吉西他濱膀胱灌注化療對非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

程全科，王凱，朱向偉

中國人民解放聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)泌尿外科，河南 平頂山 467000

膀胱癌是指膀胱細(xì)胞的惡性過度生長，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）又稱表淺性膀胱癌，指未在上皮內(nèi)浸潤性生長，僅局限于黏膜和黏膜下層的非肌層浸潤性膀胱癌。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療 NMIBC 的主流手段，研究顯示，NMIBC患者TURBT術(shù)后3～5年的復(fù)發(fā)率為24%～84%，且多在術(shù)后1年復(fù)發(fā)，其中部分復(fù)發(fā)患者的腫瘤惡性程度及浸潤能力可能增強(qiáng)。膀胱灌注化療是預(yù)防NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的有效方法，可抑制或延緩腫瘤細(xì)胞發(fā)展，以改善患者的預(yù)后。近年來，隨著NMIBC發(fā)病率及復(fù)發(fā)率的不斷升高，膀胱灌注化療藥物的選擇成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。吉西他濱是一種新型的抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，可阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究探討輔助膀胱灌注吉西他濱預(yù)防NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的價值，旨在為臨床治療提供思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2019年1月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)收治的NMIBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為NMIBC，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②均接受TURBT術(shù)治療；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或既往存在惡性腫瘤、血液及免疫系統(tǒng)疾?。虎诤喜⒁庾R、精神障礙；③灌注治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的化學(xué)性膀胱炎等無法耐受；④血尿加重，不能接受灌注治療；⑤對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入76例NMIBC患者，依據(jù)膀胱灌注化療藥物分為研究組（n=42）和對照組（n=34），兩組患者均接受TURBT術(shù)治療，術(shù)后研究組患者接受吉西他濱灌注化療，對照組患者接受吡柔比星灌注化療。研究組中男27例，女15例；年齡（61.35±4.71）歲；病理學(xué)分級：G級9例，G級21例，G級12例；腫瘤直徑：≥3 cm 31例，＜3 cm 11例；T分期：T期26例，T期16例；腫塊數(shù)目：單發(fā)13例，多發(fā)29例；電切腫瘤時間為（29.86±7.51）min。對照組中男15例，女19例；年齡（61.41±4.85）歲；病理學(xué)分級：G級 6例，G級20例，G級8例；腫瘤直徑：≥3 cm 19例，＜3 cm 15例；T分期：T期23例，T期11例；腫塊數(shù)目：單發(fā)10例，多發(fā)24例；電切腫瘤時間為（30.15±7.44）min。兩組患者性別、年齡和病理學(xué)分級等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均接受規(guī)范的TURBT術(shù)治療，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)膀胱壁穿孔或膀胱內(nèi)大出血，灌注化療前均排空膀胱，消毒會陰部并留置導(dǎo)尿管，然后將化療藥通過尿管注入膀胱，夾閉尿管。研究組化療藥物為吉西他濱1.0 g+50 ml 0.9%的氯化鈉注射液，每15 min改變體位1次，在膀胱內(nèi)保持1 h后排出。對照組化療藥物為吡柔比星30 mg+5%葡萄糖注射液30 ml，每8 min改變體位1次，在膀胱內(nèi)保留30 min后排出。所有患者治療期間每2個月監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能，并記錄患者的主觀不適情況；每3個月行膀胱鏡檢查1次，每6個月行胸部X線片和尿路超聲檢查1次。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①膀胱灌注化療后不同時間（術(shù)后即刻、術(shù)后1周、術(shù)后8周及術(shù)后6個月），比較兩組患者的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②膀胱灌注化療后，比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血尿、尿頻、尿痛、膀胱區(qū)不適、胃腸道反應(yīng)及發(fā)熱等。③每3個月行膀胱鏡檢查1次，膀胱鏡下發(fā)現(xiàn)新生腫物，需取病變部位送病理科檢查，確定病變性質(zhì)，確認(rèn)是否腫瘤復(fù)發(fā)，共隨訪12～16個月，中位隨訪14個月，隨訪時間截至2020年4月，比較兩組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 VEGF水平的比較

術(shù)后即刻和術(shù)后1周，兩組患者VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義異（P＞0.05）。術(shù)后8周、術(shù)后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者不同時間點(diǎn)VEGF水平的比較

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未發(fā)生骨髓抑制，研究組患者并發(fā)癥總發(fā)生率為9.52%（4/42），低于對照組患者的32.35%（11/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=6.182，P=0.013）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

