支氣管鏡下局部化療對中央型肺癌患者的治療效果及不良反應

宋曉偉，張?zhí)铮Z海燕

咸陽市第一人民醫(yī)院呼吸科，陜西 咸陽 712000

近年來，肺癌的病死率逐年升高，位于各種惡性腫瘤的前列。相關研究顯示，肺癌患者的5年生存率低于15%。中央型肺癌屬于常見的肺癌類型，與一般肺癌不同，中央型肺癌細胞生長時多伴有支氣管腔阻塞，甚至會出現(xiàn)肺不張。因手術治療的風險較高，放療易出現(xiàn)肺纖維化，因此，中央型肺癌多采用化療進行干預和治療，但化療也存在一定的弊端，為保證化療效果而增強化療強度，會嚴重損傷人體的正常細胞，從而嚴重影響患者的生命健康和對腫瘤細胞的抵抗力。因此，如何更加精準地對殺滅腫瘤細胞，盡可能地保護正常細胞，是肺癌患者治療的關鍵。本研究探討支氣管鏡下局部化療對中央型肺癌的效果及不良反應，從而更加全面地了解該種治療措施的臨床應用和注意事項，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2019年12月咸陽市第一人民醫(yī)院收治的82例無手術指征或拒絕手術治療的中央型肺癌患者。納入標準：①均經(jīng)胸部CT、支氣管鏡和相關病理學檢查確診為中央型肺癌；②均為首次診斷，且此次診斷前未接受相關手術、放化療以及靶向治療；③患者目前的身體狀況能夠耐受化療和支氣管鏡檢查，營養(yǎng)狀況較好，且無其他肝、腎等重要器官和凝血功能障礙；④年齡＞45歲。排除標準：①經(jīng)臨床多方評定，患者不適合進行支氣管鏡檢查或化療；②合并嚴重的氣管或支氣管狹窄阻塞；③合并遠處轉移。隨機數(shù)字表法、單盲原則（為減少研究結果的偏倚）將82例中央型肺癌患者分為對照組和觀察組，每組41例，對照組患者接受傳統(tǒng)全身靜脈化療，觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療。對照組男26例，女15例；年齡38～75歲，平均（54.3±5.8）歲；病理類型：非小細胞肺癌13例，腺癌4例，鱗狀細胞癌15例，未分化癌3例，小細胞肺癌6例。觀察組男28例，女13例；年齡36～78歲，平均（56.8±5.6）歲；病理類型：非小細胞肺癌14例，腺癌5例，鱗狀細胞癌14例，未分化癌4例，小細胞肺癌4例。兩組患者性別、年齡和病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者治療前均行血常規(guī)、肝腎功能及CT掃描和病理活檢，評估氣管管徑大小、肺炎及肺不張情況，記錄兩組患者的一般資料和狀況，對照組患者接受傳統(tǒng)全身靜脈化療，觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療，半年后統(tǒng)計兩組患者的治療效果。

對照組采用傳統(tǒng)全身靜脈化療，化療前需囑患者服用地塞米松10 mg。第1天，順鉑80 mg/m+5%葡萄糖鹽水2500 ml，靜脈滴注；第2天，長春新堿1.2 mg/m或紫杉醇135 mg/m+5%葡萄糖鹽水500 ml靜脈滴注，同時予以地塞米松10 mg以減少不良反應，休息21天，按以上方案重復進行，通常進行4～6個療程的治療。院內(nèi)全身靜脈滴注結束后回家靜養(yǎng)，監(jiān)測各項生命指標，注意無菌飲食，防止發(fā)熱和肺部感染等，然后進行下一輪的全身化療。

