安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

龐宏濤，雎巖，翟鵬濤

陜西省腫瘤醫(yī)院1腫瘤內科，2介入科，西安 710061

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型，是發(fā)生在支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤。NSCLC好發(fā)于中老年吸煙或被動吸煙的人群，可導致患者出現(xiàn)程度不一的咳嗽、咳血、胸痛及呼吸困難等癥狀，其早期癥狀無特異性，難以被及時發(fā)現(xiàn)、診斷。相關數(shù)據(jù)顯示，約75%的NSCLC患者癥狀明顯時已是中晚期，中晚期NSCLC表現(xiàn)為轉移部位相應癥狀，進而累及全身多系統(tǒng)、組織及器官，患者5年生存率不到20%。因此，需重視對NSCLC的預防及診治，并予以積極、有效的干預。目前臨床治療晚期NSCLC常采用系統(tǒng)放療、藥物化療及生物免疫治療等綜合手段，以延長患者生存時間。其中，化療是NSCLC的主要治療手段，常以含鉑類藥物（順鉑或卡鉑）兩藥聯(lián)合方案為主，NSCLC經(jīng)化療腫瘤緩解率可達40%～50%。但化療無法治愈NSCLC，且化療在殺滅腫瘤細胞的同時，也對人體正常細胞造成一定損害，帶來諸多不良反應。因此，包含化療在內的綜合性治療方法逐漸成為臨床治療NSCLC的方向。隨著靶向治療在臨床中的興起和不斷應用，NSCLC患者預后得到較大改善。如何尋找一種適用于晚期NSCLC的靶向藥物以提高其治愈率，已成為當前臨床醫(yī)療難題之一。安羅替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可多靶點作用于腫瘤血管生成和細胞增殖相關激酶，以遏制腫瘤進一步惡化。研究表明，安羅替尼可有效縮短患者腫瘤進展期，延長患者總生存期。隨著安羅替尼在臨床中不斷被應用，其安全性和可行性也不斷被證實。同步放化療一直是醫(yī)學研究的熱點，但目前關于安羅替尼聯(lián)合化療在NSCLC中的臨床療效卻鮮見相關研究報道。因此，本研究通過探討兩者聯(lián)合應用對晚期NSCLC患者的影響，以期為臨床提供一定指導，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年1月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①符合晚期NSCLC診斷標準且經(jīng)病理學、影像學檢查確診；②治療后出現(xiàn)進展或復發(fā)；③腫瘤細胞基因檢測示表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；⑤生存期≥3個月。排除標準：①神經(jīng)系統(tǒng)轉移；②既往有EGFR、ALK針對性靶向藥物治療史；③伴其他惡性腫瘤及正在進行抗癌治療；④化療耐受性差；⑤對本次研究使用藥物過敏；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦言語、溝通障礙。根據(jù)納入、排除標準，共納入120例晚期NSCLC患者，按治療方式不同分為對照組與觀察組，每組60例。對照組中，男性36例，女性24例；年齡39～71歲，平均（54.58±10.72）歲；病理類型：鱗狀細胞癌20例，腺癌35例，大細胞癌5例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅲc期23例，Ⅳa期14例，Ⅳb期7例；驅動基因突變類型：EGFR突變18例，ALK突變19例，EGFR和ALK雙突變23例。觀察組中，男性35例，女性25例；年齡40～71歲，平均（54.65±10.81）歲；病理類型：鱗狀細胞癌18例，腺癌36例，大細胞癌6例；TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅲc期25例，Ⅳa期12例，Ⅳb期5例；驅動基因突變類型：EGFR突變19例，ALK突變20例，EGFR和ALK雙突變21例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予含鉑兩藥化療方案，其中對于肺鱗狀細胞癌患者，采用多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）方案：于化療前1天靜脈滴注地塞米松8 mg，每天2次，連用3天；于化療第1天靜脈滴注多西他賽70 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。對于肺腺癌患者，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP）方案：于化療前1天靜脈滴注地塞米松4 mg，每天2次，連用3天；于化療第1天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。對于肺大細胞癌患者，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案：于化療第1、8天分別靜脈滴注吉西他濱1250 mg/m，于化療第2～4天靜脈滴注順鉑75 mg/m。

