銀杏酮酯及其制劑的臨床與藥理作用研究進展

錢楊楊朱國琴王文健高 崎

（1.上海上藥杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，上海201703； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海200040；3.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海200040； 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203）

銀杏Ginkgo bilobaL.為銀杏科、銀杏屬植物，是我國古老樹種之一，最早出現(xiàn)于3.45 億年前的石炭紀(jì)，有“活化石”之稱。銀杏葉性平，味甘、苦、澀，歸心經(jīng)、肺經(jīng)，是一味常見中藥，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛，斂肺平喘，化濁降脂，主治瘀血阻絡(luò)、胸痹心痛、肺虛咳喘等［1］。

銀杏葉的主要藥理活性成分有黃酮類、萜內(nèi)酯類等。銀杏酮酯是我國自主開發(fā)研制并獲得專利的新型銀杏葉提取物，在提取方法上有所改進，相比2015 年版《中國藥典》 中的銀杏葉提取物，銀杏酮酯的標(biāo)準(zhǔn)接近于GBE（USP 41），其主要特點為（1）總銀杏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于5 mg／kg；（2）總黃酮醇苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24.0%～35.0%；萜類內(nèi)酯（包括白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B 和銀杏內(nèi)酯C）總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6.0%～12.0%；采用紫外?可見分光光度法測定總黃酮，規(guī)定質(zhì)量分?jǐn)?shù)為44.0%～55.0%；（3）建立了指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定其相似度不得低于0.90［2］。相較其他銀杏葉提取物，提升了有效組分，降低了致敏成分。

1 臨床應(yīng)用

銀杏酮酯制劑有多種，包括銀杏酮酯片、膠囊、顆粒、滴丸和分散片（杏靈分散片）等，在臨床上常用于心腦血管疾病及其相關(guān)疾病的治療，均有很好的療效。

1.1 防治心血管疾病 銀杏酮酯用于穩(wěn)定性冠心病或急性冠狀動脈綜合征都有很好的作用。對穩(wěn)定性冠心病患者在西藥治療的基礎(chǔ)上加用銀杏酮酯制劑，在中醫(yī)證候療效評分顯著變化的同時［3］，在心電圖ST 段壓低，心絞痛的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間，以及硝酸甘油的用量方面，都有進一步的明顯改善；對冠心病患者血中脂質(zhì)過氧化物及左室舒張功能也有作用［4］，血清氧化應(yīng)激指標(biāo)有所改善，且加載治療并沒有增加不良反應(yīng)［5］。西藥治療基礎(chǔ)上加用銀杏酮酯制劑治療急性冠狀動脈綜合征患者，治療后血清腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白介素因子（IL?6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs?CRP）水平降低，左室收縮功能改善，有效率高于對照組［6］。

銀杏酮酯滴丸與用于心腦血管疾病治療的其他中成藥如麝香保心丸、燈盞生脈膠囊等相比，在治療穩(wěn)定型心絞痛方面的臨床療效更好［7］。銀杏酮酯分散片對冠心病心絞痛治療的效果與其他同類中成藥比較，在降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時間和減少硝酸甘油用量方面作用更優(yōu)［8］。

銀杏酮酯制劑常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療冠心病，在分別與丹香冠心注射液［9］、單硝酸異山梨酯［10］等藥物合并治療中，均發(fā)現(xiàn)可明顯改善血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)，明顯降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，改善心肌酶譜指標(biāo)和降低血清炎癥因子水平及氧化應(yīng)激水平，且未見明顯不良反應(yīng)，療效優(yōu)于單藥治療。

1.2 防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病 神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、癡呆、周圍神經(jīng)疾病等，西醫(yī)治療往往只能做到近期對癥狀的控制，而難以做到長期對患者生活質(zhì)量的改善和日常生活能力的提高，銀杏酮酯能夠加強大腦代謝，有抗凝及抗血小板聚集的作用，在改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀方面有一定的優(yōu)勢。

