卵巢癌患者血清甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、糖類抗原72-4水平預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線分析

劉亞娟，韓瑜，鄭艷

濟(jì)源市人民醫(yī)院1檢驗(yàn)科，2腫瘤科，3婦科，河南 濟(jì)源 459000

卵巢癌作為生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率越來越高，因此所致病死率逐漸提高。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是卵巢癌患者病灶轉(zhuǎn)移的主要方式，也是患者預(yù)后不佳的重要原因，數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年生存率較未轉(zhuǎn)移患者低40%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移隱蔽，無法依據(jù)常規(guī)體檢判斷，需要接受CT以及MRI等影像學(xué)檢查，雖然可以有效判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但是因?yàn)槠漭椛洹z查費(fèi)用高以及噪音等原因使用受限。血清學(xué)指標(biāo)檢查方便快捷，已有研究顯示血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖類抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）在診斷腫瘤病情方面應(yīng)用價(jià)值優(yōu)異，但是三者用于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少。本研究通過比較卵巢癌淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者以及卵巢良性腫瘤患者血清AFP、HCG及CA72-4水平，探究AFP、HCG以及CA72-4對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月至2019年10月濟(jì)源市人民醫(yī)院收治的卵巢癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照組織病理、血清學(xué)以及影像檢查等結(jié)果確診為卵巢癌；②均存在月經(jīng)不調(diào)、腹部脹痛、陰道不規(guī)則出血等相關(guān)臨床癥狀；③各項(xiàng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他腫瘤；②并發(fā)卵巢綜合征、子宮肌瘤等；③身體重要臟器如肺部、心臟以及肝臟功能不全；④存在免疫紊亂、血液系統(tǒng)異?；蚋腥拘约膊　８鶕?jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入157例卵巢癌患者，依據(jù)患者接受腹膜后淋巴結(jié)清掃手術(shù)確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，將存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移患者分別納入轉(zhuǎn)移組（n=67）及未轉(zhuǎn)移組（n=90），同時(shí)收集同期收治的80例卵巢良性腫瘤患者作為對照組。3組患者的年齡、病灶直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3組患者的年齡及病灶直徑（±s）

1.2 檢測方法

患者均在接受治療前收集晨起空腹靜脈血3 ml，進(jìn)行離心處理后收集上清液測定AFP、HCG以及CA72-4水平，測試方法為電化學(xué)發(fā)光法，儀器為i200SR型號全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測過程由專業(yè)人員參照檢測儀器與試劑說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

比較3組患者血清中AFP、HCG以及CA72-4水平，不同臨床特征轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平，分析血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，AFP、HCG以及CA72-4水平之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AFP、HCG以及CA72-4水平的比較

轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未轉(zhuǎn)移組及對照組，未轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 3組患者血清AFP、HCG及CA72-4水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平的比較

腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清AFP水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.790、2.059、2.610，P＜0.05）；腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清HCG水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.577、7.309、3.758，P＜0.05）；腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清CA72-4水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.732、2.879、2.206，P＜0.05）。不同年齡、病理分型患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平（n=67）

2.3 血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，單項(xiàng)檢測中HCG的曲線下面積（area under the curve，AUC）最大，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測中CA72-4+HCG的AUC最大，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC大于單一指標(biāo)檢測與兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測。（圖1、表4）

表4 血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值分析

圖1 AFP、HCG及CA72-4單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4 AFP、HCG以及CA72-4水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AFP與HCG、CA72-4水平均無相關(guān)性（r=-0.122、0.057，P＞0.05），HCG 與 CA72-4水平呈正相關(guān)（r=0.498，P＜0.05）。

3 討論

卵巢癌因?yàn)榘l(fā)病隱蔽，病情確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至晚期，患者病死率較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的重要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移為多因素、多指標(biāo)涉及的復(fù)雜生物學(xué)過程，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直是患者預(yù)后不佳的重要指標(biāo)，但是術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃一直是腫瘤治療過程中的爭議重點(diǎn)，未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行清掃同樣會(huì)增加患者預(yù)后不佳的可能性。血清學(xué)指標(biāo)檢查方便快捷，尋找有價(jià)值的血清學(xué)指標(biāo)以預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，同時(shí)為治療方案的制定提供參考意見，改善患者預(yù)后是臨床醫(yī)師一致努力的方向。

