皂苷類成分與腸道菌群相互作用研究進(jìn)展

王新紅，張 遲，劉 琳，曾金祥*，鐘國(guó)躍，姚玉喬

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源與民族藥研究中心，江西 南昌330004； 2.江西省中醫(yī)院，江西 南昌 330004）

皂苷是類固醇或三萜天然糖苷類重要活性成分，廣泛存在于人參、三七、甘草、柴胡、黃芪、重樓、知母、白頭翁、黃山藥等多種中藥材中［1］。根據(jù)皂苷元結(jié)構(gòu)的不同，可將皂苷為三萜皂苷和甾體皂苷兩種類型［2］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，很多天然皂苷類成分具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒、抗衰老、降血脂、防治心腦血管疾病等藥理活性［3］。藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，皂苷類成分在腸道內(nèi)難吸收、生物利用度低、腸內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，難以直接進(jìn)入血液發(fā)揮藥效作用，而是與腸道細(xì)菌作用后入血發(fā)揮療效［4?5］。且在此過程中，皂苷成分本身可在腸道內(nèi)被腸道菌群代謝，同時(shí)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［6?7］。

腸道菌群是一個(gè)龐大而又復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，由于它在代謝中的關(guān)鍵作用，近年來做為機(jī)體“隱形器官”被廣泛關(guān)注。研究表明，平均每個(gè)成人腸腔面積約為300～400平方米，定植著約1013～1014個(gè)微生物，定植的細(xì)菌總數(shù)約500 種，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生生物和病毒，其中細(xì)菌是主要的居民，且99% 以上為厭氧菌［8?9］。受宿主遺傳因子、飲食習(xí)慣和環(huán)境因素等影響，腸道菌群具有多樣性和特異性［10］。從門水平看，腸道菌群主要由厚壁菌門（60%～65%）、擬桿菌門（20%～25%）、變形菌門（5%～10%）、放線菌門（3%）組成［11］。從菌種看，有優(yōu)勢(shì)菌群和次要菌群之分，其中健康成人腸道的優(yōu)勢(shì)菌群主要為螺菌、消化鏈球菌、擬桿菌等專性厭氧菌和雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬［12］。此外，根據(jù)腸道菌群與宿主的不同關(guān)系，腸道菌群又可分為3 類，益菌、中性菌、有害菌。其中雙歧桿菌、乳球菌、乳桿菌等為有益菌；腸球菌、腸桿菌科等為中性菌；而變形桿菌、假單胞菌科、金黃色葡萄球菌等為有害菌［13］。這些宿主腸道中的菌群，在發(fā)揮宿主生理功能上起著非常重要的作用，包括從食物中攝取能量、產(chǎn)生重要的代謝產(chǎn)物［14］、促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育［15］與成熟、維持胃腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)（GIT）、影響腦功能和行為［16］、保護(hù)宿主免受病原的感染［6］。大量研究已證實(shí)，腸道菌群的失調(diào)與某些代謝性疾病，如肥胖癥［17］、糖尿病［18］、非酒精性脂肪肝（NAFLD）［19］、炎癥性腸?。↖BD）［20］和腸易激綜合征（IBS）［21］均息息相關(guān)。

研究表明，腸道微生物所分泌的糖苷酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、脲酶、硫酸化酶及甲基化酶對(duì)苷類化合物的轉(zhuǎn)化意義重大［22］。其中腸道菌分泌的α?鼠李糖苷酶、β?葡萄糖苷酶、β?葡萄糖醛酸苷酶、β?木糖苷酶，硝基還原酶等多種糖苷酶對(duì)皂苷成分的代謝轉(zhuǎn)化最為關(guān)鍵［4?23］，這些糖苷酶催化的去糖基化作用是水解苷類物質(zhì)的主要方式。去糖基化后產(chǎn)生的次級(jí)糖苷或糖苷配基通常更易被腸道吸收，因而具有更好的生物利用度［24］。此外，腸道菌群還能夠使皂苷類成分發(fā)生羥基化、脫氫、脫水、去甲基化等代謝反應(yīng)，為次要的腸道代謝途徑。本文就近年來腸道菌群對(duì)中藥皂苷代謝途徑與中藥皂苷對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用相關(guān)研究做一綜述，為后續(xù)皂苷類成分研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群對(duì)皂苷類成分的代謝途徑