1.2.1 對腦血管疾病的治療作用 腦血管疾病包括腦血管閉塞、血管破裂、血管壁損傷或通透性改變，由凝血機制異常、血液黏度異?；蜓撼煞之惓Ｒ鸬哪X功能障礙等。針對不同的腦血管疾患，西醫(yī)常用的治療有溶栓（尿激酶、阿替普酶）、抗血小板聚集（阿司匹林、氯吡格雷）、抗凝（肝素、華法林）、降纖（巴曲酶、降纖酶、安可洛酶）等方法，而銀杏酮酯在抑制血小板聚集，抗炎和抗氧化應(yīng)激等環(huán)節(jié)，不論是單用還是聯(lián)合西藥治療，在腦血管疾病治療中都有很好的效果。

研究發(fā)現(xiàn)，在西藥治療基礎(chǔ)上加載銀杏酮酯制劑可顯著降低腦梗患者的血清炎癥因子水平，改善血液流變學(xué)性能，減輕神經(jīng)功能損傷［11］，能有效改善日常生活能力。與加載丹參治療相比更有優(yōu)勢，且無明顯不良反應(yīng)［12］。銀杏酮酯制劑對腦?；颊哳i動脈粥樣硬化斑塊也有一定療效，能降低血清炎癥因子和白細(xì)胞介素1β（IL?1β）水平，縮小斑塊面積，改善卒中量表（NIHSS）和BI 評分；研究發(fā)現(xiàn)，其減輕神經(jīng)功能損傷與降低炎癥因子水平，延緩頸動脈粥樣硬化的進展有關(guān)［13］。

銀杏酮酯制劑聯(lián)合西藥治療腦梗死的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿加曲班注射液、阿托伐他汀、阿司匹林、依達拉奉等治療，能改善神經(jīng)功能缺損癥狀，提高認(rèn)知功能和日常生活活動能力，調(diào)節(jié)血清因子水平，降低hs?CRP、IL?6、IL?1β、TNF?α、血栓素A2、內(nèi)皮素?1、S?100β、基質(zhì)金屬蛋白酶9 水平，升高NO 水平；降低黏附分子的表達，加載銀杏酮酯制劑的療效優(yōu)于單用西藥，且對肝腎功能無影響，無明顯不良反應(yīng)，具有較高的安全性［14?17］。

1.2.2 對血管性認(rèn)知障礙的治療作用 血管性認(rèn)知障礙是指腦血管病引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一類綜合征，包括非癡呆性血管性認(rèn)知障礙、血管性癡呆和混合型癡呆等多種類型程度不同的認(rèn)知功能障礙，患者日常生活、社會交往和工作能力明顯減退。

其中非癡呆性血管性認(rèn)知障礙是血管性認(rèn)知障礙的早期階段，也是最常見的類型，主要臨床表現(xiàn)為大腦功能輕度損害，理解力、執(zhí)行力、記憶力等各方面功能出現(xiàn)一定程度的下降。臨床研究顯示，銀杏酮酯制劑對非癡呆性血管性認(rèn)知障礙的治療有很好療效。在西藥治療用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合用銀杏酮酯制劑可改善量表評分，降低血清白介素和腫瘤壞死因子［18］，延緩病人認(rèn)知障礙的發(fā)展，改善日常生活能力，較陽性對照藥比較有顯著差異［19］。聯(lián)合用藥組的簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活活動能力評定（ADL）及臨床癡呆評定量表（CDR）評分有所改善，同時觀察到用藥后能降低頸動脈內(nèi)膜厚度［20］，減輕炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)功能損傷；降低腦髓鞘堿性蛋白、中樞神經(jīng)特異蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，改善患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量［21］。

血管性癡呆指腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙及相關(guān)腦血管病的神經(jīng)功能障礙。銀杏酮酯制劑在治療腦小血管病所致的輕度認(rèn)知障礙方面有很好療效，能改善腦小血管病所致輕度認(rèn)知障礙患者的量表評分，提高患者日常生活活動能力［22］。

