電磁感應(yīng)下胰腺β細(xì)胞的放電及同步分析

李 寧，李新穎，楊騰云

(1. 蘭州交通大學(xué) 數(shù)理學(xué)院，甘肅 蘭州 730070；2. 蘭州交通大學(xué) 電子與信息工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730070)

神經(jīng)系統(tǒng)是由千千萬萬的神經(jīng)元組成非常龐大同時(shí)又非常復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，直接或間接地調(diào)節(jié)和控制人體內(nèi)的各個器官、系統(tǒng)功能和各種生理過程，具有極其復(fù)雜的動力學(xué)行為. Chay和Keizer[1]刻畫出第一個內(nèi)分泌腺體細(xì)胞的模型，它解釋了電生理實(shí)驗(yàn)中胰腺β細(xì)胞出現(xiàn)的振蕩現(xiàn)象和分泌胰島素的行為. 胰腺β細(xì)胞的主要功能是分泌胰島素，以此調(diào)控血液中的葡萄糖濃度. 細(xì)胞外葡萄糖濃度的增加會導(dǎo)致胰腺細(xì)胞產(chǎn)生放電活動[2]. 細(xì)胞膜的異常放電可能會導(dǎo)致胰島素分泌紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)生[3]. 因此，對胰腺β細(xì)胞的研究變得尤為重要.

根據(jù)β細(xì)胞的不同特性及細(xì)胞膜上的各種離子通量，可以將胰腺β細(xì)胞劃分成許多模型. 楊卓琴等[4]對phantom簇放電模型進(jìn)行分析，研究了2個電耦合胰腺β細(xì)胞的同步行為，同時(shí)利用快慢動力學(xué)分析了不同時(shí)間尺度對簇放電行為的影響. 劉深泉等[5]對Sherman模型進(jìn)行同步研究，結(jié)果表明，改變耦合強(qiáng)度和慢時(shí)間常數(shù)都可以引起復(fù)雜的同步狀態(tài)轉(zhuǎn)遷變化. 由于神經(jīng)元離子通道電流在細(xì)胞膜上的交換不僅僅只產(chǎn)生了膜電位，還產(chǎn)生了電磁感應(yīng)[6]. 因此在對于神經(jīng)元生物電的進(jìn)一步研究中，于浩等[7]在chay神經(jīng)元上加入憶阻器電流，發(fā)現(xiàn)磁流作用下神經(jīng)元表現(xiàn)出復(fù)雜混合振蕩模式. 文獻(xiàn)[8]考慮在改進(jìn)FHN神經(jīng)元模型的基礎(chǔ)上引入電磁輻射，對神經(jīng)元電活動的動力學(xué)行為進(jìn)行了分析和討論，證實(shí)了在不同的電場下會引起神經(jīng)元電活動的不同模態(tài)躍遷. 文獻(xiàn)[9]對改進(jìn)HR神經(jīng)元模型引入電磁輻射，通過檢測外界電磁輻射作用下對神經(jīng)元內(nèi)電活動的模態(tài)躍遷，發(fā)現(xiàn)電磁輻射既能刺激靜止神經(jīng)元，又能抑制神經(jīng)元的電活動.喬帥等[10]對磁通e-HR神經(jīng)元的放電及分岔模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該模型具有隱藏放電行為. Ma等[11]考慮電磁感應(yīng)，在改進(jìn)HR神經(jīng)元模型的基礎(chǔ)上研究了同步相位的逼近問題，結(jié)果表明，神經(jīng)元間的磁通耦合可以實(shí)現(xiàn)理想的相位同步. 但是對于磁通耦合神經(jīng)元的完全同步行為還有待研究.

