PAPP-A、sFlt-1、TTR在妊娠期高血壓疾病診斷中的價值

王 靜，張曙萱

(徐州醫(yī)科大學，江蘇 徐州 221004)

妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇等，患者癥狀以妊娠20周后的頭痛、眼花、持續(xù)上腹部疼痛、高血壓、蛋白尿及水腫為主，嚴重者還可能出現(xiàn)昏迷、抽搐[1]。妊娠期高血壓疾病是孕產(chǎn)婦、圍生兒發(fā)病及死亡的重要誘因[2]。有效的檢測和診斷對妊娠期高血壓疾病的防治工作至關(guān)重要[3]。妊娠相關(guān)蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)是常見的大分子糖蛋白化合物，可溶性血管內(nèi)皮生長因子(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)是胎盤血管生成的重要參與因子，中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)是甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白的一種，以上3項因子在國內(nèi)外的相關(guān)研究中均被證實與高血壓存在一定的相關(guān)性[4]，為分析這3項指標聯(lián)合檢測對于鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值，本研究選取徐州醫(yī)科大學附屬沭陽醫(yī)院確診的88例妊娠期高血壓疾病孕婦進行了以下研究。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2018年1月至2019年12月在徐州醫(yī)科大學附屬沭陽醫(yī)院確診的妊娠期高血壓疾病孕婦88例作為病例組，選取同期正常妊娠的婦女120例作為對照組。所有病例組和對照組的孕婦知情本研究，并自愿參加。

病例組，年齡22～38歲，平均(28.6±4.1)歲；孕周24～28周，平均(26.0±1.0)周；經(jīng)產(chǎn)婦30例、初產(chǎn)婦58例。對照組，年齡22～38歲，平均(28.3±3.2)歲；孕周24～28周，平均(26.2±0.7)周；經(jīng)產(chǎn)婦45例、初產(chǎn)婦75例。兩組孕婦的年齡、孕周、既往分娩史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

1.2納入與排除標準

納入標準：妊娠期高血壓疾病的診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學》第8版中的標準。①妊娠期高血壓：血壓≥140/90mmHg，妊娠期20周后首次出現(xiàn)高血壓，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復正常；尿蛋白陰性；可有上腹部不適或血小板減少；②輕度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)血壓≥140/90mmHg，且尿蛋白≥300mg/24h或(+)，可伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀；③重度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)血壓≥160/110mmHg，且尿蛋白≥2 000mg/24h或(++)，血肌酐>106μmol/L，血小板<100×109/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平升高，持續(xù)性頭痛、視覺及神經(jīng)功能障礙、腹痛等。按照患者病情將病例組分為妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組。對照組為正常妊娠的健康婦女，均為單胎妊娠。

排除標準：①合并婦科腫瘤；②多胎妊娠；③合并免疫學疾病；④風濕性疾病患者；⑤伴有其他妊娠合并癥(妊娠糖尿病)；⑥伴有感染性疾??；⑦妊娠前伴有高血壓疾病。

1.3檢測方法

抽取兩組受檢人員孕24～28周空腹靜脈血各5mL，3 500r/min，15cm半徑，離心8min，取上清液，冷藏備用。選用ELISA法檢測兩組受檢人員血清PAPP-A、sFlt-1及TTR表達水平，其中PAPP-A、sFlt-1試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供；TTR試劑盒由上海仁捷生物科技有限公司提供，相關(guān)操作參照說明書進行。采用受試者工作特征曲線(ROC)分析3項指標單獨和聯(lián)合檢測診斷妊娠期高血壓疾病的價值。

1.4統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1病例組和對照組的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

病例組的PAPP-A水平顯著高于對照組(P<0.05)，病例組的sFlt-1、TTR水平均顯著低于對照組(均P<0.05)，見表1。

2.2不同病情的妊娠期高血壓疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

表2 不同病情妊娠期高血壓疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

2.3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯(lián)合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值

根據(jù)ROC曲線計算結(jié)果，PAPP-A、sFlt-1、TTR分別單獨檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的診斷價值見表3；PAPP-A、sFlt-1、TTR聯(lián)合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的靈敏度為97.15%、特異度為86.49%、漏診率為2.85%、誤診率為13.51%、ROC曲線下面積AUC值為0.935，見表3、圖1。

表3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯(lián)合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值

圖1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯(lián)合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的ROC曲線圖