1.1 三萜皂苷 三萜皂苷中研究較多的是人參皂苷，其代謝途徑及降解規(guī)律均比較明確，結(jié)構(gòu)主要分兩大類，一類是四環(huán)三萜類20（S）?原人參二醇型（PPD）和20（S）?原人參三醇型（PPT）結(jié)構(gòu)；另一類是五環(huán)三萜類齊墩果酸型和鄰苯二酚型結(jié)構(gòu)。逐級(jí)脫去糖基化［25］是人參皂苷主要的代謝途徑，成為次生苷和苷元發(fā)揮藥理作用，其代謝的基本規(guī)律為四糖苷→三糖苷→二糖苷→單糖苷→苷元［26］。如原人參二醇型和原人參三醇型皂苷的體內(nèi)代謝過程為原人參二醇型皂苷：Rb1→〔M10→M5或M9→M13〕→M1，Rb2→M6→M2→M1和Rc→M7→M3→M1（M1逐漸被水解為M12）；原人參三醇型皂苷：Re→Rg1→M11或M8→M4［27］。

另外，不同轉(zhuǎn)化條件對(duì)人參皂苷的代謝路徑同樣存在一定的影響，例如錢靜等［28］研究人參皂苷Rb1在厭氧和有氧條件下經(jīng)腸道菌群作用下逐級(jí)脫糖基的代謝差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1在大鼠腸道菌群的代謝途徑依舊為Rb1→Rd→F2→C?K，并且有氧與無氧的代謝產(chǎn)物沒有差異，但有氧代謝速率快于厭氧代謝，其中Rd→F2是Rb1在腸菌液的作用下脫糖基代謝的限速步驟。李根林等［29］發(fā)現(xiàn)，在體外條件下，三七水煎液中人參皂苷會(huì)被人腸道菌群降解生成代謝產(chǎn)物PPD 和PPT，而大鼠腸道菌群的降解產(chǎn)物卻僅有PPT 生成，只表明二者存在種屬差異，但其結(jié)果并沒有說明代謝途徑發(fā)生改變。

其它皂苷成分的腸道菌轉(zhuǎn)化路徑與人參皂苷基本相似。唐嵐等［30］研究表明在離體條件下，腸道菌群對(duì)人參皂苷Rb1的降解是一個(gè)逐級(jí)的過程。宋瑋等研究表明［2］柴胡皂苷a、d、c 及其開環(huán)還原產(chǎn)物在腸道中進(jìn)一步發(fā)生水解反應(yīng)，首先脫去 C?3 位糖鏈外側(cè)的單糖形成次級(jí)苷prosaikosaponin F、G、A、D，并在此后1 h 內(nèi)則完全脫糖轉(zhuǎn)化為皂苷元saikogenin F、G、A、D。孟欣桐等［31］研究表明黃芪皂苷可經(jīng)人源腸道菌群脫糖后，轉(zhuǎn)化成易吸收入血的環(huán)黃芪醇，這一成分是黃芪皂苷類成分在體內(nèi)發(fā)揮藥效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。Akao［32］闡明甘草酸的腸道代謝途徑主要有兩種：一種是甘草酸水解脫掉整個(gè)糖鏈，直接生成甘草次酸；另一種是先水解掉糖鏈末端的一個(gè)葡萄糖醛酸形成中間體，再進(jìn)一步水解生成甘草次酸。前一種為甘草酸在人和大鼠腸道中的最主要代謝方式，經(jīng)腸道菌分解吸收的生物利用度高達(dá)90%。劉亞麗等［33］研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷類成分在腸道菌群的作用下可迅速發(fā)生脫糖基化作用，且白頭翁皂苷B3在酶系作用下發(fā)生的3?位側(cè)鏈脫糖基化是白頭翁皂苷抗腫瘤機(jī)制的關(guān)鍵。此外，研究者表明皂苷成分除脫糖基化轉(zhuǎn)化外，還存在其它次要代謝途徑，如歐陽(yáng)輝等［34］發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D 在體外腸道菌群中發(fā)生脫糖代謝及羥基化、甲基化、脫氫等代謝反應(yīng)，得到常春藤皂苷元等7 種代謝產(chǎn)物。