AFP、HCG以及CA72-4均為反映卵巢癌病情進(jìn)展的重要血清學(xué)指標(biāo)。AFP主要在胎兒階段合成糖蛋白，出生后其合成被抑制或者水平較低，而在生殖胚胎組織出現(xiàn)惡性病變時(shí)，控制其合成與分泌的基因才會(huì)被激活，機(jī)體會(huì)大量分泌AFP。研究顯示，卵巢癌患者體內(nèi)AFP基因被激活，血清AFP水平上升，其水平與患者腫瘤進(jìn)展、分化程度、生物學(xué)特性有關(guān)。HCG分布于正常妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中，研究者已在多種惡性腫瘤如膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌中檢出HCG表達(dá)。糖蛋白抗原腫瘤標(biāo)志物CA72-4在肺腺癌、直腸癌以及胰腺癌等多種惡性腫瘤中均為高水平。本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未轉(zhuǎn)移組及對照組，未轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示AFP、HCG以及CA72-4可能在卵巢癌患者病情進(jìn)展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，HCG不僅可以有效促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖，并能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，使腫瘤病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)晚期腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致病灶惡性程度進(jìn)一步加劇。國外動(dòng)物研究顯示，HCG的升高明顯促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞系ES-2和SKOV3遷移和侵襲，促進(jìn)腹腔移植瘤的轉(zhuǎn)移，同時(shí)其還與ES-2、SKOV3細(xì)胞、人卵巢癌組織中的細(xì)胞形態(tài)、黏附能力和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物表達(dá)密切相關(guān)，HCG可能通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)卵巢癌的轉(zhuǎn)移，成為治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。Chen等研究顯示，局部進(jìn)展期胃癌患者人表皮生長因子受體2與患者病灶轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，而血清CA72-4與人表皮生長因子受體2過表達(dá)顯著相關(guān)。這些研究均顯示腫瘤患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平與腫瘤病情進(jìn)展關(guān)系密切，這與本研究中轉(zhuǎn)移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平與腫瘤直徑、臨床分期以及分化程度有關(guān)結(jié)論相符。

相同腫瘤中有多種血清標(biāo)志物介導(dǎo)其疾病發(fā)展，而同一血清標(biāo)志物可能會(huì)在不同類型腫瘤與組織中發(fā)揮不同作用，所以單一血清標(biāo)志物檢測結(jié)果不甚理想，多指標(biāo)聯(lián)合檢測受到歡迎。本研究中應(yīng)用ROC曲線判定各指標(biāo)對卵巢癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，ROC曲線分析結(jié)果顯示，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測（AUC=0.902）優(yōu)于單一指標(biāo)或兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測，表明聯(lián)合應(yīng)用對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值優(yōu)異。龔劍鋒和李秋紅研究顯示，卵巢腫瘤良惡性以及預(yù)后情況預(yù)測可以應(yīng)用AFP，但是其診斷價(jià)值不及堿性磷酸酶與糖類抗原125。趙冰冰等為提高惡性卵巢癌患者診斷率提出聯(lián)合趨化因子配體18、CXC趨化因子配體1抗原與自身抗體進(jìn)行聯(lián)合檢測。另有研究者將糖類抗原125與F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）技術(shù)聯(lián)合用于診斷卵巢癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)兩種方式聯(lián)合可以有效提高診斷準(zhǔn)確度與靈敏度。本研究中，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AFP與HCG、CA72-4水平無相關(guān)性，HCG與CA72-4水平呈正相關(guān)，提示HCG與CA72-4可能在卵巢癌病情進(jìn)展或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮協(xié)同作用，一同導(dǎo)致患者病情進(jìn)展或者惡化。

AFP、HCG、CA72-4在卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)異常升高，三者均可用于預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以有效提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測價(jià)值。