以腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)的腎綜合征出血熱尸體檢驗(yàn)1例

陳玲，汪浩，郭威，陳洪雷，何方剛

1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢430071；2.武漢市第五醫(yī)院，湖北 武漢430050

1 案 例

1.1 簡(jiǎn)要案情和病史摘要

某男，47 歲，農(nóng)民（農(nóng)閑季節(jié)間斷外出務(wù)工），某年6 月3 日07：47 因“反復(fù)腹痛、腹瀉伴發(fā)熱3 d”入住某醫(yī)院，空腹血糖19.3 mmol/L，診斷為“急性胃腸炎伴中度脫水，2 型糖尿病伴血糖控制不佳”。入院后血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.44×109/L，血紅蛋白191 g/L，血小板計(jì)數(shù)52×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6.18×1012/L，紅細(xì)胞壓積56.2%，中性粒細(xì)胞百分比89.0%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值14.64×109/L。甲型流感病毒抗原檢測(cè)陰性，乙型流感病毒檢測(cè)陰性。血生化示：鉀4.05 mmol/L，鈉119.8 mmol/L，氯81.8 mmol/L，總 鈣1.89 mmol/L，鎂0.64 mmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶88 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶178 U/L，尿素氮8.32 mmol/L，肌酐100.8 μmol/L，二氧化碳16.2 mmol/L，葡萄糖24.43 mmol/L。尿液檢驗(yàn)示：紅細(xì)胞250 個(gè)/μL，膽紅素陰性，尿膽原可疑陽(yáng)性，酮體陰性，蛋白質(zhì)100 mg/dL，葡萄糖陰性，白細(xì)胞25個(gè)/μL。給予胰島素皮下注射等處理。當(dāng)日09：00 許，患者感頭昏、心慌、胸悶，體溫38.4 ℃，心率120 次/min，呼吸23 次/min，血壓12.0/8.0 kPa（90/60 mmHg），予心電監(jiān)測(cè)、給氧、雙通道快速補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)、抗感染、胰島素降糖等對(duì)癥處理。19：00 許，患者訴頭昏、全身出冷汗，神志清楚，臉色蒼白，球結(jié)膜充血，血壓9.2/5.6 kPa（69/42 mmHg），呼吸36 次/min，血氧飽和度90%，隨機(jī)血糖13.9 mmol/L，心率132 次/min，心音低鈍。診斷為感染性休克，予升壓（多巴胺靜脈滴注）、快速補(bǔ)液治療后，病情未見(jiàn)緩解，患者出現(xiàn)煩躁不安、血壓不升、面色發(fā)紺、脈搏細(xì)速、呼吸淺快，經(jīng)搶救無(wú)效于當(dāng)日21：00 許死亡。

1.2 尸體檢驗(yàn)

于死后第4 天行尸體檢驗(yàn)。

尸表檢查：成年男性解凍尸體，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，尸僵緩解；尸斑呈紅色，位于背部及四肢背側(cè)未受壓處，指壓不退色；顏面部、頸胸部皮膚呈紅色，雙眼角膜混濁，雙側(cè)瞳孔不能透視，結(jié)膜蒼白、未見(jiàn)出血，口唇黏膜蒼白、未見(jiàn)出血；腰背部及雙上肢背側(cè)見(jiàn)散在斑點(diǎn)狀紅斑疹，其余部位未見(jiàn)異常及損傷。

尸體解剖：喉頭、會(huì)咽部無(wú)明顯水腫，雙側(cè)扁桃體無(wú)明顯腫大、膿苔等；雙側(cè)胸腔無(wú)粘連，左、右側(cè)胸腔內(nèi)分別見(jiàn)150、100 mL 淡紅色血性液體，心包腔內(nèi)見(jiàn)30 mL 淡黃色清亮液體，氣管、支氣管、雙肺未見(jiàn)明顯異常；腹腔內(nèi)見(jiàn)100 mL 淡黃色液體，后腹膜及胰腺未見(jiàn)明顯水腫，胃、空回腸稍擴(kuò)張，黏膜稍充血、水腫，未見(jiàn)出血灶。

組織病理學(xué)檢驗(yàn)：腦、垂體、心、肺、肝、脾、腎、腎上腺等多器官淤血，腎、肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)散在少量微小灶性出血（圖1），胰腺內(nèi)纖維組織稍增生，無(wú)出血，腎小管內(nèi)未見(jiàn)管型。喉頭、氣管壁、肺淤血，局灶性慢性炎癥細(xì)胞聚集，未見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯增生；胃、腸壁淤血，未見(jiàn)出血。腰部疑似皮疹處皮膚鏡下未見(jiàn)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