1.2 甾體皂苷 甾體皂苷在腸道內(nèi)的代謝方式與三萜皂苷相差不大，均以脫糖基化為主。張鈺哲等［35］進(jìn)行離體培養(yǎng)大鼠腸道菌群，用LC／MS／MS 法檢測(cè)離體腸內(nèi)菌對(duì)知母甾體皂苷樣品的代謝產(chǎn)物，結(jié)果表明知母皂苷容易被大鼠消化道菌群代謝，且代謝速率很快，其主要代謝途徑為26 位糖鏈脫去并與22 位羥基環(huán)合，其為代謝產(chǎn)物M1（分子式C39H64O13），另有小部分M1再脫糖代謝。劉艷平等［36］對(duì)知母皂苷BⅡ進(jìn)行體外腸道菌群的代謝轉(zhuǎn)化研究，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大鼠腸道菌群對(duì)其有很強(qiáng)的代謝作用，并且初步確定代謝產(chǎn)物為知母皂苷AⅢ，即為知母皂苷BⅡ失去一分子糖。董梅等［37］研究表明在離體培養(yǎng)的人腸道菌群中，黃山藥總皂苷脫糖基代謝為薯蕷皂苷元，并通過大鼠和人的整體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證黃山藥總皂苷經(jīng)過腸道菌群代謝后吸收入血的成分為薯蕷皂苷元。Zhu 等［38］從大鼠灌胃給藥薯蕷皂苷后的糞便、尿液和膽汁中共鑒定了8 個(gè)代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)氧化，去糖基化和葡萄糖醛酸化是薯蕷皂苷在大鼠中的主要代謝過程。此外，Tang 等［39］也對(duì)薯蕷總皂苷和薯預(yù)皂苷及薯蕷皂苷元口服給藥后的大鼠體內(nèi)代謝輪廓進(jìn)行了表征，結(jié)果表明薯蕷皂苷的逐級(jí)脫糖是其最主要的代謝反應(yīng)。

2 皂苷類成分對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

皂苷是許多藥用和膳食植物中常見成分，由于其對(duì)健康的促進(jìn)作用，引起了科學(xué)家的強(qiáng)烈興趣，但當(dāng)前關(guān)于皂苷類成分對(duì)其潛在的腸道菌群干預(yù)作用研究過少［40］，對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)的影響和在腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中的調(diào)節(jié)功能也知之甚少。目前研究表明，其主要作用是增加腸道的益生菌，減少腸道的有害菌［41］。目前進(jìn)行腸道菌群的研究方式一般為收集糞便或腸道內(nèi)容物作為樣品，然后提取樣品中的DNA，以此來研究菌群多樣性，了解腸道菌群的變化。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，16SrRNA 基因測(cè)序成為了微生物群落多樣性研究中最常用的方法，用16SrRNA 基因測(cè)序技術(shù)分析口服中藥或中藥復(fù)方前后腸道內(nèi)容物或糞便中腸道菌的變化，可了解中藥對(duì)機(jī)體的腸道菌群組成造成的影響［42］。