3討論

3.1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性

妊娠期高血壓疾病發(fā)生機制不明，臨床存在多種學說，其中免疫學說認為妊娠屬于自然半同種異體移植，這一過程成功與否與母胎間的免疫平衡有關(guān)，一旦二者平衡被破壞，患者就會出現(xiàn)病理妊娠并發(fā)生妊娠期高血壓疾病[5-6]；遺傳學說認為妊娠期高血壓疾病具有遺傳特征，患者可能因母系遺傳的易感基因而發(fā)病[7]。這些學說均可從一定角度解釋妊娠期高血壓疾病，但目前尚無一種可系統(tǒng)解釋該病發(fā)生、發(fā)展的學說。因此，臨床上一直在尋找妊娠期高血壓疾病的血液學預測指標，旨在為本病的防治提供有效參考[8]。

PAPP-A是胎盤蛻膜及滋養(yǎng)層細胞合成的一種金屬螯合蛋白酶，正常妊娠女性PAPP-A表達水平隨著孕程變化而變化，可于足月妊娠時達到最高值，并于分娩后快速消失[9]。PAPP-A是唐氏綜合征的重要檢測指標之一，最新研究顯示，PAPP-A可隨著孕婦舒張壓增高而增高，并且這種水平變化具有較高的靈敏度，其他蛋白尚未受到影響時，PAPP-A已經(jīng)開始呈現(xiàn)高表達[10]。本研究中，病例組的PAPP-A水平顯著高于對照組，表明孕婦PAPP-A水平與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。sFlt-1僅可見于妊娠期女性血清內(nèi)，屬于血管內(nèi)皮生長因子拮抗物的一種，可影響胎盤新生血管壁完整性、通透性，并引發(fā)胎盤血管重構(gòu)障礙[11]。sFlt-1可競爭性阻滯血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮細胞表層上的相關(guān)受體結(jié)合，導致內(nèi)皮功能紊亂，并引發(fā)高血壓、蛋白尿等癥狀[12]。本研究中，病例組的sFlt-1水平顯著高于對照組，表明sFlt-1與妊娠期高血壓疾病存在密切聯(lián)系。TTR是血漿蛋白的一種，具有甲狀腺素轉(zhuǎn)運功能。TTR可通過變性并選擇性地沉積于特異組織小動脈內(nèi)膜下，最終引發(fā)動脈管腔狹窄，導致組織缺血[13]。多項研究顯示[14-15]，TTR與妊娠期高血壓疾病有關(guān)，妊娠期高血壓疾病患者血清TTR水平顯著降低，妊娠期高血壓疾病孕婦血清內(nèi)的一部分TTR產(chǎn)生淀粉樣變性并沉積于胎盤，導致胎盤組織缺血，并促使其應激性釋放大量血管活性因子，引發(fā)母體血管收縮，最終導致血壓的升高。本研究病例組的TTR水平顯著低于對照組，佐證了前述結(jié)論。

3.2 PAPP-A、sFlt-1、TTR聯(lián)合檢測診斷妊娠期高血壓疾病具有較高的診斷效能

本研究還發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期患者的PAPP-A、sFlt-1水平顯著高于輕度子癇前期和妊娠期高血壓患者，而TTR水平顯著低于輕度子癇前期和妊娠期高血壓患者，表明PAPP-A、sFlt-1及TTR可有效提示妊娠期高血壓疾病患者的病情嚴重程度，這對妊娠期高血壓疾病的診斷和預后評估具有重要意義。PAPP-A、sFlt-1、TTR聯(lián)合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的靈敏度為97.15%、特異度為86.49%、漏診率為2.85%、誤診率為13.51%、ROC曲線下面積AUC值為0.935，表明PAPP-A、sFlt-1、TTR聯(lián)合診斷妊娠期高血壓疾病是可行的，具有較高的診斷效能。本研究創(chuàng)新性的選用ELISA法對妊娠期高血壓疾病患者血清PAPP-A、sFlt-1、TTR進行聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)PAPP-A、sFlt-1、TTR可有效診斷、鑒別妊娠期高血壓疾病，臨床上或可通過檢測血清PAPP-A、sFlt-1、TTR水平來評估妊娠期高血壓疾病患者病情，并有針對性地進行干預。但由于本研究樣本均來自我院，樣本地域特征明顯，且樣本量較小，研究還存在一定不足。

綜上所述，PAPP-A、sFlt-1、TTR聯(lián)合檢測對妊娠期高血壓疾病的鑒別診斷具有重要的臨床價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。