2.3 復(fù)發(fā)情況的比較

術(shù)后6個月，研究組患者復(fù)發(fā)率為11.90%（5/42），與對照組患者的11.76%（4/34）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后12個月，研究組患者的復(fù)發(fā)率為21.43%（9/42），低于對照組患者的47.06%（16/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=5.592，P=0.018）。研究組患者的無復(fù)發(fā)生存時間為（15.41±1.50）個月，明顯長于對照組患者的（9.89±1.35）個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.674，P＜0.01）（圖1）。

圖1 研究組（n=42）和對照組（n=34）NMIBC患者TURBT術(shù)后無復(fù)發(fā)生存曲線

2.4 NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

術(shù)后12個月，NMIBC患者TURBT術(shù)后共復(fù)發(fā)25例。不同年齡、性別和病理學(xué)分級NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腫瘤直徑≥3 cm、T分期為T期、多發(fā)及術(shù)后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率均高于腫瘤直徑＜3 cm、T分期為T期、單發(fā)及術(shù)后即刻膀胱灌注化療藥物為吉西他濱的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

2.5 NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤直徑、T分期、腫塊數(shù)目及膀胱灌注化療藥物作為自變量，術(shù)后復(fù)發(fā)作為因變量納入多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其治療目的在于消除原發(fā)腫瘤，抑制或延遲腫瘤復(fù)發(fā)并控制腫瘤進(jìn)展。TURBT是NMIBC的主要治療手段，但易受多種因素的影響，存在腫瘤殘余及術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。目前，關(guān)于NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的報道各不相同，梁亮和王元元研究表明，首次TURBT術(shù)后腫瘤殘留率高達(dá)70%，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為28.26%。膀胱灌注治療可破壞電切時播散的腫瘤細(xì)胞，殺傷電切面的殘留腫瘤細(xì)胞及肉眼無法分辨的腫瘤組織，因此，TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注成為降低復(fù)發(fā)率的有效措施。受異質(zhì)性較大的影響，化療藥物的選擇與腫瘤控制結(jié)果存在一定差異，因此，臨床藥物選擇時需結(jié)合患者疾病發(fā)展特點(diǎn)選取合適的化療藥物。

自1903年Herring采用硝酸銀進(jìn)行膀胱灌注治療以來，約20種藥物先后應(yīng)用于臨床，目前常用的膀胱內(nèi)灌注治療藥物主要包括免疫抑制劑和化療藥物。胡衛(wèi)鋒等研究認(rèn)為，理想的膀胱灌注藥物應(yīng)對膀胱癌細(xì)胞具有較高的特異性殺傷作用，能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)迅速達(dá)到有效藥物濃度、全身吸收少、全身及局部不良反應(yīng)輕等。吡柔比星為新合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可通過抑制聚合酶影響腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，在細(xì)胞周期的S期和G期有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。研究顯示，灌注后的吡柔比星在膀胱正常組織中含量較少，而在膀胱腫瘤組織中的濃度較高。賀曉龍等通過對120例膀胱癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，吡柔比星對NMIBC的治療效果較好，可降低患者的血清VEGF水平，但胃腸道不良反應(yīng)較多。

吉西他濱是一種新型化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、毒性小等特點(diǎn)。吉西他濱的抗腫瘤機(jī)制為：吉西他濱進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，可發(fā)生磷酸化而影響DNA和RNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并滯留于體內(nèi)以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。張建軍等比較吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注化療預(yù)防NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的效果和安全性，結(jié)果顯示，接受吉西他濱化療患者的無復(fù)發(fā)生存時間長于吡柔比星，且不良反應(yīng)輕。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12個月，研究組患者的復(fù)發(fā)率低于對照組患者，無復(fù)發(fā)生存時間長于對照組患者，且多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。表明吉西他濱術(shù)后即刻灌注化療在預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長近期無復(fù)發(fā)生存時間方面的作用優(yōu)于吡柔比星，是影響NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。此外，本研究結(jié)果顯示，術(shù)后8周、術(shù)后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，且研究組患者的并發(fā)癥發(fā)生率亦低于對照組患者，這可能是因?yàn)榧魉麨I被膀胱黏膜吸收的速度快，可加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的干擾。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術(shù)后即刻進(jìn)行吉西他濱灌注化療可有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，延長近期無復(fù)發(fā)生存時間，不良反應(yīng)發(fā)生率低。