2.1 正常腸道菌 研究表明，人參皂苷可在腸道微生物的作用下代謝為小分子的次級(jí)人參皂苷，而次級(jí)人參皂苷可反作用于菌群調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡［43］。劉艷艷等［44］給正常小鼠灌胃人參皂苷后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，結(jié)果表明人參總皂苷可以促進(jìn)腸道內(nèi)益生菌增殖、起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)熒光假單胞菌和丁酸梭菌數(shù)量明顯增加，熒光假單胞菌可抑制病原菌的生長(zhǎng)，而丁酸梭菌可與腸道中的致病菌發(fā)生拮抗作用。Hierro 等［45］發(fā)現(xiàn)富含皂苷類成分的小扁豆和藜麥提取物顯示出一般的抗菌作用，主要是對(duì)乳酸菌和乳酸桿菌屬的抗菌作用；而葫蘆巴提取物是富含類固醇皂苷的提取物，其可顯著上調(diào)雙歧桿菌和乳酸菌水平，這表明藜麥、小扁豆、葫蘆巴三者的皂苷元對(duì)某些腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)具有調(diào)節(jié)作用。李麗等［46］研究結(jié)果表明，杠柳毒苷與三七總皂苷配伍用藥后可引起腸道總菌、擬桿菌的相對(duì)含量顯著升高而乳酸桿菌的相對(duì)含量呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，但對(duì)腸道菌群多樣性的影響不明顯，其中擬桿菌門在動(dòng)物胃腸道中是優(yōu)勢(shì)菌門。試驗(yàn)中配伍組腸道總菌和擬桿菌屬等有益細(xì)菌數(shù)的增加，在一定程度上反應(yīng)了三七總皂苷的減毒作用，從調(diào)節(jié)腸道菌群的角度初步揭示了二者配伍用藥的作用機(jī)制。

2.2 疾病型腸道菌

2.2.1 抗生素型腸道菌群 黃芪多糖、黃芪皂苷是黃芪提取出的主要有效成分，黃芪多糖、黃芪皂苷調(diào)整鹽酸林可霉素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的研究結(jié)果顯示，小鼠腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)量明顯上升；腸球菌、腸桿菌等致病菌數(shù)量下降，陽(yáng)性菌與陰性菌比值恢復(fù)正常，明顯好于自然恢復(fù)組，且黃芪多糖組優(yōu)于黃芪皂苷組。這表明了黃芪皂苷和黃芪多糖對(duì)鹽酸林可霉素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)有很好的調(diào)節(jié)作用［47?48］。張敏霞等［49］使用頭孢菌素類抗生素誘導(dǎo)小鼠腸道菌群失調(diào)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)原人參三醇總皂苷（PPT）的使用可以減少擬桿菌的比例，主要增加厚壁菌門和擬桿菌門等優(yōu)勢(shì)菌門的比例，表明PPT 具有調(diào)節(jié)腸道菌的作用。此外，PPT 還能進(jìn)一步增強(qiáng)被抗生素破壞腸道屏障的完整性，抑制TLR4 信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)從而有效抑制抗生素引起的結(jié)腸炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道健康。這些作用不僅表明PPT 具有類似益生元的作用，還能改善孢菌素類抗生素誘導(dǎo)小鼠腸道菌群失調(diào)。

2.2.2 肝損傷型腸道菌群 肝臟與腸道之間有很強(qiáng)的關(guān)系：門靜脈系統(tǒng)從腸中吸收血液，腸中的血液含量會(huì)激活肝功能。肝臟進(jìn)而通過膽汁分泌進(jìn)入腸腔來影響腸功能。除了由不同的致病因素引起的直接損傷外，腸道微生物群的改變似乎在誘導(dǎo)和促進(jìn)肝損傷進(jìn)展中起著重要作用［50?51］。

