環(huán)糊精包合物超分子體系的制備與表征研究進(jìn)展

姜興粲，李 冰，張繼瑜

(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸用藥物創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/甘肅省新獸藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所,甘肅蘭州 730050)

環(huán)糊精(cyclodextrin,CD)是由D-吡喃葡萄糖單元通過(guò)α-1，4鍵連接形成的環(huán)狀低聚糖，它們有一個(gè)疏水的中心空腔和一個(gè)親水性的外表面，可以封裝各種無(wú)機(jī)/有機(jī)分子，形成主客體包合物，常作為增溶劑、滲透劑，將藥物分子包合使藥物的物理化學(xué)性質(zhì)(例如溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性和生物利用度)得到改善[1-2]，顯示出巨大的配方開(kāi)發(fā)潛力。

環(huán)糊精包合物制劑的表征方法主要有粉末X射線衍射技術(shù)、掃描電鏡技術(shù)、核磁共振氫譜(1HNMR)技術(shù)和熱分析技術(shù)。X射線是一種電磁波，通常應(yīng)用于晶體結(jié)構(gòu)的分析，它可以判斷物質(zhì)是否為晶體。比如可以通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)來(lái)判斷物質(zhì)變形、變性、反應(yīng)程度，判斷物質(zhì)的晶型。掃描電子顯微鏡可直接對(duì)樣品表面材料的物質(zhì)性能進(jìn)行微觀成像。主要用于物質(zhì)成分的非均勻性、殼芯結(jié)構(gòu)、包裹結(jié)構(gòu)的研究及晶粒相成分在化學(xué)環(huán)境下差異性的研究。核磁共振氫譜是一種將分子中氫-1的核磁共振效應(yīng)體現(xiàn)于核磁共振波譜中的應(yīng)用，是對(duì)包合物制劑的二元超分子體系最準(zhǔn)確的表征技術(shù)，可以直接呈現(xiàn)出主客體分子的包合模式。熱分析技術(shù)是在程序溫度控制下研究材料的各種轉(zhuǎn)變和反應(yīng)，如脫水、熔融、蒸發(fā)、相變等。通過(guò)以上技術(shù)方法不僅可以進(jìn)行物質(zhì)鑒別與檢定，還可以對(duì)超分子體系的包合模式進(jìn)行深入分析，以達(dá)到對(duì)包和機(jī)制進(jìn)行闡述的目的[3-5]。本文對(duì)環(huán)糊精及其衍生物與芯材超分子體系制備與表征研究進(jìn)行綜述，以期為新制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 制備方法

包合物的制備方主要有共溶共沉淀法，研磨法和超聲法等。用攪拌法聯(lián)合冷凍干燥法制備達(dá)米巴韋特/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將適量達(dá)米巴韋特溶解于乙醇中，然后以主客體分子1∶1的摩爾比將達(dá)米巴韋特加入到羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)水溶液中，來(lái)增加兩種不相容物質(zhì)間的接觸面積并降低兩種分子間的排斥作用。再將得到的懸浮液在室溫下連續(xù)攪拌4 h。在65℃，負(fù)壓0.08 MPa，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)15 min，加入10 mL蒸餾水，用0.45 μm的微孔膜過(guò)濾。將溶液冷卻至室溫，冷凍干燥24 h，成功得到了包合物，這種制備方法對(duì)制備以達(dá)米巴韋特類(lèi)似物為芯材的包合物制劑具有重要的參考意義，即與芯材有著相似理化性質(zhì)的同系物均可采用這種方法制備其包合物新制劑[6]。有研究制備了鬼臼毒素/HP-β-CD超分子體系，用乙醇和水混合溶液完全溶解了鬼臼毒素和HP-β-CD兩種分子體系?？紤]到鬼臼毒素水溶性差，先用乙醇溶解，室溫下攪拌10 d。蒸發(fā)后從反應(yīng)混合物中提取乙醇，過(guò)濾除去未包合的鬼臼毒素。濾液減壓蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥制得鬼臼毒素/HP-β-CD包合物(收率83%)。兩種制備方法都是用減壓蒸發(fā)技術(shù)除去有機(jī)溶劑最終得到包合物，但對(duì)于包合物的收率為83%的方法還要提高收率，降低生產(chǎn)成本，促進(jìn)藥物的廣泛應(yīng)用具有重要意義[7]。