本文在Sherman模型的基礎(chǔ)上，添加憶阻器，建立由憶阻器實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的磁通量與膜電位之間耦合的四維神經(jīng)元模型. 不僅對單個磁流作用下胰腺β細(xì)胞的放電特性進(jìn)行了單參數(shù)分析與二維參數(shù)平面的雙參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)電磁感應(yīng)下胰腺β細(xì)胞存在加周期分岔、逆加周期分岔與倍周期分岔之間相互轉(zhuǎn)換，呈現(xiàn)靜息態(tài)-周期峰-混沌-周期簇放電模式的轉(zhuǎn)遷；而且還對磁通耦合的胰腺β細(xì)胞模型基于同步差原理分析了該系統(tǒng)達(dá)到同步狀態(tài)時(shí)的條件，同時(shí)通過數(shù)值模擬了不同參數(shù)變化時(shí)系統(tǒng)的完全同步情況.

1 模型描述

Sherman等于1988年利用神經(jīng)元HH模型的方法，建立了一個相對簡單但是具有代表性的簇放電胰腺β細(xì)胞模型. 憶阻器可以用來描述橫跨膜磁通量的大小，通過加入憶阻器與外部電刺激來研究神經(jīng)元胰腺β細(xì)胞的放電活動，其方程如下:

2 單參數(shù)對電磁作用下胰腺β細(xì)胞的放電模式的影響

2.1 反饋增益 k1對放電模式的影響神經(jīng)元膜電位的變化可以在系統(tǒng)的周圍媒介中產(chǎn)生磁場[14]，k1表示電磁感應(yīng)中產(chǎn)生的電流對膜電位影響的反饋增益[15]. 首先研究負(fù)反饋-k1φ中的k1對系統(tǒng)膜電位的影響.固定參數(shù)k0=0.05，α=2，β=0.000 5，當(dāng)k1變化時(shí)神經(jīng)元會表現(xiàn)出不同類型放電模式. 圖1顯示了電磁感應(yīng)下不同k1值時(shí)胰腺β細(xì)胞的放電模式.

圖1 不同 k1 時(shí)電磁作用下β細(xì)胞的放電模式Fig. 1 Discharge modes of beta cells under different electromagnetic fields underk1

當(dāng)k1=1時(shí)，膜電位振蕩的幅值很小，系統(tǒng)處于靜息狀態(tài)；當(dāng)k1增加到2.2，2.5時(shí)，系統(tǒng)呈現(xiàn)出3周期簇放電，隨著k1的值進(jìn)一步增大到3時(shí)，系統(tǒng)呈現(xiàn)出4周期簇放電模式. 說明胰腺β細(xì)胞在電磁感應(yīng)的作用下，改變增益k1的值，神經(jīng)元系統(tǒng)的放電由靜息態(tài)被激發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷诖胤烹?

在神經(jīng)元中，除了倍周期分岔，還經(jīng)常會出現(xiàn)加周期分岔現(xiàn)象，系統(tǒng)放電節(jié)律的周期數(shù)每次以加1的方式變化[16]. 圖2是峰峰間期隨參數(shù)k1變化的分岔圖，圖2(b)是2(a)中k1∈(2.4,3) 的局部放大圖. 隨著k1的增加，系統(tǒng)由2周期放電發(fā)生了倍周期分岔為4周期，然后由4周期逆倍周期分岔到2周期，接著又經(jīng)歷了加周期、逆加周期和加周期分岔最終達(dá)到4周期簇放電模式. 從圖2中可以看出隨著k1的增加，系統(tǒng)不同類型的放電模式之間是通過倍周期分岔、逆倍周期分岔、加周期分岔和逆加周期分岔進(jìn)行轉(zhuǎn)變的.

圖2 關(guān)于參數(shù) k1 的峰峰間期分岔圖Fig. 2 The ISI bifurcation diagram with respect to parameter k1

2.2 外部電刺激對放電模式的影響神經(jīng)活動中神經(jīng)元起著傳遞信息的作用，從其他的突觸接受信號. 在神經(jīng)元傳送信號中添加適當(dāng)?shù)耐獠侩姶碳?，則會使細(xì)胞的膜電位發(fā)生改變，造成信息編碼的方式改變，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)的動力學(xué)行為[17]. 因此下面對參數(shù)Iext進(jìn)行研究，分析其對于膜電位產(chǎn)生的影響.

