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    細(xì)胞工程制藥的研究進(jìn)展及展望

    2021-03-30 01:18:16武君詠
    現(xiàn)代鹽化工 2021年2期
    關(guān)鍵詞:動(dòng)物細(xì)胞細(xì)胞工程生物制藥

    武君詠

    (安徽師范大學(xué),安徽 蕪湖 241000)

    1 生物制藥及細(xì)胞工程概述

    生物制藥是生物技術(shù)的綜合利用,從生物體、生物組織、細(xì)胞和體液中分離出有效成分,制備用于預(yù)防、治療和診斷的產(chǎn)品[1]。天然的生物材料賦予了生物制藥安全性高、副作用小、營養(yǎng)價(jià)值較高的特點(diǎn),這些顯著的優(yōu)勢(shì)使生物藥物越來越受人們的青睞,這也是生物藥物市場(chǎng)不斷擴(kuò)大的重要原因之一。

    細(xì)胞工程是以細(xì)胞為研究對(duì)象,按照需求利用細(xì)胞和分子生物學(xué)的理論設(shè)計(jì)和操作,使細(xì)胞在遺傳學(xué)上的特性發(fā)生變化,達(dá)到改良或創(chuàng)造新品種的目的,在大規(guī)模地培養(yǎng)和繁殖后,最終提取出對(duì)人類有利的產(chǎn)品。在工業(yè)上,主要包括上游工程(包括細(xì)胞培養(yǎng)、遺傳操作和保存)和下游工程(包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞在生物制品生產(chǎn)中的應(yīng)用)[2]。如今,細(xì)胞工程在生物制藥工業(yè)發(fā)揮著不可替代的作用。

    2 動(dòng)物細(xì)胞工程制藥

    2.1 動(dòng)物細(xì)胞工程制藥的概述及早期發(fā)展

    動(dòng)物細(xì)胞工程制藥最早能夠追溯到20世紀(jì)50年代,用動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)病毒,也就是在生物反應(yīng)器中培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞,進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)后,再接種減毒或滅活的病毒來生產(chǎn)疫苗[3]。常見的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)流程,一般是先將動(dòng)物組織分散成單個(gè)細(xì)胞、細(xì)胞群(團(tuán))后,接種于培養(yǎng)基中進(jìn)行原代培養(yǎng),再經(jīng)過10~50代的傳代培養(yǎng),就初步得到了需要的細(xì)胞系。然而,由于自然界的細(xì)胞普遍表達(dá)水平低,通過這種方法生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅產(chǎn)量低,而且成本高,因此,早期動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)并沒有得到充分的重視。

    2.2 雜交瘤技術(shù)

    雜交瘤技術(shù)在20世紀(jì)70年代的創(chuàng)建,是動(dòng)物細(xì)胞技術(shù)發(fā)展新的里程碑。隨著雜交瘤技術(shù)在工業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用,各種新產(chǎn)物相繼出現(xiàn),在生產(chǎn)用于疾病診斷和治療的生物制品中具有重要意義[3]。1984年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了創(chuàng)立抗原選擇抗體學(xué)說以及發(fā)明單克隆抗體技術(shù)的3位科學(xué)家。他們提出將能夠分泌特異性抗體的B淋巴細(xì)胞與能夠無限增殖的骨髓瘤細(xì)胞融合篩選,形成能產(chǎn)生特定抗體的雜交瘤細(xì)胞。這種方法得到的融合細(xì)胞可以穩(wěn)定生產(chǎn)特異性強(qiáng)、效價(jià)高的單克隆抗體。

    2.3 動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)

    動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模生產(chǎn)指在人工條件下,在細(xì)胞生物反應(yīng)器內(nèi)大量培養(yǎng)有用的動(dòng)物細(xì)胞,是生產(chǎn)藥品的技術(shù),也是制藥業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)。由于動(dòng)物細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境變化高度敏感,細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝需要從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模逐級(jí)放大到生產(chǎn)規(guī)模,各個(gè)反應(yīng)器中工藝的差別成為目前放大過程的一大技術(shù)挑戰(zhàn)[4]。通過動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)生物制品已成為全球生物產(chǎn)業(yè)的主要支柱,目前通過動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)獲得較多的生物制劑是蛋白和抗體。