1.2.3 對神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的治療作用 阿爾茨海默病是一種與年齡相關(guān)的慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以漸進性認(rèn)知功能障礙和人格精神異常為主要臨床表現(xiàn)。銀杏酮酯制劑可以提升MMSE 量表評分，降低血清因子水平，提升患者認(rèn)知功能，改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)［23］。聯(lián)合用藥也可改善患者認(rèn)知及行為能力，效果優(yōu)于單一藥物［24］。

1.2.4 對周圍神經(jīng)病變的治療作用 糖尿病周圍神經(jīng)病變是一組以感覺及自主神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變，是糖尿病代謝障礙最常見的慢性并發(fā)癥之一。銀杏酮酯制劑能很好地改善周圍神經(jīng)病變癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且無不良反應(yīng)［25］。對本病還可聯(lián)合甲鈷胺治療，其療效明顯優(yōu)于單一用藥［26］。

1.2.5 對眩暈的治療作用 眩暈常分為系統(tǒng)性眩暈與非系統(tǒng)性眩暈，系統(tǒng)性眩暈是前庭系統(tǒng)疾病所致，非系統(tǒng)性眩暈是由前庭系統(tǒng)以外的疾病引起。銀杏酮酯在治療系統(tǒng)性眩暈，包括前庭周圍性眩暈如前庭與耳蝸功能障礙，前庭中樞性眩暈如血管性眩暈、頸性眩暈等都有顯著的療效。在治療血管性眩暈如腦動脈硬化眩暈時，可明顯改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)，提升中醫(yī)證候評分和有效率［27］；在改善頸性眩暈方面也顯示有很好的療效［28］。銀杏酮酯制劑聯(lián)合甲磺酸倍他司?。?9］等對改善患者眩暈癥狀效果顯著優(yōu)于單一用藥，且無不良反應(yīng)。

1.3 防治高血壓、血脂異常

1.3.1 對高血壓的作用 銀杏酮酯制劑聯(lián)合降壓藥物用于高血壓患者，具有良好的協(xié)同降壓效果。如聯(lián)合厄貝沙坦、苯磺酸左旋氨氯地平等，能使降壓效果更平穩(wěn)，且不良反應(yīng)少，安全性更好［30］。對高血壓伴有頸動脈硬化及不穩(wěn)定斑塊的患者，降壓藥物基礎(chǔ)上加載銀杏酮酯制劑能更好地調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、血清miR?21 及基質(zhì)金屬蛋白酶?9（MMP?9）、血清網(wǎng)膜素?1 和同型半胱氨酸等因子，起到穩(wěn)定斑塊的作用［31］。

1.3.2 對血脂異常癥的作用 銀杏酮酯制劑也可用于血脂異常患者的治療，可降低患者血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C），且不良反應(yīng)少［32］。

2 藥理作用

2.1 在心血管方面的藥理作用 心血管疾病的藥理作用包括藥物對動脈粥樣硬化的影響、對血管腔的狹窄或阻塞的作用、拮抗心肌缺血缺氧和壞死作用，以及改善心臟結(jié)構(gòu)和心肌收縮功能、調(diào)節(jié)心率和拮抗節(jié)律異常的作用等。

2.1.1 調(diào)控動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病的主要病理因素，抗血小板聚集和降低血液黏度都是減少動脈粥樣硬化發(fā)生的重要措施?？寡“逅幬锍Ｒ姷挠幸种苹ㄉ南┧岽x的阿司匹林、血小板膜受體拮抗劑氯吡格雷、增加血小板中環(huán)磷酸腺苷的西洛他唑等，而銀杏酮酯作為血小板激活因子及其受體的拮抗劑，即PAFR 拮抗劑，單獨應(yīng)用即可有效抑制血小板聚集［33］，若聯(lián)合用藥則療效更優(yōu)于西藥單一用藥。血液黏度是反映血液流變性的重要物理指標(biāo)，受多種因素影響，例如血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集等，TNF?α 也在一定程度上會影響血液流變性。銀杏酮酯除能預(yù)防血栓形成和促進血栓溶解外［34］，還能提高紅細(xì)胞壓積，降低血清TNF?α 水平，增加IFN?γ 和IL?4的表達，糾正細(xì)胞因子表達的失衡，改善血流變指標(biāo)［35］。無論是抗血小板聚集還是改善血液黏度，都可改善動脈粥樣硬化，有利于冠心病的治療。