如圖3（a）～（h）所示. 當(dāng)Iext=-5 mA時(shí)，系統(tǒng)呈現(xiàn)1周期峰放電模式，隨著外部電刺激的增加；當(dāng)Iext=-4.3 mA時(shí)神經(jīng)元系統(tǒng)出現(xiàn)混沌現(xiàn)象；Iext=-1.2,0.4 mA時(shí)，系統(tǒng)恢復(fù)為穩(wěn)定的2，3周期簇放電模式.從圖3中可以看出，神經(jīng)元系統(tǒng)隨著外部電刺激Iext的改變完成由峰放電到混沌再到簇放電的轉(zhuǎn)遷，說明Iext的改變豐富了系統(tǒng)放電活動.

圖3 不同Iext 時(shí)電磁感應(yīng)β細(xì)胞的放電模式Fig. 3 Discharge modes of beta cells under electromagnetic fields under differentIext

圖4是峰峰間期隨外部電刺激Iext的分岔圖，Iext的改變使得系統(tǒng)的放電模式更加豐富. 隨著參數(shù)Iext從-5增加到-3，系統(tǒng)從1周期峰放電倍周期分岔到2周期峰放電，在參數(shù)很小的變化下系統(tǒng)激發(fā)進(jìn)入混沌，隨著Iext的取值逐漸增大，混沌放電退化為4周期峰放電、混沌狀態(tài)、3周期峰放電、5周期峰放電放電狀態(tài)；系統(tǒng)一直重復(fù)周期-混沌-周期的放電模式. 當(dāng)Iext∈(-3,1) 系統(tǒng)轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的加周期分岔狀態(tài)呈現(xiàn)出2周期、3周期、4周期，但最后又經(jīng)過逆加周期分岔，下支的分岔消失，4周期簇放電退化為穩(wěn)定的3周期簇放電放電.

反饋k1與外部電刺激Iext的改變都使系統(tǒng)呈現(xiàn)豐富放電模式. 但是Iext的改變，使系統(tǒng)呈現(xiàn)出周期峰放電和混沌放電模式，比反饋k1更豐富了系統(tǒng)的放電模式.

圖5為外部電刺激Iext與反饋增益k1為分岔參數(shù)的雙參數(shù)分岔圖. 雙參圖中不僅可以呈現(xiàn)單參數(shù)的分岔情況[17]，而且能夠從圖中清晰地看出2個參數(shù)同時(shí)變化時(shí)神經(jīng)元系統(tǒng)所展現(xiàn)的豐富動力學(xué)行為.

圖5中每種顏色分別代表不同的放電周期，圖5(b)是圖5(a)的局部放大圖. 紅色代表1周期放電，黃色代表2周期放電，依次類推. 從雙參數(shù)分岔圖可以直觀地觀察系統(tǒng)放電周期的轉(zhuǎn)遷規(guī)律. 由圖5中的左下到右上，系統(tǒng)由1周期放電經(jīng)過倍周期分岔進(jìn)入混沌放電，之后又退化為4周期放電， 4周期放電又經(jīng)過倍周期分岔轉(zhuǎn)遷為混沌放電，繼而又經(jīng)過逆加周期分岔為3周期放電. 在達(dá)到3周期放電之前，系統(tǒng)一直呈現(xiàn)周期-混沌之間的轉(zhuǎn)遷. 隨著Iext與k1的增大，最終系統(tǒng)由加周期分岔呈現(xiàn)出穩(wěn)定的2周期、3周期、4周期、5周期放電.

圖4 關(guān)于參數(shù)Iext 峰峰間期分岔圖Fig. 4 TheISI bifurcation diagram with respect to parameter Iext

圖5 雙參數(shù)分岔圖Fig. 5 Bifurcation diagram with two parameyers

當(dāng)圖5(a)中橫坐標(biāo)取Iext=0.4 mA時(shí)，從下到上的周期轉(zhuǎn)遷過程如圖2(a)的單參數(shù)分岔圖所示. 同理當(dāng)縱坐標(biāo)k1=2.5 時(shí)，系統(tǒng)從左到右的周期轉(zhuǎn)遷過程如圖4(a)的單參數(shù)分岔圖所示.

