錢(qián) 晟,李佳鈺,李 靜,徐 勇
(蘇州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,江蘇 蘇州 215123)
兒童孤獨(dú)癥(ASD)是一種慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,易導(dǎo)致患兒終身殘疾,給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[1]。兒童孤獨(dú)癥大多起病于3歲前,在2歲左右可以被診斷。然而當(dāng)大多數(shù)患兒被確診時(shí),他們已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最佳的康復(fù)和治療期[2]。至今,孤獨(dú)癥的病因及其機(jī)制仍不明確。國(guó)外研究顯示,兒童孤獨(dú)癥的患病率已高達(dá)18.5‰,相當(dāng)于54個(gè)兒童中就有1例孤獨(dú)癥患兒[3]。國(guó)內(nèi)相關(guān)Meta分析顯示兒童孤獨(dú)癥的患病率約為2.4‰[4]。此外,近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示,孤獨(dú)癥的患病率為7‰[5]。與遺傳學(xué)研究相比,環(huán)境危險(xiǎn)因素方面的研究還處于起步階段,在方法上也有明顯的局限性。
本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā),納入多篇國(guó)內(nèi)外的關(guān)于孤獨(dú)癥與妊娠期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素相關(guān)性的文獻(xiàn),采用Meta分析的方法,對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和總結(jié),以期找到有關(guān)的危險(xiǎn)因素,旨在為兒童孤獨(dú)癥的預(yù)防提供科學(xué)、客觀的參考依據(jù)。
本研究檢索的中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Database)和中國(guó)知網(wǎng)(CNKI),英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase和Web of Science。中文檢索詞為“孤獨(dú)癥”“孤獨(dú)癥譜系障礙”“妊娠期”“圍產(chǎn)期”“危險(xiǎn)因素”。英文檢索詞為“autism”“autism spectrum disorder”“risk factors”“children”“prenatal”“perinatal”。
1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)
①納入的文獻(xiàn)都應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織的國(guó)際疾病分類(lèi)第九、第十版(ICD-9/10)或美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版、第五版(DSM-Ⅳ/Ⅴ)中孤獨(dú)癥譜系障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究結(jié)局應(yīng)包括多個(gè)妊娠期和圍產(chǎn)期因素;③結(jié)局變量需要有明確的比值比(OR值)和95%置信區(qū)間(95%CI)。
1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)
①重復(fù)發(fā)表和數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);②對(duì)照組患有阿斯伯格綜合征/廣泛性發(fā)育障礙;③診斷標(biāo)準(zhǔn)未明確或僅為篩查的;④研究對(duì)象為成人孤獨(dú)癥的。
1.3.1文獻(xiàn)篩選
由兩位研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。提取的內(nèi)容包括作者的信息、研究國(guó)家、發(fā)表年份、樣本量、所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取完后,兩位研究者將對(duì)各自提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉復(fù)查,如遇爭(zhēng)議,則由第3位研究者對(duì)爭(zhēng)議點(diǎn)進(jìn)行判定,所有意見(jiàn)和數(shù)據(jù)均需所有研究者同意后才能進(jìn)入后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析環(huán)節(jié)。
1.3.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估
采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa Scale)[6]評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn),共包括3個(gè)類(lèi)別,8個(gè)條目。≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。
