人類免疫缺陷病毒短轉錄誘導物連接因子1對浸潤性乳腺癌患者新輔助化療療效預測的臨床價值分析

木亞林，岳愷，李明

南陽市中心醫(yī)院腫瘤內科三病區(qū)，河南 南陽 4730000

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，乳腺癌細胞間連接松散容易脫落，易隨血液或淋巴液轉移，嚴重危害女性身心健康。新輔助化療可縮小腫瘤大小、殺滅不可見轉移腫瘤細胞、直接反映患者化療敏感性，從而提高手術率及清除率、改善預后，已成為浸潤性乳腺癌的常規(guī)療法。因此，預測新輔助化療療效對治療方案選擇、提高生存率臨床意義重大。人類免疫缺陷病毒短轉錄誘導物連接因子1（factor that binds to the inducer of short transcripts of human immunodeficiency virus-1，F(xiàn)BI-1）具有原癌基因活性，為腫瘤相關基因轉錄抑制因子，已被證實參與肺癌、結腸癌、乳腺癌、肝癌等多種腫瘤增殖分化、轉移及血管生成。臨床對FBI-1表達研究多集中于對腫瘤發(fā)生發(fā)展、細胞作用機制及增殖/凋亡的影響等，但對其與浸潤性乳腺癌新輔助化療療效關系的報道少見?；诖耍狙芯繖z測了FBI-1在70例行新輔助化療的浸潤性乳腺癌患者治療前腫瘤組織中的表達水平，探討其對新輔助化療療效的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年12月南陽市中心醫(yī)院收治的經空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）確診為浸潤性乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①術前經CNB檢查確診為浸潤性乳腺癌；②接受新輔助化療，且均以紫杉醇類+蒽環(huán)類為化療方案，新輔助化療后行手術治療；③術前功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；④臨床資料完整。排除標準：①有放化療、免疫治療、靶向治療、內分泌治療史；②伴其他部位惡性腫瘤或腫瘤細胞發(fā)生遠處轉移。根據(jù)納入、排除標準，共納入70例浸潤性乳腺癌患者，收集其乳腺癌組織標本。

1.2 方法

①收集患者一般資料，如年齡、腫瘤直徑、臨床分期、組織學分級、病理類型、淋巴結轉移、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67等情況。②免疫組織化學染色：FBI-1抗體購自Abcam公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作，多聚甲醛固定腫瘤組織，石蠟包埋切為4 μm切片，采用SP法進行免疫組織化學染色，檢測組織FBI-1表達情況。

1.3 評價指標

①以影像學檢查（磁共振成像、超聲）結果依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評價新輔助化療臨床療效：以可見目標病灶完全消失，無新病灶出現(xiàn)為臨床完全緩解（cCR）；以基線目標病灶直徑總和較治療前縮小≥30%，無新病灶出現(xiàn)為臨床部分緩解（cPR）；以基線目標病灶直徑總和較治療前縮?。?0%或增加＜20%，無新病灶出現(xiàn)為臨床穩(wěn)定（cSD）；以基線目標病灶直徑總和較治療前增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)為臨床進展（cPD）。以cCR+cPR為臨床療效顯著，cSD+cPD為臨床療效非顯著。②采用MP分級系統(tǒng)對化療后腫瘤組織標本進行新輔助化療病理學療效評價：以浸潤腫瘤組織數(shù)量不變?yōu)镸P1，以浸潤腫瘤組織數(shù)量較治療前減少＜30%為MP2，以浸潤腫瘤組織數(shù)量較治療前減少30%～90%為MP3，以浸潤腫瘤組織數(shù)量較治療前減少＞90%為MP4，以切片未見浸潤性腫瘤細胞（允許導管內腫瘤成分殘存）為MP5。以MP4+MP5為病理學療效顯著，以MP1+MP2+MP3為病理學療效非顯著。

1.4 FBI-1免疫組織化學判讀標準

FBI-1細胞核染色呈棕黃色顆粒，以細胞染色呈棕黃色/棕褐色且強度高于背景為陽性細胞。雙人雙盲于200倍鏡下隨機觀察切片的10個視野判讀并記錄陽性細胞、總細胞數(shù)，陽性細胞百分比取各視野下陽性細胞數(shù)與總細胞數(shù)比值的平均值。以陽性細胞百分比＜10%為陰性（-），以陽性細胞百分比10%～24%為弱陽性（+），以陽性細胞百分比25%～49%為陽性（2+），以陽性細胞百分比≥50%為強陽性（3+）。以陽性（2+）和強陽性（3+）為高表達，以陰性（-）和弱陽性（+）為低表達。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 新輔助化療前后FBI-1表達與臨床療效、病理學療效

新輔助化療前，70例浸潤性乳腺癌患者中，49例（70.00%）為FBI-1高表達，21例（30.00%）為FBI-1低表達；新輔助化療后，有31例患者FBI-1表達由高轉低，最終18例（25.71%）患者為FBI-1高表達，52例（74.29%）為FBI-1低表達，F(xiàn)BI-1高表達患者明顯減少（P＜0.01）。治療后，臨床療效：13例cCR，32例 cPR，17例 cSD，8例 cPD，共 45例（64.29%）臨床療效顯著；病理學療效：4例MP1，8例MP2，15例MP3，31例MP4，12例MP5，共43例（61.43%）病理學療效顯著。