在室溫下將磺丁基-β-環(huán)糊精(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)或羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)溶解在80 mL水中，并加入到含有丙酸睪酮(TP)的甲醇溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30 min，然后在-40℃下冷凍干燥72 h。這種制備也是把目標(biāo)芯材溶解到一種有機(jī)溶劑中，在室溫下以攪拌法進(jìn)行包合反應(yīng)。所不同的是將主體分子溶液加入到客體分子溶液中[8]。肖作兵等制備包合物的方法是將10 g HP-β-CD溶于20 g去離子水中。溫度保持在45℃。然后在HP-β-CD溶液中緩慢加入2 g L-薄荷醇。在45℃下連續(xù)攪拌2h ，形成L-薄荷醇/HP-β-CD包合物。在冷凍干燥機(jī)中干燥48 h，干燥溫度低于-50℃，干燥壓力為20×10-3kPa。然后，樣品用無(wú)水乙醇洗凈，再次干燥，也成功獲得了L-薄荷醇/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。但他應(yīng)用的制備方法與黃桂華等的制備方法稍有不同，肖作兵等沒(méi)有先把L-薄荷醇溶解在另一種溶劑中，而是直接且緩慢加入到含有HP-β-CD的去離子水溶液中。溫度保持在45℃，即增加HP-β-CD溶解量，又能最大程度上避免了L-薄荷醇的蒸發(fā)。更值得注意的是肖作兵等在包合反應(yīng)結(jié)束后，樣品用無(wú)水乙醇洗凈，再次干燥，得到了更加純凈的包合物。而之所以采用無(wú)水乙醇洗凈，說(shuō)明制備得到的包合物是一種水溶性的新物質(zhì)，已經(jīng)與L-薄荷醇的溶解性不同。這種在包合作用前后原有物質(zhì)理化性質(zhì)的改變是值得關(guān)注的。與先前的試驗(yàn)所不同的是肖作兵把包合反應(yīng)的溫度由室溫增加到了45℃，據(jù)報(bào)道提高溫度可以增加包合反應(yīng)的包合率[9]。這些制備方法簡(jiǎn)便高效，具有成本低，對(duì)環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較強(qiáng)的研究成果轉(zhuǎn)化可行性。

2 表征方法

2.1 粉末X射線衍射技術(shù)