采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。納入本研究的危險(xiǎn)因素均為二元變量(有/無(wú))且應(yīng)出現(xiàn)在至少兩篇文獻(xiàn)中。本研究采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)結(jié)合I2定量分析來(lái)判定研究的異質(zhì)性大小。當(dāng)異質(zhì)性不大(I2<50%或P>0.05)時(shí),使用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)合并效應(yīng)量。反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(Dersimonian-Larid法)[7]。因本研究所分析的結(jié)局變量為二元變量,故采用OR及其相應(yīng)的95%CI來(lái)表示合并效應(yīng)量的大小。對(duì)于異質(zhì)性較大的因素,進(jìn)行敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。通過(guò)Begg檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估具有顯著異質(zhì)性(I2>50%或P<0.05)因子的發(fā)表偏倚。
本研究共納入13篇文獻(xiàn),包括8 584名孤獨(dú)癥兒童和361 767名無(wú)孤獨(dú)癥兒童。文獻(xiàn)發(fā)表年份為2002年至2018年。文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)的詳細(xì)技術(shù)路線見(jiàn)圖1。
納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果(NOS評(píng)分)見(jiàn)表1。其中2015年前發(fā)表的文獻(xiàn)有9篇,2015年后發(fā)表的文獻(xiàn)有4篇。本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)平均得分為7分。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果
結(jié)果顯示,母親年齡>35歲(OR=1.518,95%CI:1.248~1.787)、父親年齡>35歲(OR=1.180,95%CI:1.083~1.286)、有精神病家族史(OR=3.539,95%CI:2.145~4.934)、妊娠期高血壓(OR=1.492,95%CI:1.040~1.910)、妊娠期被動(dòng)吸煙史(OR=3.035,95%CI:2.040~4.515)、先兆流產(chǎn)(OR=2.201,95%CI:1.355~3.578)、妊娠期并發(fā)癥(OR=2.673,95%CI:1.620~3.726)、剖宮產(chǎn)(OR=1.290,95%CI:1.118~1.402)、出生體重<2 500g(OR=1.554,95%CI:1.276~1.832)、早產(chǎn)(OR=1.582,95%CI:1.349~1.855)、臍帶繞頸(OR=4.876,95%CI:1.058~8.693)、5分鐘Apgar評(píng)分<7分(OR=1.927,95%CI:1.135~2.719)、新生兒病理性黃疸(OR=4.298,95%CI:2.977~6.162)、兒童性別為男性(OR=3.834,95%CI:2.861~4.808)、先天畸形(OR=1.908,95%CI:1.417~2.569)和未母乳喂養(yǎng)(OR=1.713,95%CI:1.250~2.347)是兒童孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素,使用產(chǎn)鉗分娩(OR=0.777,95%CI:0.563~0.991)可能是兒童孤獨(dú)癥的保護(hù)因素,見(jiàn)表2。
剔除任一項(xiàng)研究后,合并效應(yīng)量均無(wú)明顯變化,提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。采用Begg檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)對(duì)5篇以上文獻(xiàn)的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素進(jìn)行量化檢測(cè)發(fā)表偏倚,其中包含“母親年齡>35歲”8篇、“父親年齡>35歲”5篇、“妊娠期高血壓”5篇、“妊娠期并發(fā)癥”5篇、“剖宮產(chǎn)”9篇、“出生體重<2 500g”8篇、“早產(chǎn)”10篇、“5分鐘Apgar評(píng)分<7分”5篇、“病理性黃疸”5篇和“使用產(chǎn)鉗分娩”5篇,結(jié)果顯示各項(xiàng)危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素均無(wú)發(fā)表偏倚。
表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征
表2 妊娠期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素與兒童孤獨(dú)癥的分析結(jié)果
通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,母親年齡>35歲、父親年齡>35歲、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和病理性黃疸存在較高的異質(zhì)性(I2>50%)??紤]到各國(guó)家醫(yī)療水平、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度可能是導(dǎo)致異質(zhì)性大的原因,因此將納入本研究的10個(gè)國(guó)家劃分為發(fā)達(dá)國(guó)家(芬蘭、美國(guó)、意大利、瑞典、澳大利亞和丹麥)和發(fā)展中國(guó)家(中國(guó)、印度、黎巴嫩和突尼斯)兩個(gè)亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示多數(shù)危險(xiǎn)因素?zé)o明顯變化,見(jiàn)表3。