    2.4 動(dòng)物生物反應(yīng)器

    動(dòng)物生物反應(yīng)器可以從轉(zhuǎn)基因動(dòng)物體內(nèi)源源不斷地獲得人類需要的某種蛋白,并進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)蛋白質(zhì)。依據(jù)產(chǎn)生蛋白部位的不同,可分為多種類型的生物反應(yīng)器,如血液生物反應(yīng)器、唾液腺生物反應(yīng)器等??茖W(xué)家發(fā)現(xiàn),由于雌性動(dòng)物的乳腺能夠高效表達(dá)重組蛋白并進(jìn)行一定的修飾,乳腺生物反應(yīng)器成為最被看好的生物反應(yīng)器發(fā)展方向。隨著技術(shù)的發(fā)展,乳腺生物反應(yīng)器的產(chǎn)物已經(jīng)擴(kuò)大到了抗凝血酶、凝血因子、人蛋白,還有各種溶菌酶、超氧化物歧化酶、干擾素等許多具有極高醫(yī)用價(jià)值的酶或細(xì)胞因子。作為一種全新的生物生產(chǎn)模式,由于其在生產(chǎn)天然產(chǎn)物時(shí)的高產(chǎn)量、低成本的優(yōu)勢(shì)[5],乳腺生物反應(yīng)器在生物醫(yī)藥行業(yè)將得到更廣泛的應(yīng)用。

    2.5 動(dòng)物細(xì)胞核移植

    動(dòng)物細(xì)胞核移植在細(xì)胞工程中同樣具有良好的前景。將動(dòng)物的供體細(xì)胞核取出,注入另一個(gè)去核并且處于減數(shù)分裂中期的卵母細(xì)胞,改變細(xì)胞的遺傳特性,以產(chǎn)生新產(chǎn)品,再將其進(jìn)行體外培養(yǎng)、繁殖、純化、提取,最終用于疾病治療。我國對(duì)魚類的核移植研究最早,“中國克隆之父”童第周在20世紀(jì)60年代就完成了世界上第一例魚類細(xì)胞核移植。后來,我國學(xué)者又嘗試在其他多種品系魚類之間進(jìn)行核質(zhì)融合實(shí)驗(yàn),并利用模式動(dòng)物斑馬魚,揭示魚類核移植后再程序化的分子機(jī)制,取得了巨大的研究成果,推動(dòng)了魚類核移植技術(shù)及其他相關(guān)領(lǐng)域的快速發(fā)展[6]。如今,動(dòng)物細(xì)胞工程在生物制藥領(lǐng)域意義重大。由于動(dòng)物細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和分工的明確[7],動(dòng)物細(xì)胞工程具有巨大的優(yōu)勢(shì)。

    3 植物細(xì)胞工程制藥

    3.1 植物細(xì)胞工程制藥的概述及早期發(fā)展

    將植物直接入藥或者從植物體中提取有效成分是一種生產(chǎn)藥物的傳統(tǒng)方法。隨著技術(shù)的成熟,處理和提取過程越來越簡(jiǎn)便,目前多種中藥都是這樣生產(chǎn)的。但是,這樣的方法只適合容易栽培、繁殖速度快的植物,對(duì)于那些生長周期長、提取難度大的植物并不適合,所以受到了諸多限制。比如擁有抗癌成分的紅豆杉曾因?yàn)槿藗兊拇笠?guī)??撤?,遭受了毀滅性的破壞[8]。

    植物細(xì)胞工程制藥,是將植物細(xì)胞作為基本研究單位,對(duì)植物細(xì)胞進(jìn)行一系列操作,改變植物細(xì)胞生物特性,最終達(dá)到改良或培育新品種的目的[9]。應(yīng)用植物細(xì)胞及組織培養(yǎng),具有雜質(zhì)少、提取簡(jiǎn)單、有效成分含量高和培養(yǎng)周期短的優(yōu)勢(shì)。植物細(xì)胞工程制藥目前主要體現(xiàn)在組織及細(xì)胞培養(yǎng)、遺傳特性改造以及轉(zhuǎn)基因植物等方面。

    3.2 植物細(xì)胞工程大規(guī)模培養(yǎng)

    最早提出應(yīng)用植物大規(guī)模提取天然藥物的是20世紀(jì)50年代美國的科學(xué)家,他們從多升發(fā)酵罐中得到了大量藥用成分呋喃色酮。我國作為植物藥用歷史最悠久的國家之一,應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)能夠幫助我國傳統(tǒng)中藥材發(fā)揮更大的價(jià)值。

    丹參是具有活血化瘀、通經(jīng)止痛功效的一味中藥,其中的主要成分—酚酸類和二萜類,藥理作用主要表現(xiàn)在對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的治療。目前,由于丹參有效成分含量低、生長緩慢,野生丹參資源遭到大規(guī)模破壞,加上各地培育出的品種質(zhì)量良莠不齊等原因,其在數(shù)量以及質(zhì)量上都難以滿足市場(chǎng)的供給需求[10]。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),用一種10 L規(guī)模的特殊植物組織反應(yīng)器培養(yǎng)丹參發(fā)根,僅用50天,鮮重增殖倍數(shù)高達(dá)240倍,各種有效成分含量也得到大幅度提升。這是一種非常適合丹參發(fā)根生長及產(chǎn)物積累的方法,而且避免了農(nóng)藥等物質(zhì)的污染。