3 磁通耦合胰腺β細(xì)胞的同步研究

3.1 磁通耦合胰腺β細(xì)胞達(dá)到同步的條件神經(jīng)元的同步行為是生物體突觸之間能否正常傳遞信息的關(guān)鍵，它在生物界領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，而神經(jīng)元的電活動依賴于神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的電生理狀態(tài)[18]. 文獻(xiàn)[19]認(rèn)為在神經(jīng)元中應(yīng)考慮電磁感應(yīng)的影響. 本文在此基礎(chǔ)上，研究磁通耦合胰腺β細(xì)胞達(dá)到同步的條件. 通過磁場耦合的方式耦合的神經(jīng)元稱為磁通耦合神經(jīng)元模型，該模型可表示為:

D(φ2-φ1)表示第1個神經(jīng)元到第2個神經(jīng)元的耦合項(xiàng)，D(φ1-φ2) 表示第2個神經(jīng)元到第1個神經(jīng)元的耦合項(xiàng)，這里采用磁流雙向耦合. 首先在不加耦合項(xiàng)的情況下把系統(tǒng)簡化為[20-21]：

這里的y1=(V1,n1,s1,φ1),y2=(V2,n2,s2,φ2)，f:Rn→Rn是函數(shù).

其次通過雙向磁通耦合的方式得到耦合系統(tǒng)：

這里的W是耦合強(qiáng)度矩陣，則

當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到完全同步則相當(dāng)于系統(tǒng)去除瞬態(tài)響應(yīng)之后與V1-V2→0，n1-n2→0，s1-s2→0，φ1-φ2→0等價(jià). 也即為 ‖y1-y2‖=0?‖E‖=0.

同步差滿足的方程為：

其中Df(y1)表示向量場f的Jacobi矩陣在變量y1處的取值[22]，此時(shí)磁通耦合胰腺β細(xì)胞的完全同步問題就轉(zhuǎn)化為方程(2)零解的漸進(jìn)穩(wěn)定性問題.

由方程(1)得到：

現(xiàn)令：

則此時(shí)

根據(jù)模式分解法[23]，則記J-2W的對角化矩陣為

則：

相似矩陣有相同的特征值，所以判斷方程(2)零解是漸進(jìn)穩(wěn)定的只需要判斷R的特征值的實(shí)部均為負(fù). 現(xiàn)在假設(shè)系統(tǒng)已經(jīng)達(dá)到完全同步的狀態(tài)，則R是負(fù)定的，則滿足如下關(guān)系式:

同步差

〈*〉表示平均，‖E‖=0，系統(tǒng)是達(dá)到完全同步的.

固定基準(zhǔn)參數(shù)，耦合強(qiáng)度D變化時(shí)系統(tǒng)的膜電位，同步差隨時(shí)間的變化如圖6所示.

圖6(a)，(d)，(g)是不同耦合強(qiáng)度下系統(tǒng)的時(shí)間歷程圖；圖6(b)，(e)，(h)是不同耦合強(qiáng)度下系統(tǒng)V1和V2的相圖；圖6(c)，(f)，(i)是不同耦合強(qiáng)度下系統(tǒng)同步差圖. 當(dāng)D=0.01 時(shí)觀察系統(tǒng)的時(shí)間歷程圖，圖中黑色實(shí)線代表V1的時(shí)間序列，紅色實(shí)線代表V2的時(shí)間序列；2條軌線差距一直保持一個不為0的定值. 從圖6(c)中也可以看到雖然同步差是1條直線，但不是E=0 的直線，所以此時(shí)系統(tǒng)并沒有達(dá)到完全同步，隨著耦合強(qiáng)度的增大，當(dāng)D=0.045 時(shí)從圖6(d)中可以看出，系統(tǒng)還是沒有達(dá)到同步，但是二者軌線之間的差距已經(jīng)更加接近了，從圖6(f)同步差圖中可以看出，隨著時(shí)間的變化，E的值在減小，并不是一條固定的直線.圖6(g)～(i)此時(shí)耦合強(qiáng)度為0.1時(shí)，可以看到時(shí)間歷程圖完全重合，V1和V2的相圖是1條斜率為1的直線，同步差圖為E=0 的直線，表明在上述耦合強(qiáng)度下此磁通耦合胰腺β細(xì)胞系統(tǒng)達(dá)到了完全同步狀態(tài).