粉末X射線衍射是檢測(cè)粉末或結(jié)晶狀態(tài)的化合物環(huán)糊精包合的有效方法。用X′Pert PRO衍射儀獲取粉末X射線衍射(PXRD)圖案。目標(biāo)化合物ITH12674是一種油性物質(zhì)，PXRD是不能測(cè)量它的。HP-β-CD是無(wú)定形物質(zhì)，其衍射圖顯示與非結(jié)晶形態(tài)一致的寬峰。包合物制劑的結(jié)果幾乎與HP-β-CD完全重疊，僅在9.60°處有一個(gè)偏移9.5°的低強(qiáng)度峰，而物理混合物在18.7°處有一個(gè)強(qiáng)度增強(qiáng)的峰，與包合物的交互類(lèi)型的不同，表明ITH12674和HP-β-CD之間存在新的相互作用，歸因于包合物的形成[10]。用D/MAX-3B衍射儀對(duì)樣品進(jìn)行了X射線衍射分析Cu-K-α輻射(100 mA，40 kV)，掃描速度5°/min。樣品放置在玻璃樣品架上，掃描范圍為2θ=0.02°(2θ=3°～50°)。結(jié)晶度的缺失是包合物形成的直接證據(jù)。巴西堿在8.15°、13.03°、16.06°、16.46°、17.66°、18.34°、18.58°、19.10°、19.84°、22.03°和24.42°出現(xiàn)尖銳的高強(qiáng)度峰，說(shuō)明物質(zhì)結(jié)構(gòu)為晶態(tài)，而HP-β-CD是無(wú)定形的。在巴西堿/HP-β-CD包合物的衍射圖譜中沒(méi)有表現(xiàn)出巴西堿的晶型，在21.0 1°～32.66°處的尖銳衍射峰部分消失，峰形加寬，峰強(qiáng)度明顯降低，即巴西堿是以無(wú)定形結(jié)構(gòu)存在于HP-β-CD中的，證明已形成巴西堿/HP-β-CD包合物[11]。對(duì)桑色素衍射試驗(yàn)的結(jié)果顯示它具有尖銳、強(qiáng)烈的衍射峰，表明化合物的結(jié)晶狀態(tài)。HP-β-CD的衍射結(jié)果顯示只有兩個(gè)寬峰，是無(wú)結(jié)晶峰的無(wú)定形狀態(tài)，與其無(wú)定形性質(zhì)一致。物理混合物的衍射圖案顯示一些桑色素結(jié)晶峰及HP-β-CD的無(wú)定形特征峰，是兩種分子衍射圖的疊加，說(shuō)明桑色素的晶體結(jié)構(gòu)沒(méi)有變化并且包合物之間沒(méi)有形成新的化學(xué)締合。而桑色素/HP-β-CD包合物衍射圖與HP-β-CD的無(wú)定形狀態(tài)衍射結(jié)果相似，表明桑色素的結(jié)晶峰消失，桑色素被包埋在 HP-β-CD腔內(nèi)。試驗(yàn)都通過(guò)比較客體分子與包合物衍射圖譜的不同，即客體分子特征衍射峰的消失，說(shuō)明成功制得了包合物制劑。在對(duì)比中發(fā)現(xiàn)包合物內(nèi)沒(méi)有新的化學(xué)鍵形成，說(shuō)明包合物內(nèi)的結(jié)合力源于范德華力、氫鍵或靜電力[12]。

2.2 掃描電鏡技術(shù)

有研究用雙面膠帶將樣品分布在金屬短柱上，將樣品進(jìn)行金濺射涂覆使它們導(dǎo)電，減壓獲得顯微照片。掃描電鏡分析可知，多胺-β-環(huán)糊精(NH2-β-CD)為小塊狀的不規(guī)則晶體，而芒果苷分子是不規(guī)則的三維晶體。物理混合物顯示出芒果苷和NH2-β-CD 共同的形態(tài)特征。而MGF/NH2-βCD包合物顆粒的形狀和形態(tài)發(fā)生了巨大變化，具有固態(tài)的強(qiáng)耦合特征[13]。另一研究的掃描電鏡圖像顯示漆樹(shù)酸A與β-CD的物理混合物，漆樹(shù)酸A與Me-β-CD物理混合物，漆樹(shù)酸A與HP-β-CD物理混合物，β-CD，Me-β-CD，HP-β-CD的微觀形貌均為小塊分散的圓珠體，漆樹(shù)酸A/β-CD包合物，漆樹(shù)酸A/Me-β-CD包合物，漆樹(shù)酸A/HP-β-CD包合物則為較大的層狀聚集體，表明存在一種新的固相。另外，對(duì)兩種環(huán)糊精的衍生物進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)衍生物與原始化合物在分別形成包合物后具有相似的新固相[14]。 有研究掃描電鏡結(jié)果顯示鳥(niǎo)苷分子是棒狀晶體，與β-CD形態(tài)不同。β-CD/鳥(niǎo)苷包合物為較大的晶體嵌段，與鳥(niǎo)苷和β-CD分子的晶體有些相似。純HP-β-CD和SBE-β-CD為球形。鳥(niǎo)苷和HP-β-CD的形態(tài)相似，發(fā)現(xiàn)鳥(niǎo)苷晶體粘附在HP-β-CD的光滑表面上，表明晶體和非晶態(tài)成分相似。在SBE-β-CD/鳥(niǎo)苷包合物樣品中，檢測(cè)到粒徑減小和結(jié)晶度降低的新固相，顯示鳥(niǎo)苷失去了原有的晶體形狀，表明藥物與環(huán)糊精存在包合作用[15]。也有掃描電鏡成像結(jié)果顯示β-環(huán)糊精的表面形態(tài)為不規(guī)則的結(jié)晶顆粒，呈矩形。圖像顯示物理混合物和包合物的結(jié)構(gòu)和形狀不同，包合物為小顆?；蜥槧罹w，物理混合物形態(tài)則與β-環(huán)糊精顆粒相似。包合物的圖像呈致密且均勻的板狀結(jié)構(gòu)，表明香芹酚和β-環(huán)糊精在固態(tài)下的強(qiáng)相互作用[16]。通過(guò)比較客體分子、主體分子、物理混合物和包合物間不同的形貌，證明包合物是一種新的物態(tài)，即成功得到了包合物新制劑。