2.2 浸潤性乳腺癌患者療效影響因素的單因素分析

不同臨床分期、淋巴結轉移及PR、Ki-67、FBI-1表達情況的浸潤性乳腺癌患者臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ=5.240、12.106、5.588、5.528、6.000，P＜0.05）；不同臨床分期、淋巴結轉移及PR、Ki-67、FBI-1表達情況的浸潤性乳腺癌患者病理學療效比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ=10.767、8.923、4.110、11.538、7.468，P＜0.05）；不同年齡、腫瘤直徑及ER表達情況浸潤性乳腺癌患者的臨床療效及病理學療效比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 浸潤性乳腺癌患者療效影響因素的單因素分析（n=70）

2.3 不同臨床分期、淋巴結轉移的浸潤性乳腺癌患者FBI-1表達情況的比較

臨床分期為Ⅲ期、淋巴結轉移2～3個的浸潤性乳腺癌患者腫瘤組織中FBI-1高表達率分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、淋巴結轉移0～1個的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床分期、淋巴結轉移的浸潤性乳腺癌患者FBI-1表達情況的比較（n=70）

2.4 浸潤性乳腺癌患者療效影響因素的Logistic多因素回歸分析

以新輔助化療后臨床療效/病理學療效為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素如臨床分期（Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、淋巴結轉移（0～1個=0，2～3個=1）、PR（陰性=0，陽性=1）、Ki-67（＜25%=0，≥25%=1）、FBI-1（高表達=0，低表達=1）為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示，F(xiàn)BI-1及Ki-67均是浸潤性乳腺癌患者臨床療效/病理學療效的獨立預測因子（P＜0.05）。（表3、表4）

表3 浸潤性乳腺癌臨床療效影響因素的Logistic多因素回歸分析

表4 浸潤性乳腺癌病理學療效影響因素的Logistic多因素回歸分析

3 討論

乳腺癌早期癥狀較輕、不典型，患者確診時常處于中晚期，發(fā)展為浸潤性乳腺癌，此時腫瘤體積較大、邊界模糊、淋巴結轉移發(fā)生率較高，降低手術可行性，且術后易復發(fā)、轉移。新輔助治療可縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，利于腫瘤完全切除，行保乳治療。但因個體差異，部分患者對化療不敏感，行新輔助化療則可能延誤病情，因此，尋找乳腺癌新輔助化療療效有效預測指標以評估療效，對患者及時調整后續(xù)治療方案、改善預后臨床意義重大。

FBI-1屬POK蛋白，作為原癌基因轉錄抑制因子位于各原癌基因、腫瘤抑制基因上游，調控多種腫瘤細胞增殖分化、轉移等生物學行為，被稱為腫瘤總開關。已有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫瘤組織中FBI-1高表達與臨床分期、病理分級、淋巴結轉移等呈正相關；FBI-1高表達會下調可變讀框基因（alterative reading frame，ARF），通過鼠雙微基因2（murine double minute 2，MDM2）途徑導致p53失活；FBI-1也可促進survivin表達加速乳腺癌進展；下調FBI-1表達可增強p35 mRNA與p21 mRNA表達，抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路從而阻滯乳腺癌MCF-7細胞增殖并促進凋亡，提示FBI-1與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展關系密切，可能作為乳腺癌治療的潛在靶點，其表達水平可能預測治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳腺癌臨床療效與病理學療效均與臨床分期、淋巴結轉移、PR、Ki-67、FBI-1表達有關，且新輔助治療后，F(xiàn)BI-1高表達患者明顯減少（70.00% vs 25.71%，P＜0.01），提示新輔助化療可有效下調FBI-1表達，且以上指標均可能有療效預測價值，與毛岸云等研究結果一致。進一步將FBI-1表達情況與臨床分期、淋巴結轉移情況進行分析，發(fā)現(xiàn)臨床分期為Ⅲ期、淋巴結轉移2～3個的浸潤性乳腺癌患者腫瘤組織中FBI-1高表達率分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、淋巴結轉移0～1個的患者，與Kannan等研究結果一致。與FBI-1高表達相比，F(xiàn)BI-1低表達時臨床療效顯著率、病理學療效顯著率均更高，提示FBI-1表達水平與新輔助化療療效密切相關，F(xiàn)BI-1高表達者可能對化療藥物不敏感，降低了新輔助化療療效，需要聯(lián)合其他治療手段增強新輔助治療療效。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)BI-1是浸潤性乳腺癌患者臨床療效/病理學療效的獨立預測因子，表明FBI-1表達情況對評估乳腺癌新輔助化療療效具有重要預測價值。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)Ki-67也是乳腺癌新輔助化療療效的獨立預測因子，這與劉杰娜等研究結果一致。

綜上所述，乳腺癌患者新輔助化療療效與臨床分期、淋巴結轉移以及PR、FBI-1、Ki-67表達情況有關，其中FBI-1為臨床療效/病理學療效的獨立預測因子，具有一定的預測價值。