圖7為同步差隨耦合強(qiáng)度D的變化圖，從圖中可以看出耦合強(qiáng)度為0.1時(shí)，系統(tǒng)達(dá)到了完全同步.

由同步差的性質(zhì)知當(dāng) ‖E‖=0 時(shí)，系統(tǒng)達(dá)到完全同步狀態(tài). 完全同步也就為峰簇均達(dá)到同步，是一種多尺度現(xiàn)象. 剛開始時(shí)D=0 兩個系統(tǒng)之間沒有通過磁通耦合建立聯(lián)系為2個獨(dú)立的個體，因此系統(tǒng)處于不同步的狀態(tài)；當(dāng)D=0.032 4時(shí)，系統(tǒng)發(fā)生了簇同步說明神經(jīng)元簇的同步比峰的同步更容易完成；隨著D的逐漸增加，當(dāng)D=0.075時(shí)系統(tǒng)已經(jīng)達(dá)到完全同步，在D∈(0,0.075) 此時(shí)增大耦合強(qiáng)度對于系統(tǒng)達(dá)到完全同步具有促進(jìn)作用，但是當(dāng)D=0.225時(shí)，E≠0，則系統(tǒng)不再處于完全同步狀態(tài)，此時(shí)增大耦合強(qiáng)度，反而破壞了系統(tǒng)的同步.

為了探究外部電刺激Iext與反饋增益k1二者同時(shí)變化對耦合神經(jīng)元系統(tǒng)同步的影響，利用同步差原理和離散耦合強(qiáng)度，得到不同耦合強(qiáng)度下雙參數(shù)同步差的云圖，如圖8所示.

圖8中色條代表一定耦合強(qiáng)度下的系統(tǒng)同步差值，為了從圖中精確表示系統(tǒng)達(dá)到完全同步的范圍，此時(shí)把同步差的范圍改為0～0.01，圖8中紅色區(qū)域表示系統(tǒng)達(dá)到完全同步態(tài). 非紅色區(qū)域?yàn)椴煌耆綉B(tài).從圖8中觀察到系統(tǒng)要達(dá)到同步的狀態(tài)隨著Iext的值增加，而對應(yīng)的k1的值呈遞減趨勢. 并且隨著耦合強(qiáng)度的增加，系統(tǒng)的同步區(qū)域逐漸增大，表明在弱耦合強(qiáng)度下，耦合強(qiáng)度的增大對系統(tǒng)的同步具有促進(jìn)作用.

將外部電刺激Iext、反饋增益k1分別于耦合強(qiáng)度D進(jìn)行組合，對耦合神經(jīng)元系統(tǒng)同步進(jìn)行雙參數(shù)分析, 研究磁通耦合β細(xì)胞在兩個變量時(shí)作用下系統(tǒng)的同步狀態(tài).