2.3 核磁共振氫譜

1H NMR光譜通常用于獲取包合物的結(jié)合模式。主體和客體分子的化學(xué)位移為包合物的形成提供直接證據(jù)，因?yàn)樵谟坞x態(tài)和結(jié)合狀態(tài)之間會(huì)出現(xiàn)微環(huán)境的顯著變化。以氘代水(D2O)中的β-CD溶液的氫譜(1H NMR)作為參考。H-3和H-5質(zhì)子位于β-CD空腔內(nèi)部，H-1、H-2和H-4位于β-CD外部。對(duì)比包合物的譜圖，可以看到H-1、H-2、H-3和H-4的孤立峰，而H-5和H-6有重疊現(xiàn)象。若形成包合物，位于腔內(nèi)或附近的質(zhì)子將受到很大影響或被強(qiáng)烈屏蔽。如果客體分子的結(jié)合發(fā)生在分子的外部，那么對(duì)應(yīng)的質(zhì)子將受到強(qiáng)烈影響。通過(guò)各個(gè)質(zhì)子的峰位移可以說(shuō)明包合現(xiàn)象的存在，即H-3和H-5明顯的化學(xué)位移證明了包合物的形成[17]。以四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以(δ=0 mg/L)表示，使用氘化水(D2O)振蕩后進(jìn)行NMR試驗(yàn)。試驗(yàn)表明HP-β-CD腔中的內(nèi)質(zhì)子(H-3和H-5)和β-CD分子內(nèi)側(cè)的質(zhì)子(H-6)都有低場(chǎng)位移。腔外部質(zhì)子H-1，H-2和H-4顯示出高場(chǎng)移位，說(shuō)明H-3和H-5質(zhì)子受客體分子的影響更大，H-3質(zhì)子的化學(xué)位移變化量最大，說(shuō)明最接近被包含在腔內(nèi)的客體分子，表明百里醌包含在HP-β-CD分子的寬邊緣(疏水側(cè))內(nèi)，即成功獲得了百里醌/HP-β-CD包合物。另外，作者還進(jìn)行了2D NMR光譜(COSY)和核Overhauser效應(yīng)光譜(NOESY)試驗(yàn)，在百里醌分子的芳香環(huán)和HP-β-CD質(zhì)子(H-1～H-6)的質(zhì)子之間沒(méi)有觀察到相關(guān)性，表明芳環(huán)仍然是游離的并且與這些質(zhì)子之間沒(méi)有相互作用，即芳環(huán)位于HP-β-CD分子腔外。而在化學(xué)位移1.14 mg/L處共振的百里醌側(cè)鏈中的甲基(CH3)的質(zhì)子與HP-β-CD內(nèi)的質(zhì)子之間存在交叉關(guān)聯(lián)峰，表示甲基質(zhì)子直接連接到HP-β-CD分子的H-3上。同時(shí)，2D NMR NOESY光譜顯示百里醌烴基側(cè)鏈與環(huán)糊精的H-3和H-5內(nèi)部質(zhì)子之間存在明顯的相互作用交叉峰。在百里醌的甲基和HP-β-CD腔的H-6質(zhì)子之間也觀察到相互作用，表明尾部側(cè)鏈包合到HP-β-CD腔中。有研究通過(guò)2D NMR相關(guān)光譜準(zhǔn)確證明處客體分子的部分基團(tuán)被包裹在主體分子的空腔中，成功闡明了主客體超分子體系的包合機(jī)制[18]。在形成包合物的過(guò)程中，1HNMR化學(xué)位移會(huì)受到影響，因此化學(xué)位移變化可以作為大黃素和HP-β-CD之間形成包合物的直接證據(jù)。大黃素質(zhì)子的化學(xué)位移在δ6.5 mg/L～7.2 mg/L，而HP-β-CD的化學(xué)位移帶出現(xiàn)在δ1.0 mg/L～5.5 mg/L處。化學(xué)位移的變化公式為Δδ=δ(包合態(tài))-δ(游離態(tài))。包合作用后H-2和H-6的Δδ值分別為0.003 mg/L和0.007 mg/L。而H-3和H-5的Δδ值呈現(xiàn)顯著變化，分別為0.010 mg/L和0.025 mg/L。由于H-2、H-6位于HP-β-CD的外表面，而H-3、H-5位于CD腔的內(nèi)表面，表明部分大黃素已經(jīng)包埋在CD腔中[19]。多個(gè)試驗(yàn)都通過(guò)主體分子中H-3和H-5的化學(xué)位移直接且準(zhǔn)確的證明了包合物的形成。