    3.3 植物轉(zhuǎn)基因技術(shù)

    轉(zhuǎn)基因植物與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物相比有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),一方面植物細(xì)胞具有全能性,細(xì)胞培養(yǎng)條件簡(jiǎn)單且易于成活;另一方面進(jìn)入植物體的外源基因,可以在與其他植物雜交的過程中積累有益基因優(yōu)化表達(dá)。利用轉(zhuǎn)基因植物也能生產(chǎn)疫苗,以植物作為生物反應(yīng)器,將攜帶抗原基因的載體導(dǎo)入受體細(xì)胞,在植物體內(nèi)表達(dá)和修飾這類特定抗原,成為具有免疫活性的蛋白質(zhì)。香蕉、胡蘿卜、土豆等都可以作為受體植物。一些轉(zhuǎn)化編碼基因的植物疫苗,如HBsAg、LTB、諾沃克病毒等,已被用于預(yù)防和治療乙型肝炎及細(xì)菌性腹瀉。在生物和臨床試驗(yàn)中,均展示了良好的免疫應(yīng)答,相較于傳統(tǒng)疫苗,具有生產(chǎn)成本低、成功率高、易形成規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。盡管植物轉(zhuǎn)基因疫苗的研究還處于起步階段,但我國報(bào)道的轉(zhuǎn)基因植物生物試驗(yàn)已經(jīng)取得了一些成果[11],成為我國制藥業(yè)的重要進(jìn)步。

    3.4 植物生物反應(yīng)器

    植物生物反應(yīng)器,又名“植物基因藥廠”。這種技術(shù)拓寬了藥用蛋白及疫苗的來源,在降低成本的同時(shí),擴(kuò)大了生物制藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模,并產(chǎn)生了巨大的商業(yè)價(jià)值。植物生物反應(yīng)器的研發(fā),對(duì)于在全球范圍內(nèi)搶占生物經(jīng)濟(jì)制高點(diǎn)有著重要的意義,許多發(fā)達(dá)國家都已把植物生物反應(yīng)器的研發(fā)列入了國家重點(diǎn)生物技術(shù)研究的戰(zhàn)略性計(jì)劃[12]。我國開發(fā)植物作為反應(yīng)器始于20世紀(jì)90年代,目前對(duì)于植物生物反應(yīng)器的研發(fā)和投入與發(fā)達(dá)國家還存在一定的差距。在我國“九五”計(jì)劃對(duì)這一項(xiàng)目進(jìn)行政策扶持后,目前已經(jīng)取得了大幅度進(jìn)展[13]。

    4 細(xì)胞工程制藥的意義與展望

    研究細(xì)胞工程制藥的研究進(jìn)展和前景,對(duì)于制藥業(yè)的發(fā)展有重要意義。據(jù)統(tǒng)計(jì),世界上50%的醫(yī)藥產(chǎn)品來自細(xì)胞工程制藥,其中,植物細(xì)胞提取物和動(dòng)物細(xì)胞提取物大約各占1/2。細(xì)胞工程在生物制藥工業(yè)中占據(jù)重要地位,為新藥開發(fā)提供了技術(shù)操作基礎(chǔ),在治療免疫性疾病、提升治病療效、創(chuàng)新醫(yī)藥品等方面都有廣泛的應(yīng)用[8],細(xì)胞工程制藥的研究在不斷取得突破,其影響和前景也日漸得到展現(xiàn)。如今,生物制藥與細(xì)胞工程已經(jīng)緊密聯(lián)系在一起,隨著細(xì)胞工程技術(shù)在生物制藥生產(chǎn)中的普遍應(yīng)用,生物制藥行業(yè)發(fā)展迅速,取得了巨大的經(jīng)濟(jì)效益[14]。

    伴隨著更多新興技術(shù)的出現(xiàn)和更新,在未來細(xì)胞工程制藥研發(fā)過程中,可以充分利用各種技術(shù)平臺(tái)尋找最佳研究方案。與其他相關(guān)領(lǐng)域的結(jié)合,也將更好地推動(dòng)我國生物制藥領(lǐng)域的發(fā)展。近半個(gè)世紀(jì)以來,細(xì)胞工程制藥發(fā)展迅猛,并且已在醫(yī)藥領(lǐng)域取得了眾多的研究成果。所以,在“十四五”規(guī)劃期間,應(yīng)更加重視戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè),進(jìn)一步加快和壯大新一代生物技術(shù)的發(fā)展。

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