王敬等［52］研究甘草總皂苷及水提物對(duì)肝損傷大鼠腸道菌群的影響。其結(jié)果表明，與模型組相比，在門分類水平上甘草總皂苷組腸道菌群中放線菌門豐度顯著減少，但科、屬分類水平上，甘草總皂苷組群落組成中均不存在顯著性變化。進(jìn)一步對(duì)甘草總皂苷組和甘草水提物組之間菌群物種豐度進(jìn)行比較分析，結(jié)果表明，甘草總皂苷和甘草水提物對(duì)大鼠腸道菌群的影響存在顯著差異。在屬分類水平上，與甘草水提物組相比，總皂苷組中擬桿菌門S24?7 科菌群、乳桿菌屬菌群豐度顯著增加，而毛螺菌科菌群和梭菌屬（Clostridium_sensu_stricto_1）菌群豐度均顯著減少?？傇碥战M還可以提高腸道益生菌的相對(duì)比例，特別是乳酸桿菌屬的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘草總皂苷與甘草水提物均可以改善慢性肝損傷，并對(duì)肝損傷大鼠腸道菌群發(fā)揮不同的調(diào)控作用。Huang 等［53］在研究絞股藍(lán)總皂苷（GP），是一種從絞股藍(lán)提取的成分，通常用于治療代謝性疾病。在探討絞股藍(lán)總皂苷在緩解非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）中的作用時(shí)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明絞股藍(lán)總皂苷的治療顯著改善了腸道菌群，并降低 了 NAFLD 小鼠糞便中 firmicutes／bacteroidetes 的相對(duì)豐度比，提高了小鼠腸道中的akkermansia 和fissicatena 豐度，絞股藍(lán)總皂苷通過增強(qiáng)腸道有益菌群，降低有害菌群的豐度減輕了小鼠的NAFLD 癥狀。Zhao 等［54］首次報(bào)告了從海南冬青中提取的三萜皂苷主要是苦豆苷D（IhD）和苦參皂苷A1（IsA）。其中IhD＋I(xiàn)sA的聯(lián)合（IIC ＝IhD＋I(xiàn)sA）用藥可以抵抗高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的小鼠非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。IIC 降低了血清LPS（脂多糖）水平，改善了腸黏膜屏障的完整性，以減輕肝臟炎癥。同時(shí)，還觀察到腸道菌群的變化，在門的水平上，IIC 減少了firmicutes 的豐度并增加了擬桿菌等有益菌的豐度。在屬水平上，IIC 降低了desulfovibrio 的豐度，并增加了akkermansia 的豐度。這些變化可能會(huì)對(duì)炎癥和肝損傷產(chǎn)生有益影響，而這些數(shù)據(jù)也增加了IIC 作為抗NAFLD 的潛在藥物的可能性。

2.2.3 糖尿病型腸道菌群 糖尿病患者與非糖尿病患者腸道菌群組成的變化主要發(fā)生在門水平和分類水平上。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者中firmicutes 的相對(duì)豐度要低得多，而擬桿菌和proteobacteria 的豐度則要高一些，其中擬桿菌對(duì)多糖的利用方面作用尤為突出；糖尿病患者擬桿菌?普氏菌組與梭狀芽胞桿菌和C.coccoides?E.rectale菌組豐度明顯更高［55］。研究發(fā)現(xiàn)在1 型和2 型糖尿病患者的糞便樣本中大腸桿菌、普氏桿菌和乳桿菌的豐度顯著較高，而健康對(duì)照者的雙歧桿菌、roseburia、faecalibacterium 和擬桿菌的豐度顯著較高［56］。