有研究表明位于HP-β-CD腔內(nèi)表面的H-3和H-5質(zhì)子與其他質(zhì)子相比有著較大的高場(chǎng)位移。而位于腔外的H-2和H-4質(zhì)子的高場(chǎng)位移則很小。在包合物形成后，H-5的化學(xué)位移變化大于H-3，H-3質(zhì)子靠近腔的寬側(cè)，H-5質(zhì)子靠近窄側(cè)。說(shuō)明瑞格列奈從狹窄的一側(cè)進(jìn)入HP-β-CD腔。我們也比較了不存在和存在HP-β-CD的情況下瑞格列奈的1H NMR光譜，以探索瑞格列奈/HP-β-CD的可能包含模式。瑞格列奈的質(zhì)子化學(xué)位移值為△δ=δ(包合物)-δ(游離)。發(fā)現(xiàn)HP-β-CD掩蓋了2.7 mg/L～5.0 mg/L區(qū)域內(nèi)瑞格列奈質(zhì)子的一些化學(xué)位移值。在7.0 mg/L～7.5 mg/L的芳環(huán)質(zhì)子區(qū)域中觀察到峰形的顯著變化，表明瑞格列奈分子的芳環(huán)包含在空腔中?；谧畲蟮牡蛨?chǎng)位移值，瑞格列奈分子的芳香環(huán)(強(qiáng)疏水基團(tuán))與HP-β-CD的疏水腔顯示出最強(qiáng)的相互作用(△δ：0.194 mg/L～0.286 mg/L)。以上結(jié)果表明瑞格列奈分子的苯基進(jìn)入HP-β-CD的內(nèi)腔中。另外，通過(guò)增加游離態(tài)瑞格列奈分子的光譜數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確證明瑞格列奈分子的苯基進(jìn)入HP-β-CD的內(nèi)腔中的包合機(jī)制[20]。

2.4 熱分析技術(shù)