表3 基于發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的亞組分析結(jié)果
綜合本研究結(jié)果,兒童孤獨(dú)癥的妊娠期危險(xiǎn)因素有父母高齡、有精神疾病家族史、孕期被動(dòng)吸煙、剖宮產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥和妊娠期高血壓。與之前的研究一致,父母高齡與兒童孤獨(dú)癥有關(guān)[21]。有研究表明,相較于母親,高齡父親與子代精神分裂癥、孤獨(dú)癥、強(qiáng)迫癥等精神與認(rèn)知相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性更大[22]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),患有精神疾病父母的后代不僅有較高的患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn),而且其心理健康結(jié)局也較差[23]。另一方面,家庭成員有精神病史也可能會(huì)影響家庭養(yǎng)育環(huán)境,從而影響兒童的智能發(fā)育及心理健康。母親被動(dòng)吸煙與兒童孤獨(dú)癥的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示孕期被動(dòng)吸煙是兒童孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素,這可能是由于香煙的煙霧被孕婦吸入后,尼古丁代謝物可鐵寧會(huì)與血液結(jié)合,繼而影響胎兒在母體內(nèi)的發(fā)育[24]。可鐵寧與兒童孤獨(dú)癥的關(guān)系研究還停留在流行病學(xué)層面,還需要進(jìn)一步的實(shí)證研究。此前一項(xiàng)500萬(wàn)人的隊(duì)列研究表明,從妊娠第36周到42周,與自然分娩相比,無(wú)論是緊急剖宮產(chǎn)還是計(jì)劃剖宮產(chǎn),都會(huì)增加兒童患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外,有研究指出,使用Gesell發(fā)育量表進(jìn)行評(píng)估,母親妊娠期血壓增高對(duì)兒童語(yǔ)言、社交、適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作5個(gè)能區(qū)的發(fā)育商都有顯著的負(fù)性影響[26]。
早產(chǎn)、低出生體重、臍帶繞頸、5分鐘Apgar評(píng)分<7分、病理性黃疸、先天性畸形是兒童孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素。可能由于這些圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素容易影響兒童早期的腦發(fā)育,從而增加了兒童孤獨(dú)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[27]。受限于研究方法,這些因素本身存在一定的相關(guān)性[28],接下來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)繼續(xù)深入探討這些因素之間的關(guān)聯(lián)性,以期找出兒童孤獨(dú)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有大量研究表明,男性?xún)和脊陋?dú)癥的概率顯著高于女性[29]。本研究結(jié)果顯示,未進(jìn)行母乳喂養(yǎng)是兒童孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素。已有Meta分析指出,母乳喂養(yǎng)是兒童孤獨(dú)癥的保護(hù)因素[30]。這可能與母乳中有益的營(yíng)養(yǎng)成分和母乳的調(diào)節(jié)免疫功能等有關(guān);另外,母乳喂養(yǎng)也是建立母嬰早期依戀的有效方法,這對(duì)孤獨(dú)癥兒童的早期積極的神經(jīng)發(fā)育刺激極為有利。在合并5篇文獻(xiàn)后,本文研究發(fā)現(xiàn),使用產(chǎn)鉗分娩是兒童孤獨(dú)癥的保護(hù)因素。產(chǎn)鉗分娩多用于第二產(chǎn)程延長(zhǎng)或滯產(chǎn)的產(chǎn)婦,是一種較安全的分娩方式,并且可以減少產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生率[31]。由于暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持兩者的關(guān)系,且產(chǎn)鉗助產(chǎn)可能會(huì)引起胎兒顱內(nèi)出血等[32],故不建議采用這種分娩方法來(lái)預(yù)防兒童孤獨(dú)癥。本研究是基于回顧性調(diào)查的Meta分析,因此仍需大量前瞻性研究加以驗(yàn)證結(jié)論。
綜上所述,孕產(chǎn)婦應(yīng)當(dāng)做好全孕期的預(yù)防保健,以盡可能減少妊娠期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的出現(xiàn)。除此之外,如果兒童和家庭暴露于上述危險(xiǎn)因素,兒童保健機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)予以重視,提高家長(zhǎng)對(duì)兒童孤獨(dú)癥早期癥狀的敏感性,并密切關(guān)注兒童的神經(jīng)心理發(fā)育軌跡。