2.1.2 改善血管腔狹窄 血管腔狹窄或阻塞會引起血液運行不暢，導(dǎo)致心肌缺血引發(fā)冠心病。血管內(nèi)皮細(xì)胞的病變在管腔狹窄或阻塞中具有關(guān)鍵作用，是藥物治療的主要靶點。銀杏酮酯能抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧化低密度脂蛋白受體的表達［36］，降低活性氧（ROS）的生成，降低缺氧導(dǎo)致的ET?1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達增加，對內(nèi)皮功能有一定的保護作用［37］；此外，銀杏酮酯還可提高細(xì)胞活性，降低自噬水平，提高谷胱甘肽（GSH）含量，從而降低高糖環(huán)境對內(nèi)皮細(xì)胞活性的影響［38］，最終通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)來改善血管腔狹窄或阻塞，起到治療冠心病的作用。

2.1.3 抗心肌缺血 心肌缺血是導(dǎo)致心肌損傷的重要因素，缺血再灌注會加重缺血所導(dǎo)致的功能和代謝障礙及組織結(jié)構(gòu)的破壞。目前認(rèn)為缺血再灌注損傷的發(fā)病環(huán)節(jié)與自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞與微血管功能障礙等有關(guān)。其機制涉及核因子κB 蛋白（NF?κB）、磷脂酰肌醇三激酶／蛋白激酶B（PI3K／AKT）通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路、自噬信號通路等。

銀杏酮酯可通過調(diào)節(jié)NF?κB 以及AMPK 通路來調(diào)控炎癥反應(yīng)，減輕自由基對心肌的損傷。銀杏酮酯可調(diào)控該通路下游各階段的細(xì)胞因子，如抑制環(huán)氧化酶?2（COX?2）的生成［39］，降低TNF?α、IL?6、IL?8 的水平［40］，升高心肌細(xì)胞Cx43 蛋白的表達，顯著提高谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）的活性［41］，從而減少組織損傷，保護心肌。銀杏酮酯還可通過自噬及PI3K／AKT 通路抑制Bax 和半胱氨酸蛋白酶?3（caspase?3）的表達，減輕心肌炎癥反應(yīng)［42］。

銀杏酮酯還可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣超載，改善缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷時膜蛋白的功能受到抑制，膜蛋白（受體酶、離子通道等）活性受到抑制，鈉離子／鈣離子（Na＋／Ca2＋）交換蛋白功能下降。銀杏酮酯可通過減輕鈉鈣離子交換器的異常表達，維持缺血期間膜電位的穩(wěn)定性［43］，減少缺血后心室肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的增加，促進心肌收縮功能的恢復(fù)［44］。

此外，銀杏酮酯也可改善微血管功能障礙，減輕缺血再灌注損傷。缺血再灌注可引起微循環(huán)障礙，生成大量炎癥介質(zhì)、趨化因子，激活白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達黏附分子，造成血管結(jié)構(gòu)損傷。銀杏酮酯可減輕心肌超微結(jié)構(gòu)損傷，降低心肌血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、心房利鈉肽（ANP）的水平［45］，升高冠脈流出液中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減少LDH 含量，對心肌缺血再灌注損傷后心功能的下降具有預(yù)防和保護作用［46］。

2.1.4 抗心室重構(gòu) 心室重構(gòu)是由于心肌細(xì)胞的凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變而引起心肌重量容量增加及心室形狀發(fā)生改變，是導(dǎo)致心力衰竭的重要因素。心室重構(gòu)的主要病理變化表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大凋亡、心室肥厚和心肌間質(zhì)纖維化。Toll 樣受體4（TLR4）、NF?κB 等參與了受損心肌的炎癥反應(yīng)及心肌肥大的病理過程；B 淋巴細(xì)胞瘤?2（Bcl?2）、Bcl?xl、Bax 是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)控基因。