客體分子的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)或升華點(diǎn)溫度發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)移，甚至消失，可以用來(lái)鑒別不同的物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺230℃時(shí)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的吸熱峰，反映了它的結(jié)晶性質(zhì)。在物理混合物中，230℃時(shí)觀察到較小的吸熱轉(zhuǎn)變，與氯硝柳胺的結(jié)晶性質(zhì)相同。而在兩種包合物制劑(1∶1和1∶2)的熱分析圖中，無(wú)對(duì)應(yīng)氯硝柳胺的230℃吸熱峰，說(shuō)明氯硝柳胺與HP-β-CD間存在相互作用[21]。也有結(jié)果表明酮康唑(KET)在149.8℃呈現(xiàn)出明顯的吸熱峰，歸因于藥物結(jié)晶的熔化。在320℃左右藥物開(kāi)始分解。L-脯氨酸和β-CD分別在25℃至100℃的溫度下失水(分別為Δm=5%和7.5%)。分解反應(yīng)發(fā)生在200℃(L-脯氨酸)和300℃(β-CD)以上，分別對(duì)應(yīng)于TG曲線中的質(zhì)量損失。包合物的TG曲線有三個(gè)失重階段，一是脫水階段，第二階段與L-脯氨酸的分解相關(guān)，第三階段對(duì)應(yīng)于300℃以上發(fā)生的藥物和β-環(huán)糊精分解。在包合物的DSC曲線中，可以觀察到對(duì)應(yīng)藥物的吸熱峰在較低的溫度(142.2℃)，并伴有熔融焓的降低，表明該體系部分藥物發(fā)生了非晶化，這與包合作用有關(guān)。試驗(yàn)不僅檢測(cè)到樣品的吸熱峰，也給出了樣品質(zhì)量的損失量，使包合物的檢定結(jié)果更準(zhǔn)確[22]。用差示掃描量熱法(DSC)和熱重(TG)試驗(yàn)研究二乙?；鸩藟A/α-CD包合物的熱性質(zhì)。二乙酰基甜菜堿/α-CD包合物，α-CD和物理混合物的水吸熱峰分別出現(xiàn)在104.1、93.5、104.2℃。二乙?；鸩藟A在221.9℃時(shí)有強(qiáng)烈吸熱峰，表明藥物開(kāi)始分解。在包合物的DSC熱分析圖中，DALY的吸熱峰消失，說(shuō)明包合物以無(wú)定形態(tài)存在。在熱分析圖中α-CD吸熱峰為297.2℃，而在包合物中移至277.8℃，表明α-CD和二乙?；鸩藟A之間存在相互作用，即二乙?；鸩藟A被封裝到α-CD納米腔中。此外，物理混合物的DSC曲線與包合物不同。二乙?；鸩藟A原藥，二乙?；鸩藟A/α-CD包合物和α-CD分別在223.5、270.1、291.8℃下分解，表明二乙?；鸩藟A的固有熱性能在包合作用后發(fā)生了變化，二乙?；鸩藟A/α-CD包合物具有較高的分解溫度，從熱力學(xué)角度來(lái)看，包合物比游離二乙酰基甜菜堿具有更高的熱穩(wěn)定性[23]。HP-β-CD的失重有兩個(gè)溫度范圍，即50℃～100℃和330℃～380℃。與DSC曲線相對(duì)應(yīng)，前者與HP-β-CD的失水有關(guān)，后者與HP-β-CD的分解有關(guān)。在辣椒素的DSC熱分析圖中，在60℃時(shí)觀察到一個(gè)強(qiáng)吸熱峰，對(duì)應(yīng)于辣椒素的熔點(diǎn)。在323℃下觀察到放熱，表明該化合物分解。物理混合物呈現(xiàn)出游離辣椒素和HP-β-CD的吸熱峰的簡(jiǎn)單疊加，表明主體分子未與客體分子產(chǎn)生相互作用。辣椒素/HP-β-CD包合物的DSC譜圖與物理混合物以及游離辣椒素的DSC譜圖有明顯差異。觀察到對(duì)應(yīng)于水蒸發(fā)的寬吸熱帶。同時(shí)該譜帶的峰移動(dòng)了4.52℃到較低的溫度。形成包合物后，在游離辣椒素和物理混合物中均觀察到了辣椒素的熔融峰(60℃)。包合物中辣椒素的重量損失發(fā)生在328℃，而物理混合物中辣椒堿的重量損失發(fā)生在262℃。辣椒素的在包合物中的重量損失溫度明顯增大，說(shuō)明辣椒素的熱穩(wěn)定性得到提高。試驗(yàn)均證明包合物的熱穩(wěn)定性高于游離態(tài)的藥物[24]。