觀察組在對照組基礎上給予鹽酸安羅替尼膠囊，每次12 mg，每天1次，于早餐前口服。1個療程后將劑量調整為每次10 mg，2個療程后將劑量調整為每次8 mg，均連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周為1個療程，每2個療程評估療效1次。若在治療期間患者出現(xiàn)疾病進展，采取吉非替尼或克唑替尼替代鹽酸安羅替尼對這部分患者進行治療，每次250 mg，每天1次，口服。

兩組患者均連續(xù)用藥治療12周（4個療程），并定期復查肝功能、腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT等。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療6周后根據(jù)實體瘤療效評價標準進行評估：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶全部消失，且維持時間≥4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶體積縮小30%及以上，且維持時間≥4周；穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶體積縮小未達30%，或增大未達20%；進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶體積增大20%及以上?？陀^有效率（response rate，RR）＝（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 轉移灶最長徑 兩組患者均于治療前、治療6周后行胸部CT檢查，依據(jù)CT圖像測量肺部轉移灶最長徑。

1.3.3 血管內皮生長因子 兩組患者均于治療前、治療6周后在清晨空腹狀態(tài)下采取靜脈血送檢，使用酶聯(lián)免疫吸附夾心法檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.4 不良反應 依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性反應分級標準3.0版評估兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.3.5 生存情況 記錄并比較兩組患者治療6周后無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 隨訪

對兩組患者均以門診、電話或上門等形式進行定期隨訪6個月，每個月隨訪1次。截至末次隨訪時間，無1例脫訪，隨訪有效率為100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療6周后，觀察組患者RR、DCR分別為43.33%（26/60）、85.00%（51/60），均高于對照組的25.00%（15/60）、68.33%（41/60），差異均有統(tǒng)計學意義（χ=4.483、4.658，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 治療前后肺部轉移灶最長徑及血清VEGF水平的比較

治療前，兩組患者肺部轉移灶最長徑及血清VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6周后，兩組患者肺部轉移灶最長徑及血清VEGF水平均降低（P＜0.05），且觀察組肺部轉移灶最長徑明顯小于對照組，血清VEGF水平明顯低于對照組（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肺部轉移灶最長徑、血清VEGF水平的比較（±s）

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

治療期間，對照組出現(xiàn)7例咯血（11.67%），8例咳嗽（13.33%），7例呼吸困難（11.67%），10例視力模糊（16.67%），8例中性粒細胞減少（13.33%），不良反應總發(fā)生率為66.67%（40/60）。觀察組出現(xiàn)18例高血壓（30.00%），5例中性粒細胞減少（8.33%），10例手足綜合征（16.67%），11例乏力（18.33%），不良反應總發(fā)生率為73.33%（44/60），觀察組不良反應均為2級以內，無治療相關死亡病例。兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ=0.635，P=0.426）。

2.4 生存情況的比較

治療6周后，觀察組患者PFS、OS均明顯長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者PFS、OS的比較（月，±s）

3 討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，居腫瘤死亡原因榜首，其中尤以NSCLC最為常見。NSCLC存在很多發(fā)病因素，目前普遍認為吸煙、環(huán)境污染（職業(yè)）、遺傳等與其發(fā)生發(fā)展密切相關。NSCLC早期擴散較慢，大部分患者可通過手術治療得以治愈，而晚期NSCLC惡性程度高，腫瘤轉移率高，患者生存期不長。NSCLC對化療的敏感性較高，目前化療仍是已經(jīng)擴散的NSCLC患者的首選治療方案，約90%的NSCLC患者生存期和生活質量可通過化療得以改善?；熤委熗砥贜SCLC臨床應用經(jīng)驗豐富，目前已有很多成熟、標準的治療方案，但由于存在一定藥物不良反應，也使得其應用范圍進一步受限。近年來，隨著醫(yī)學水平的進步，臨床治療晚期NSCLC的方法也在不斷更新，分子靶向治療逐漸受到人們關注。研究表明，應用靶向藥物治療EGFR、ALK突變NSCLC可有效改善患者預后。安羅替尼被證實具有抑制腫瘤血管生成、細胞生長的作用，已獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準成為治療晚期NSCLC的常用藥物。但當前關于其臨床用藥方案尚缺乏統(tǒng)一標準，且耐藥性及安全性也有待進一步考證。