觀察組患者接受支氣管鏡下局部化療，治療前需將電子支氣管鏡置于患者的主支氣管處，檢查支氣管情況，然后在支氣管的輔助下行穿刺活檢，檢測炎性因子指標水平并進行相關病理檢查。手術前，患者禁食8～12 h，禁飲4 h，采用利多卡因進行相關麻醉，鼻咽和口腔部位也需要進行3次麻醉，麻醉生效后用支氣管鏡從鼻腔進入主支氣管處，查看氣管狀況和肺部局部組織情況，若看到癌變部位，可直視下于瘤體表面直接噴灑藥物。患者支氣管的病變部位和程度還需進行輔助的支氣管鏡觀察。觀察到腫瘤組織，通過支氣管鏡的輔助，再次確認腫瘤部位，注射NH-3K，一般選用藥品順鉑20 mg。每個療程需對腫瘤部位注射6次，每周1次。治療期間需嚴密監(jiān)測患者的生命體征和相關生化指標，生化指標的變化可反映病情嚴重程度。若患者突然病情明顯加重，應立即進行搶救，若患者依從性差或出現(xiàn)不能耐受的不良反應等，可改為常規(guī)全身化療。支氣管鏡下局部化療1個療程后，也需要進行生活護理和營養(yǎng)支持。觀察組患者所使用的化療藥物與對照組患者一致。

1.3 觀察指標和評價標準

化療6個月后，比較兩組患者的血清T淋巴細胞亞群水平、血清腫瘤標志物水平、癌變體積、臨床療效和不良反應發(fā)生情況。①外周血T細胞亞群水平，包括 CD4、CD8和 CD4/CD8。②血清腫瘤標志物：化療前后，采用電化學發(fā)光法檢測患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）評估臨床療效：顯效，臨床癥狀完全消失，血清腫瘤標志物水平下降至80%；有效，臨床癥狀部分消失，血清腫瘤標志物水平均下降至60%～79%；無效，臨床癥狀無明顯改善，血清腫瘤標志物水平下降至＜60%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體腫瘤療效評價標準評估兩組患者的癌變體積：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），癌變總體積縮小50%以上；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），癌變總體積縮小50%及以下或增大25%以下；疾病進展（progressive disease，PD），癌變的總體積增大25%及以上。總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤依據(jù)WHO不良反應的評價標準評估兩組患者不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細胞下降、轉氨酶升高、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎等，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 外周血T淋巴細胞亞群水平比較

化療前，兩組患者CD4、CD8水平和CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。化療后，兩組患者的CD4水平和CD4/CD8均明顯高于本組化療前，CD8水平明顯低于本組化療前，且觀察組患者CD4水平和CD4/CD8均明顯高于對照組患者，CD8水平明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 化療前后兩組患者外周血T淋巴細胞亞群水平比較

2.2 血清腫瘤標志物水平比較

化療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；熀螅瑑山M患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于本組化療前，且觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 化療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.3 癌變體積的比較

化療后，觀察組患者化療總緩解率為58.50%（24/41），高于對照組患者的24.39%（10/41），差異有統(tǒng)計學意義（χ=9.848，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者化療后癌變體積變化[n（%）]*

2.4 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率為95.12%（39/41），高于對照組患者的75.61%（31/41），差異有統(tǒng)計學意義（χ=6.248，P=0.012）。（表4）

表4 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

對照組發(fā)生2例Ⅲ～Ⅳ級白細胞下降，觀察組發(fā)生1例Ⅲ～Ⅳ級白細胞下降，其余均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，兩組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、轉氨酶升高發(fā)生率均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但兩組患者Ⅰ～Ⅱ級白細胞下降、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者Ⅰ～Ⅱ級不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，且預后與診斷和治療時間密切相關。但早期肺癌的臨床癥狀不明顯，難以被患者重視，耽誤了最佳的治療時間，待出現(xiàn)明顯癥狀而進行診治時，已失去了進行手術治療的條件，因此，采取積極有效的方式進行干預至關重要，可明顯提高患者的治療效果和預后生存率。中央型肺癌患者的肺癌細胞生長時多伴有支氣管腔阻塞，嚴重的甚至會出現(xiàn)肺不張，此類肺癌易出現(xiàn)轉移，多年后也常發(fā)生復發(fā)。鱗狀細胞癌和未分化小細胞癌是中央型肺癌主要的細胞分化形式，支氣管腔阻塞及肺不張會導致患者產(chǎn)生一系列的臨床癥狀，便于臨床診斷和患者的自我認知，如出現(xiàn)呼吸困難、氣短、胸悶、咯血或者忽然出現(xiàn)難以控制的頑固性咳嗽等癥狀，需要警惕中央型肺癌的可能。因患者多已失去了最佳的手術時機，常規(guī)全身化療的不良反應較明顯，患者多難以耐受手術治療及放療，不利于患者的長期預后，還會加重原本的氣道阻塞癥狀。對于肺癌患者發(fā)病率和生存率的相關問題，臨床研究者也基本達成了共識，即早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的“三早”方略是治療和提高患者預后的重要方面。