血液檢查：從醫(yī)院調(diào)取的死者生前血液中檢出漢坦病毒（Ⅰ型），出血熱膠體金試紙檢測(cè)血清中IgG 呈陽(yáng)性。

1.3 鑒定意見(jiàn)

被鑒定人系因腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）致低血容量性休克而死亡。

圖1 腎實(shí)質(zhì)內(nèi)微小出血灶（HE×200）Fig. 1 Microhemorrhage foci in renal parenchyma（HE×200）

2 討 論

HFRS 又稱(chēng)流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF），是由布尼亞病毒科漢坦病毒屬（hantavirus，HTV）中不同血清型漢坦病毒引起的一種多宿主性的自然疫源性疾病，其主要宿主動(dòng)物和傳染源均為嚙齒動(dòng)物。漢坦病毒主要通過(guò)攜帶病毒的排泄物、分泌物污染塵埃后形成的氣溶膠，或受污染的食物以及攜帶病毒的嚙齒動(dòng)物等途徑傳播給人類(lèi)，人類(lèi)對(duì)漢坦病毒普遍易感，但多呈隱性感染[1]。HFRS 的嚴(yán)重程度與病毒類(lèi)型以及患者的人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因類(lèi)型相關(guān)[2]，可引起HFRS的HTV 包括漢坦（Hantaan）病毒、漢城（Seoul）病毒、Dobrava-Belgrade 病毒和普馬拉（Puumala）病毒等，其中漢坦病毒和Dobrava-Belgrade 病毒引起的HFRS 病情較為嚴(yán)重，死亡率5%～15%，在亞洲該病主要是由漢坦病毒感染引起[3-4]。中國(guó)是HFRS 發(fā)病率最高的國(guó)家，近幾十年來(lái)，全球約有90%的HFRS 病例發(fā)生在中國(guó)，其中湖北是HFRS 的重災(zāi)區(qū)，2011—2015 年湖北省已有37 人因HFRS 死亡[5]。HFRS 具有一定的季節(jié)分布特征，主要在春季和秋冬季發(fā)病，其他月份散在分布，春季高峰主要由漢城病毒引起，秋冬季高峰主要由漢坦病毒引起[6]。在本案例發(fā)生后，調(diào)查發(fā)現(xiàn)近期當(dāng)?shù)赜猩⒃诓±l(fā)生，均已臨床治愈。

HFRS 的臨床表現(xiàn)多樣，具有發(fā)熱、出血、腎損害三大主要癥狀，典型病例具有5 期臨床經(jīng)過(guò)（發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期及恢復(fù)期），潛伏期一般為2 周左右，隨后是發(fā)熱期，可表現(xiàn)為非特異性流感癥狀，包括發(fā)熱、頭痛、肌痛等，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，以及嗜睡、煩躁、意識(shí)障礙等神經(jīng)癥狀[3]。僅以嚴(yán)重腹瀉為原發(fā)性表現(xiàn)很少被認(rèn)為是HFRS 的早期臨床癥狀，但以孤立性腹瀉伴發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)的HFRS 案例也有報(bào)道[7]。本例患者最初的表現(xiàn)僅為腹瀉伴發(fā)熱，以急性腸胃炎收入院，既往有多年糖尿病史，入院時(shí)血糖極高，入院數(shù)小時(shí)內(nèi)患者生命體征平穩(wěn)，當(dāng)患者出現(xiàn)意識(shí)障礙、休克等癥狀后病情急劇惡化。由于臨床表現(xiàn)不典型，患者死亡后，醫(yī)院考慮為糖尿病酮癥酸中毒、水電解質(zhì)紊亂、感染性休克。