對(duì)百里酚/環(huán)糊精樣品的熱穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示純HP-β-CD、Me-β-CD和HP-γ-CD在100℃和300℃ 以上有兩個(gè)重量損失階段，分別對(duì)應(yīng)于CD的失水和熱分解。純百里酚在50℃開(kāi)始蒸發(fā)并在140℃左右完全蒸發(fā)。百里酚/環(huán)糊精包合物熱分析圖有三個(gè)失重階段，分別對(duì)應(yīng)水分蒸發(fā)(低于100℃)，百里酚蒸發(fā)和環(huán)糊精分解(300℃以上)。對(duì)于百里酚/HP-β-CD和百里酚/HP-γ-CD包合物，百里酚的蒸發(fā)溫度分別為85℃～255℃和100℃～265℃。在百里酚/環(huán)糊精包合物中百里酚熱性質(zhì)變化是環(huán)糊精(HP-β-CD和HP-γ-CD)與百里酚之間相互作用的直接證據(jù)。百里酚/Me-β-CD包合物在90℃～185℃和225℃～310℃范圍內(nèi)有兩次失重，這種特有的百里酚蒸發(fā)規(guī)律與另外兩種環(huán)糊精(HP-β-CD和HP-γ-CD)不同，是Me-β-CD和百里酚之間分子包合作用的證據(jù)。與HP-β-CD和HP-γ-CD系統(tǒng)的熱性質(zhì)相比，包合物中百里酚的蒸發(fā)溫度更大，說(shuō)明百里酚/Me-β-CD包合物的分子間作用力更強(qiáng)，可歸因于Me-β-CD的甲基和百里酚之間潛在的非極性相互作用。純環(huán)糊精樣品的水含量為4.8%～5.8%，而百里酚/環(huán)糊精包合物樣品，水含量降低到0.9%～1.4%，環(huán)糊精空腔中活性化合物取代水分子使環(huán)糊精含水量降低，這是包合物形成的另一證據(jù)。此試驗(yàn)用空腔中水含量的變化間接證明客體分子進(jìn)入到環(huán)糊精空腔中，使表征試驗(yàn)數(shù)據(jù)更加充分[25]。

3 展望

粉末X射線衍射技術(shù)、掃描電鏡技術(shù)、1H NMR技術(shù)和熱分析技術(shù)具有準(zhǔn)確、直觀、高效的特點(diǎn)，可以滿足生產(chǎn)與應(yīng)用需要。環(huán)糊精是藥品制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中用來(lái)提高化學(xué)穩(wěn)定性和藥物溶解性的輔料，它們能夠提高生物利用度和藥效，意味著在減少藥物使用劑量的情況下，依然可以發(fā)揮出相同的療效，避免因藥物過(guò)量使用產(chǎn)生的副作用。在抗生素的使用方面，把眾多抗生素制備成環(huán)糊精包合物新劑型后，既可以提高抗生素的溶解度，也利于抗生素減量化應(yīng)用的推廣，可以明顯減緩耐藥性的產(chǎn)生?？傊衔镄聞┬偷某晒χ苽涮岣吡丝腕w藥物的溶出效率和滲透性，對(duì)難溶性藥物的改良和新制劑的開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。