銀杏酮酯可減輕心肌病理損害，改善壓力超負(fù)荷大鼠的血流動力學(xué)指標(biāo)和減輕其心室重構(gòu)［47］。銀杏酮酯還能明顯抑制NF?κB p65 核易位，減弱TLR4／NF?κB 信號傳導(dǎo)從而抑制心肌腎素?血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活，防治心肌肥大［48］。銀杏酮酯還能調(diào)節(jié)心室壓力，對心肌組織TNF?α 通路有調(diào)控作用，增加保護性受體TNFR2 的表達，起到保護心功能的作用［49］。銀杏酮酯還可促進兔心肌細(xì)胞抗凋亡基因Bcl?2、Bcl?xl 的表達，抑制心肌細(xì)胞凋亡［50］。

2.1.5 抗心律失常 心律失常是由于心臟電沖動的起源異常和（或）傳導(dǎo)異常而引起的心率和節(jié)律異常。實驗研究中常采用烏頭堿、哇巴因等制作大鼠整體心律失常模型，銀杏酮酯能提高烏頭堿和哇巴因造成心律失常的閾劑量［51］，降低右心房自律性，降低心房收縮力，延長左心房功能不應(yīng)期，降低左心房的靜息后增強效應(yīng)，減少心室肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度［52］。

2.2 在神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥理作用

2.2.1 改善腦血管機制 改善腦血管功能的機制研究與對心血管的研究相似，主要觀察對血液黏度、血液流變學(xué)及血小板聚集等因素的影響。銀杏酮酯在抗血小板聚集和血液流變學(xué)上具有獨到的優(yōu)勢。腦缺血再灌注損傷可表現(xiàn)為腦水腫和腦細(xì)胞壞死，研究發(fā)現(xiàn)銀杏酮酯可降低大鼠的腦梗死體積，改善神經(jīng)行為障礙和血液流變學(xué)，對腦缺血損傷具有保護作用［53］。

2.2.2 改善認(rèn)知障礙機制 認(rèn)知障礙常表現(xiàn)為生活能力、學(xué)習(xí)記憶力下降，以及與增齡相關(guān)的漸進性智能減退。主要機制有自由基引起的DNA 損傷、p53 通路的活化、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、毒性和神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。神經(jīng)炎性斑塊、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)突觸和神經(jīng)元脫失是其特征性的神經(jīng)病理改變。銀杏酮酯可改善衰老海馬神經(jīng)元的氧化DNA 損傷，降低氧化DNA 損傷的標(biāo)志物8?羥基脫氧鳥苷的表達，延緩端粒長度的縮短，改善腦衰老［54］。銀杏酮酯還可通過抑制p53 通路的活化來改善認(rèn)知障礙。p53 是SIRT1 的生理性底物，而p21 是p53 的下游基因，銀杏酮酯可使STRT1 表達增加，p21 表達降低，從而抑制p53 的活化［55］。還對大鼠海馬CA1 區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷有明顯恢復(fù)作用，能抑制衰老大鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［56］。此外還可改善細(xì)胞活力，增 加Bcl?2／Bax 的表達，降低活 化caspase?3 的表達，減少胞內(nèi)ROS 含量，抑制Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護神經(jīng)元［57］。

2.2.3 對抗抑郁樣行為機制 抑郁癥的發(fā)病通過慢性應(yīng)激導(dǎo)致前額葉與海馬為主的腦區(qū)中神經(jīng)元細(xì)胞損傷，NOD 樣受體家族成員NLRP3、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1／2）、5?HT1AR／cAMP／PKA 等作為主要的通路靶點參與發(fā)病過程，此外也與免疫系統(tǒng)功能紊亂關(guān)系密切。銀杏酮酯可升高前額葉與海馬p?ERK1／2 的表達［58］，降低NLRP3、ASC、caspase?1、IL?1β 的表達，降低血清促炎性因子TNF?α、IL?6 的分泌［59］，減少TLR4／NF?κB 通路相關(guān)蛋白，逆轉(zhuǎn)抑郁大鼠血清和海馬炎癥細(xì)胞因子［60］，改善大鼠抑郁樣行為。