支氣管鏡檢查是目前臨床公認的、廣大患者普遍接受的肺部及支氣管病變的檢查方式，該技術對患者造成的創(chuàng)傷較小，且操作簡單、容易進行，被醫(yī)學界廣泛支持和接受。同時，與其他腫瘤的治療方法相似，傳統(tǒng)的臨床肺癌治療多采用全身靜脈滴注化療，但對肺部腫瘤的靶向性和特異度不高，全身滴注化療后，患者的正常細胞也明顯下降，機體免疫功能減弱，不良反應明顯，患者常難以耐受疼痛和化療不適感，嚴重影響治療期間的生存質(zhì)量。由于肺部疾病的檢查常需要采用支氣管鏡進行輔助性檢查，本研究在支氣管鏡輔助下進行局部靶向化療，以減輕對患者整體功能的損害，可改善中央型肺癌的治療效果，降低治療不良反應。

有研究顯示，支氣管鏡下化療可明顯提高中央型肺癌患者的外周血T淋巴細胞亞群水平，該指標是評估惡性腫瘤患者的治療和預后的重要內(nèi)容。本研究結果顯示，觀察組患者CD4水平和CD4/CD8均明顯高于對照組患者，CD8水平明顯低于對照組患者。血清腫瘤標志物能夠評估患者的治療效果及病程的進展情況，對患者預后和復發(fā)情況的評估價值較高，且此項檢查操作已經(jīng)比較成熟，操作方便且沒有創(chuàng)傷，能夠對患者進行重復測定，且費用較低，明顯降低了患者的治療負擔。接受支氣管鏡下局部化療的觀察組患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE和CA19-9水平均明顯低于對照組患者，表明支氣管鏡輔助下局部化療，能夠減輕患者的診治負擔，減少對患者的創(chuàng)傷，同時對患者的病程、治療效果及預后產(chǎn)生一定程度的積極影響。與何濤和范明江、Wu等研究結果一致，說明支氣管鏡輔助化療，能夠在一定程度上改善患者的全身免疫功能狀態(tài)。

腫瘤患者化療后的癌變體積變化是評價治療效果和判定預后的有效指標，而患者化療后的不良反應是評價化療效果和預后的重要指標，本研究主要從患者化療后惡心嘔吐、白細胞下降、轉氨酶升高、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎等方面對化療對患者產(chǎn)生的不良反應進行評估。支氣管鏡下輔助化療中央型肺癌患者的總緩解率為58.50%，高于對照組患者的24.39%，表明支氣管鏡下化療能夠明顯提高對癌變面積發(fā)展的控制力和癌變程度的緩解能力?；煵涣挤磻矫?，觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、轉氨酶升高發(fā)生率均低于對照組患者，但兩組患者Ⅰ～Ⅱ級白細胞下降、周圍神經(jīng)炎、膀胱炎和直腸炎發(fā)生率無明顯差異。兩組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表明雖然化療后的不良反應不能避免，但能夠通過改變化療方式和輔助手段，降低化療對患者的損害，而這也應該是今后肺癌及其他惡性腫瘤治療的重要突破口。這與廖全忠等的研究結果一致，其研究發(fā)現(xiàn)，局部化療不良反應嚴重程度并不會因為局部化療濃度的增加而明顯增加；此外，不良總發(fā)生率的增長幅度也有很大的局限性，即局部化療不會明顯增加腫瘤患者的治療風險。

綜上所述，支氣管鏡下局部化療治療中央型肺癌患者能夠達到明顯的治療效果，改善預后，減輕治療過程中的生理和經(jīng)濟負擔，同時，能夠比較明顯地緩解癌變部位的進程和發(fā)展，且局部的化療不會增強不良反應，但也并沒有降低不良反應發(fā)生率。但本研究的樣本量較小，局部用藥是否會加強對肺部的不良反應尚需進一步驗證，因此，需加強對支氣管鏡下化療不良反應方面的探討，以促進其治療方案的推廣和應用。