圖9(a)是固定k1，改變Iext和D的雙參數(shù)同步圖，圖9(b)是固定Iext，改變k1與D的雙參數(shù)同步圖.圖9中深藍(lán)色區(qū)域是系統(tǒng)達(dá)到同步的區(qū)域，而淺藍(lán)色是系統(tǒng)沒有達(dá)到同步的區(qū)域. 觀察圖9(a)和圖9(b)可以看出，當(dāng)系統(tǒng)處于弱耦合強(qiáng)度時(shí)，不論參數(shù)Iext與k1如何變化，系統(tǒng)都無法達(dá)到同步狀態(tài)，但隨著耦合強(qiáng)度的增加，系統(tǒng)會出現(xiàn)同步的可能. 也進(jìn)一步說明了在一定的弱耦合強(qiáng)度范圍內(nèi)，耦合強(qiáng)度D的增大對于系統(tǒng)的同步具有促進(jìn)作用. 當(dāng)Iext的值小于0.3時(shí)，隨著D的增大系統(tǒng)也很難達(dá)到同步狀態(tài)，此時(shí)耦合強(qiáng)度對于系統(tǒng)的同步?jīng)]有促進(jìn)作用. 進(jìn)一步驗(yàn)證，圖9(b)中k1∈[2.55,3] 時(shí)，無論耦合強(qiáng)度如何變化，系統(tǒng)都達(dá)不到同步的狀態(tài). 說明此時(shí)耦合強(qiáng)度不是系統(tǒng)達(dá)到同步的主要影響因素. 當(dāng)Iext∈[0.3,0.5]，D∈[0.1,0.3] 之間，此時(shí)系統(tǒng)處于同步狀態(tài)的范圍大大增加. 但隨著D增加到0.34時(shí)，無論Iext如何變化，系統(tǒng)始終達(dá)不到同步狀態(tài)，此時(shí)外部電刺激Iext不是系統(tǒng)達(dá)到同步的主要影響因素. 對于圖9(b)在選取的范圍內(nèi)只有k1∈[2.46,2.55] 之間系統(tǒng)才具有同步的可能.當(dāng)D增加到0.359時(shí)，無論k1如何變化，系統(tǒng)始終達(dá)不到同步狀態(tài)，此時(shí)k1不是系統(tǒng)達(dá)到同步的主要影響因素.

圖6 系統(tǒng)(1)在不同耦合強(qiáng)度下的放電及同步分析Fig. 6 Discharge and synchronization analysis of system (1) under different coupling strength

圖7 同步差隨耦合強(qiáng)度的變化圖Fig. 7 Variation of synchronization difference with coupling strength

圖9 不同參數(shù)與D對應(yīng)的同步圖Fig. 9 Synchronous diagram corresponding to different Parameters and D

4 結(jié)論

通過對胰腺β細(xì)胞引入磁通量的研究發(fā)現(xiàn)，在外界電刺激和磁通量作用下，神經(jīng)元呈現(xiàn)豐富的動力學(xué)行為. 首先，分析單個磁流作用下參數(shù)k1和外部電刺激Iext對神經(jīng)元放電模式的影響. 從分岔圖看出參數(shù)的改變使系統(tǒng)在加周期分岔，逆加周期分岔與倍周期分岔之間相互轉(zhuǎn)換，出現(xiàn)靜息態(tài)、峰放電、簇放電等多種放電模式，且在給定的參數(shù)范圍內(nèi)，Iext的改變更加豐富了系統(tǒng)的放電模式. 對胰腺β細(xì)胞引入磁通量，研究發(fā)現(xiàn)在外界電刺激和磁通量作用下，神經(jīng)元呈現(xiàn)豐富的動力學(xué)行為. 其次，對磁通耦合的胰腺β細(xì)胞的同步進(jìn)行研究，利用同步差原理，采用假設(shè)法，推導(dǎo)得到系統(tǒng)達(dá)到完全同步狀態(tài)的條件. 最后，進(jìn)行雙參數(shù)分析，離散耦合強(qiáng)度. 研究發(fā)現(xiàn)參數(shù)k1和外部電刺激Iext同時(shí)變化時(shí)，系統(tǒng)處于弱耦合強(qiáng)度時(shí)神經(jīng)元系統(tǒng)對耦合強(qiáng)度非常敏感，隨著耦合強(qiáng)度的增大，系統(tǒng)將逐漸趨于同步的狀態(tài)，說明此時(shí)增大耦合強(qiáng)度對系統(tǒng)的同步有促進(jìn)的作用. 但是當(dāng)系統(tǒng)的耦合強(qiáng)度由弱變強(qiáng)時(shí)，分析Iext與D，k1與D的同步圖，發(fā)現(xiàn)在一定的范圍內(nèi)的耦合強(qiáng)度不僅不能促進(jìn)系統(tǒng)達(dá)到同步，而且也不是系統(tǒng)達(dá)到同步的主要影響因素. 本文對引入憶阻器的胰腺β細(xì)胞放電及同步特性的研究，為進(jìn)一步探索電磁感應(yīng)對神經(jīng)元的影響提供參考.