2.2.4 改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥機制 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是大腦或脊髓清除受損組織、促進組織修復(fù)的免疫反應(yīng)過程，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化會導(dǎo)致腦內(nèi)炎性因子水平升高，損害大腦結(jié)構(gòu)和功能。銀杏酮酯可抑制細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，抑制炎性因子的分泌［61］，減少促炎細(xì)胞因子TNF?α 和IL?1β 的表達，抑制p38 MAPK 和NF?κB p65 通路的信號傳導(dǎo)，具有抗炎作用［62］。

2.2.5 促進神經(jīng)再生機制 周圍神經(jīng)損傷后，促進神經(jīng)再生的機理之一是神經(jīng)營養(yǎng)因子的促進作用，對其可通過檢測功能恢復(fù)率等指標(biāo)來評價。銀杏酮酯可改善術(shù)后坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，神經(jīng)及相應(yīng)組織中的NGF 表達也有增加［63］；還能抑制神經(jīng)纖維中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達［64］，促進損傷神經(jīng)細(xì)胞的再生。

2.3 調(diào)節(jié)脂代謝 體內(nèi)脂肪酸代謝及膽固醇水平的穩(wěn)定受多個環(huán)節(jié)影響，參與脂肪和膽固醇代謝的調(diào)控基因常為相同轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)節(jié)。銀杏酮酯可通過改變?nèi)舛緣A棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPTIA）的表達量而降低甘油三酯水平［65］，抑制血清膽固醇和乳酸脫氫酶的升高，并且能在肝臟中調(diào)控涉及脂質(zhì)、碳水化合物代謝，和血管收縮、離子轉(zhuǎn)運等有關(guān)基因［66］。

2.4 改善應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激是機體受到外環(huán)境刺激所出現(xiàn)的包括精神、內(nèi)分泌、免疫等方面的綜合反應(yīng)，與下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸興奮性相關(guān)，過度應(yīng)激會對免疫、神經(jīng)及血液系統(tǒng)產(chǎn)生損害。銀杏酮酯可恢復(fù)生理應(yīng)激大鼠的活動性，提高肝臟、心臟和腦組織中SOD 活性，提升GSH還原酶活性，降低丙二醛水平，對氧化應(yīng)激有一定的保護作用［67］。

3 小結(jié)

銀杏酮酯采用來自規(guī)范化種植基地的銀杏葉原藥材，運用“雙重吸附，雙重去除”的提取工藝生產(chǎn)，提升了銀杏酮酯中總黃酮的含量，降低了致敏成分，品質(zhì)更優(yōu)。以指紋圖譜檢測技術(shù)保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一［68］。銀杏酮酯能保護心肌缺血再灌注損傷、抗心律失常、能拮抗血小板聚集、降低血黏度、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂代謝異常、延緩相關(guān)功能的退行性改變及緩解抑郁樣行為，對心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有較好的治療作用，在西藥治療的基礎(chǔ)上加載銀杏酮酯能使療效得到進一步的提高，且未見明顯不良反應(yīng)，無論是單獨用藥，還是作為基礎(chǔ)藥物與其他藥物聯(lián)合用藥，都具有廣闊的應(yīng)用前景。

目前對銀杏酮酯的藥理研究還比較局限，今后應(yīng)擴大到在其他模式生物學(xué)的實驗動物進行研究，以獲取更多的科學(xué)資料。由于銀杏葉制劑是為數(shù)不多的得到中西方都認(rèn)可的植物藥之一，因此要進一步提升其現(xiàn)代化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化的水平，提高生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)，深入探究臨床療效和作用機理，以期促進其臨床的科學(xué)用藥和合理用藥。