本研究結果顯示，治療6周后兩組患者CR率為0%，對照組中PD多于PR，表明常規(guī)含鉑兩藥化療治療晚期NSCLC療效一般，無法很好控制腫瘤進程。而觀察組患者RR、DCR均高于對照組，表明安羅替尼聯(lián)合化療可顯著提高晚期NSCLC的治療效果，能更好控制腫瘤進一步惡化。這主要是因為，蛋白酪氨酸激酶可催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，在腫瘤細胞生長、增殖、分化中發(fā)揮著重要作用。安羅替尼可多靶點結合蛋白酪氨酸激酶受體，抑制受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RET）、血小板衍化生長因子受體α/β（plated derived growth factor α/β，PDGFα/β）、c-Kit等與細胞增殖相關的激酶，以及成纖維細胞生長因子受體1/2/3（fibroblast growth factor receptor 1/2/3，F(xiàn)GFR 1/2/3）、血管內皮生長因子受體1/2/3（vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3，VEGFR 1/2/3）等與血管形成相關的激酶。另外，安羅替尼還被證實可切斷腫瘤營養(yǎng)供給，抑制腫瘤細胞株增殖、轉移。在本次研究中，通過口服給藥，利于藥物快速吸收，達到抑制腫瘤的血藥濃度。因此在化療的基礎上加用安羅替尼口服治療晚期NSCLC，臨床療效更顯著。

肺部是實體瘤常見轉移部位，肺部轉移灶是局部治療的重點，轉移灶長徑則可反映腫瘤病程進展及評估療效。一項關于安羅替尼治療晚期NSCLC對肺內病灶長徑影響的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)安羅替尼藥物治療2個月后，CT示肺內最大轉移灶長徑縮小，且在治療4個月后出現(xiàn)顯著性差異。血清VEGF是血管生成強效促進因子，可增加血管通透性，刺激內皮細胞增殖與遷移，與腫瘤生長密切相關。在本次研究中，治療6周后觀察組患者血清VEGF水平較對照組更低，表明安羅替尼聯(lián)合化療可通過調控VEGF水平，發(fā)揮抑制晚期NSCLC進一步惡化的作用。

本研究結果進一步顯示，觀察組患者不良反應總發(fā)生率略高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義，表明安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC無不良反應顯著增加的風險。其中，觀察組發(fā)生率較高的不良反應主要為高血壓、手足綜合征、乏力，這與安羅替尼本身的不良反應有關，但觀察組不良反應均為2級以內，且經(jīng)藥物劑量、給藥頻次的調整可有效控制，以上提示應用安羅替尼抗腫瘤治療應嚴格掌控用藥劑量及相關禁忌證，避免增加不良反應發(fā)生風險。進一步比較預后情況，治療6周后觀察組患者PFS、OS均明顯長于對照組，表明安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC可有效延長患者PFS、OS，對患者預后具有積極意義。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療可顯著提高晚期NSCLC患者臨床療效，有效控制病灶轉移及降低血清VEGF水平，延長患者PFS、OS，且無不良反應增加的風險。但本次研究屬于回顧性研究，臨床資料來源單一，觀察指標有限，隨訪時間不足，因此關于安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性及可行性，尚待于進一步前瞻性隨機對照研究加以驗證。