本例患者病情進(jìn)展較快，且在低血壓休克期病情進(jìn)展迅速，表現(xiàn)為血壓突然下降，且呈持續(xù)降低的趨勢(shì)，抗休克治療無(wú)明顯效果，死亡過(guò)程迅速，這是由于漢坦病毒對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮的破壞作用，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能受損、血管通透性增加，引起血漿滲出、組織水腫、器官衰竭，進(jìn)而血壓下降甚至休克。在病情嚴(yán)重的情況下，低血壓可能會(huì)迅速發(fā)展為暴發(fā)性不可逆性休克，導(dǎo)致極高的死亡率[3]。漢坦病毒對(duì)人體呈泛嗜性感染，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，HFRS 的基本病變表現(xiàn)為微小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死，引起周?chē)M織出血、水腫，病理表現(xiàn)以微小血管出血和急性腎損傷最為顯著。出血可表現(xiàn)為皮膚、黏膜的瘀點(diǎn)、瘀斑以及器官出血等，急性腎損傷主要表現(xiàn)為腎功能障礙（肌酐增高）、蛋白尿、血尿等[8]。本例中臨床尿液檢驗(yàn)示存在大量紅細(xì)胞和蛋白尿現(xiàn)象，提示其腎損傷明顯。研究[9]發(fā)現(xiàn)，幾乎所有HFRS 患者血液中血小板數(shù)量減少（＜130×109/L），C 反應(yīng)蛋白（＞5 mg/L）、降鈣素原（＞0.5 μg/L）和肌酐水平升高，半數(shù)患者血液中白細(xì)胞增多、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長(zhǎng)。本例患者也有血小板顯著下降和白細(xì)胞升高的表現(xiàn)。

目前，HFRS 的病理機(jī)制尚未完全闡明，血管通透性增加主要是由于病毒與血管內(nèi)皮細(xì)胞的整合素β3 結(jié)合，使其鈣黏蛋白表達(dá)受損，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙[10]。漢坦病毒對(duì)人體多器官的損害還與免疫損傷作用相關(guān)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、循環(huán)免疫復(fù)合物的形成、T 細(xì)胞反應(yīng)、B 細(xì)胞反應(yīng)以及多種促炎細(xì)胞因子的分泌[8，11]。總之，漢坦病毒對(duì)血管內(nèi)皮的直接損害作用和血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子對(duì)血管內(nèi)皮的間接損害作用，導(dǎo)致血管擴(kuò)張、血管通透性增加、血漿外滲、血容量下降、血液濃縮、血液黏稠度增高，促進(jìn)了彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的發(fā)生。血管通透性增加，病理上表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細(xì)胞間隙增加、局灶性出血和間質(zhì)水腫等。本例患者組織病理學(xué)檢驗(yàn)表現(xiàn)為多器官淤血，僅見(jiàn)腎、肝組織少量微小灶性出血，考慮系病情發(fā)展太快，患者急性死亡，僅因血容量不足、頑固性休克導(dǎo)致死亡，還未表現(xiàn)出廣泛血管出血等嚴(yán)重血管內(nèi)皮損傷的改變。

目前，漢坦病毒感染引起的HFRS 的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、流行病學(xué)信息以及實(shí)驗(yàn)室檢查。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)漢坦病毒結(jié)構(gòu)蛋白的IgM 和IgG 抗體是目前普遍使用的方法，但此方法靈敏度不高，易漏診。反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）法雖然靈敏度高，可在出現(xiàn)IgM 抗體之前檢測(cè)到漢坦病毒RNA，但是由于過(guò)程復(fù)雜、費(fèi)用較高，并沒(méi)有普遍使用。HFRS 沒(méi)有特效的治療方法，很多針對(duì)HFRS 的藥物還在研發(fā)階段，目前的治療方案是以該病的臨床癥狀為基礎(chǔ)進(jìn)行對(duì)癥處理以及抗病毒治療，關(guān)鍵要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。雖然已有疫苗的研究和開(kāi)發(fā)，但至今還沒(méi)有批準(zhǔn)使用的有效疫苗，對(duì)HFRS 的防范只能從切斷傳播途徑入手，減少與嚙齒動(dòng)物的接觸[4]。

HFRS 臨床特征不典型，具有多變性。臨床上，當(dāng)合并有其他基礎(chǔ)疾病的患者出現(xiàn)不能解釋的癥狀時(shí)，應(yīng)該結(jié)合流行病學(xué)信息（是否處于疫區(qū)，是否存在野外作業(yè)史及嚙齒動(dòng)物接觸史等）考慮HFRS 可能。尸體檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意：（1）體表皮膚，尤其顏面部、球結(jié)膜有無(wú)出血斑點(diǎn)；（2）腎、肝、肺等器官包膜有無(wú)出血灶；（3）腎、肝、肺等實(shí)質(zhì)內(nèi)微小血管有無(wú)損傷出血改變；（4）血清學(xué)檢測(cè)漢坦病毒屬抗體，有條件時(shí)可通過(guò)病毒測(cè)序等基因檢測(cè)方法查證病原體，以明確死因。有報(bào)道[10]提示漢坦病毒可通過(guò)感染者體液傳播，故在懷疑HFRS 時(shí)，應(yīng)在尸體檢驗(yàn)中注意自我防護(hù)。