECOG評分等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

觀察組患者給予安羅替尼膠囊口服，每天1次，每次12 mg，連續(xù)口服14天，停7天，每21天為1個治療周期，連續(xù)觀察2個周期。對照組中乳腺癌患者給予多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺方案化療，肺癌患者給予培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，結(jié)直腸癌患者給予奧沙利鉑+卡培他濱方案化療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療2個周期后所有入組患者均采集外周靜脈血進行檢測，包括血常規(guī)[血小板計數(shù)（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）]、凝血功能[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D dimer，D-D）]指標(biāo)。檢測方法：被檢者在檢測當(dāng)日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，AP、APTT、FIB的檢測采用凝固法，D-D的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，PLT和MPV采用全自動血細胞分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，觀察組患者D-D水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

2.2 治療前后觀察組凝血功能指標(biāo)的比較

治療前后，觀察組患者PT、APTT、FIB、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療前后觀察組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

2.3 治療前兩組患者PLT及MPV水平的比較

治療前，觀察組患者PLT及MPV水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前兩組患者PLT及MPV水平的比較（±s）

2.4 治療前后觀察組PLT及MPV 水平的比較

治療后，觀察組患者PLT及MPV水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表5）

表5 治療前后觀察組患者PLT及MPV水平的比較（±s）

2.5 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況

62例患者給予安羅替尼口服后出現(xiàn)甲狀腺功能減退3例，其中2例為1級，未予特殊處理，1例為3級，使用甲狀腺素替代治療后緩解至1級，無因甲狀腺功能異常導(dǎo)致藥物減量或停藥；高血壓2例，1例使用了降壓藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，2例患者血壓均可控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，未出現(xiàn)高血壓危象或高血壓急癥，未出現(xiàn)因高血壓導(dǎo)致安羅替尼減量或停藥；腹瀉1例，為間斷出現(xiàn)的1級腹瀉，未予特殊處理，無因腹瀉導(dǎo)致藥物減量；血小板減少9例，其中血小板減少為1～2級，對癥處理后緩解。

3 討論

惡性腫瘤患者較正常人而言，凝血功能存在一定的異常，其原因可能與腫瘤導(dǎo)致的凝血纖溶系統(tǒng)紊亂有關(guān)。凝血和纖溶系統(tǒng)的異?？烧T發(fā)形成靜脈血栓栓塞，進而導(dǎo)致出血、血栓復(fù)發(fā)甚至死亡等，腫瘤的相關(guān)性靜脈血栓已經(jīng)成為影響腫瘤患者生存期的原因。惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險較正常人群增加了4～7倍，曾有文獻報道，惡性腫瘤采用放化療后，可顯著提高患者靜脈血栓的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示晚期惡性腫瘤患者的D-D高于術(shù)后輔助治療期間的早中期患者，其凝血功能屬于血液高凝狀態(tài)，符合既往研究結(jié)果，臨床工作應(yīng)給予重視。經(jīng)安羅替尼治療后的患者較治療前而言，凝血功能無明顯變化，安全性良好。

血小板是由骨髓造血組織中的巨核細胞產(chǎn)生，其主要功能是通過形成血栓進行抗凝和修復(fù)受損的血管，其在腫瘤的微環(huán)境中具有不可替代的作用，一方面參與了腫瘤轉(zhuǎn)移的多個步驟；另一方面，血小板能夠促進原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤的生長，同時大量的研究已經(jīng)證實，血小板和腫瘤細胞相互作用，與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密不可分，所以抗血小板治療可以抑制腫瘤細胞的生長。本研究結(jié)果顯示，晚期惡性腫瘤的血小板明顯升高，口服安羅替尼之后會出現(xiàn)血小板減少，可能與其抗腫瘤機制相關(guān)，本研究中出現(xiàn)的血小板減少均為1～2級，經(jīng)對癥處理后緩解，安全可控。

當(dāng)前，中國惡性腫瘤的發(fā)生率和病死率逐年上升，在既往傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向治療及免疫治療使惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，隨著新型多靶點靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用能較好地緩解患者的臨床癥狀。安羅替尼作為口服制劑，服用方便，對患者凝血機制影響較小，安全可控，由于本研究樣本量較小，期待臨床大樣本數(shù)據(jù)深入研究。