Yan 等［57］研究表明玉竹總皂苷對(duì)2 型糖尿病大鼠腸道菌有明顯的調(diào)節(jié)作用，而玉竹總皂苷（TSPK）和總多糖（PSPK）口服給藥可通過其對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用來預(yù)防2 型糖尿病。結(jié)果顯示TSPK 和PSPK 通過降低擬桿菌和變形桿菌（bacteroidetes／firmicutes）的豐度并增加firmicutes的豐度，改善了腸道微生態(tài)。但是，TSPK.L（低劑量），PSPK 和TSPK.H（高劑量）在firmicutes 上顯示出不同的調(diào)節(jié)作用，TSPK.L 和PSPK 顯著增加了firmicutes phylum中ruminococcaceae 和ruminococcus 的豐度；而TSPK.H 增加 了 veillonellaceae 和 anaerovibrio 的豐度，其 中ruminococcus 和anaerovibrio 有研究認(rèn)為是益生菌。這些結(jié)果都表明，TSPK 和PSPK 的血糖調(diào)節(jié)與腸道菌群的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。此外，腸道菌群通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）影響了葡萄糖和能量代謝，SCFA 通過調(diào)節(jié)腸糖異生而影響宿主葡萄糖的代謝，而TSPK 和PSPK 能影響大鼠的SCFAs濃度。這表明TSPK 和PSPK 通過調(diào)節(jié)腸道菌群和SCFA 來緩解大鼠的高血糖狀態(tài)。這些研究使TSPK 和PSPK 調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化腸道菌群失衡與糖尿病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系得到了廣泛認(rèn)可［18］。

2.2.4 結(jié)腸炎型和其他炎癥型腸道菌群 潰瘍性結(jié)腸炎是一類非特異性腸道免疫功能紊亂的炎癥性疾病，其發(fā)生和菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)相關(guān)。皂苷類成分可以抑制腸道炎癥，促進(jìn)腸道屏障修復(fù)，維持腸道菌群的多樣性，并降低結(jié)腸炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)病率［58］。研究表明人參［59］可顯著降低氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸癌／結(jié)腸炎的發(fā)生，其主要機(jī)制是減輕了炎性因子水平，恢復(fù)了失調(diào)的菌群結(jié)構(gòu)。另外，皂苷還可以增加腸道內(nèi)的乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌群豐度，緩解腸道炎癥。如絞股藍(lán)總皂苷，三七總皂苷和人參皂苷有效增加腸道內(nèi)的乳桿菌和雙歧桿菌豐度，可改善克羅恩病患者的腸道生態(tài)失調(diào)并介導(dǎo)保護(hù)作用。其中絞股藍(lán)皂苷還增強(qiáng)了一種產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌普氏桿菌（faecalibacterium prausnitzii）的作用，而丁酸鹽具有顯著的抗炎作用和修復(fù)腸屏障功能［40?58］。景亞萍［16］發(fā)現(xiàn)低聚果糖、黨參多糖和黨參皂苷通過促進(jìn)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的akkermansia，bifidobacterium 和bacteroides 菌屬的生長(zhǎng)，進(jìn)而提升SCFAs 含量改善了結(jié)腸炎小鼠腸黏膜屏障的破損。

Guo 等［60］研究發(fā)現(xiàn)總鐵線蓮三萜皂苷（CTSs）不僅能夠緩解的膠原性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠腸道菌群失調(diào)，還可減輕腸道微生物營(yíng)養(yǎng)不良情況。門水平分析表明，CTS 干預(yù)后大鼠腸道擬桿菌的相對(duì)豐度降低。另外，CIA 大鼠腸道失調(diào)菌群包括15 個(gè)革蘭氏陽(yáng)性（G＋）菌和9 個(gè)革蘭氏陰性（G－）菌。CIA 大鼠的 盲腸中 firmicutes 和actinobacteria phyla 屬的9 個(gè)（G＋）菌簇顯著減少，但高劑量CTS 干預(yù)可使其中5 個(gè)屬G＋顯著增加。同時(shí)，在CIA 大鼠的盲腸中還觀察到8 種（G－）菌明顯富集，但在CTS 干預(yù)后所有這些腸道菌的豐度降低。這說明，CTS 干預(yù)可以降低（G－）菌的相對(duì)豐度并恢復(fù)（G＋）菌的豐度，從而實(shí)現(xiàn)平衡的（G－）／（G＋）比，顯著改善CIA 大鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。

2.2.5 癌癥型腸道菌群

盡管腸道菌群參與癌癥發(fā)展的確切機(jī)制仍未完全闡述清楚，但腸道菌群參與癌癥發(fā)展這一點(diǎn)非常明確：即腸道菌群可通過影響許多關(guān)鍵宿主過程而導(dǎo)致癌癥發(fā)生［61］。研究表明，如果腸道菌群失調(diào)，有益共生菌的多樣性和豐度將降低，一旦有害菌群過度生長(zhǎng)，它們就會(huì)產(chǎn)生大量外毒素和內(nèi)毒素，能直接或間接誘導(dǎo)DNA 損傷、基因組不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和腺癌細(xì)胞侵襲［62］。

Chen 等［40］研究表明絞股藍(lán)富含三萜類皂苷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示此類皂苷增強(qiáng)了有益的腸道細(xì)菌，并對(duì)被治療的小鼠產(chǎn)生了類似益生元的作用，增加了益生菌假雙歧桿菌的豐度。其結(jié)果表明，絞股藍(lán)皂苷通過調(diào)節(jié)腸道菌群，可以減少硫酸鹽還原菌（SRB）的豐度以及SRB 中產(chǎn)生H2S（硫化氫）的關(guān)鍵酶dsrA（異化亞硫酸氫還原酶）的含量，如脫硫弧菌和Bilophila 的減少，并最終減少由硫化氫引起的腸上皮損傷，這種改變可以解釋在治療的動(dòng)物中觀察到的絞股藍(lán)皂苷的癌癥預(yù)防活性。因?yàn)镠2S 具有遺傳毒性，細(xì)胞毒性和炎性作用，可能導(dǎo)致因結(jié)腸上皮的遺傳毒性損害而觸發(fā)了癌癥。這一結(jié)果首次揭示了植物皂苷在腸道菌群和黏膜環(huán)境的體內(nèi)平衡中具有新的作用，為皂苷調(diào)節(jié)腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)提供了直接證據(jù)，并為預(yù)防癌癥提供了新的潛在機(jī)制。

Dong 等［63］研究了薯蕷皂苷元對(duì)C57BL／6 小鼠腸道菌群的多樣性和結(jié)構(gòu)特征的影響。結(jié)果表明，薯蕷皂苷元可使韌皮菌門中的乳酸菌屬和變形菌門中的sutterella 屬的豐度顯著上調(diào)，使擬桿菌門中的bacteroides 屬的豐度顯著下調(diào)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在黑色素瘤患者中，高豐度的腸道梭狀菌對(duì)PD?1 抗體治療方法表現(xiàn)出更高的敏感性，而高豐度的擬桿菌屬則對(duì)此治療方法不敏感。此外，薯蕷皂苷元還可以增加梭菌綱的豐度，并降低類桿菌綱的豐度，從而可改善2 型糖尿病小鼠腸道微生態(tài)。這些結(jié)果均表明薯蕷皂苷元可以調(diào)節(jié)C57BL／6 小鼠的腸道菌群，而薯蕷皂苷元的抗腫瘤免疫作用與其對(duì)腸道菌群的多樣性和整體結(jié)構(gòu)調(diào)整功能有關(guān)。

Huang 等［64］首次評(píng)估了三萜皂苷（人參皂苷?Rb3和人參皂苷?Rd）具有益生元作用的治療效果，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷可以有效地恢復(fù)結(jié)腸炎及結(jié)腸癌ApcMin／＋中的腸道微生物組成和腸道微環(huán)境，顯著降低與癌癥惡病質(zhì)相關(guān)菌群如dysgonomonasspp.和helicobacterspp.的豐度，并可有效降低結(jié)腸息肉的大小和數(shù)量，下調(diào)致癌信號(hào)分子（iNOS，STAT3／pSTAT3，Src／pSrc）的蛋白表達(dá)。此 外，這兩種化合物都通過促進(jìn)杯狀細(xì)胞和Paneth 細(xì)胞的數(shù)量并恢復(fù)E?鈣黏蛋白和N?鈣黏蛋白的表達(dá)來改善腸道上皮癥狀。另外，其研究結(jié)果還提示，腸道黏膜免疫性可隨著抗炎細(xì)胞因子的增加和促炎細(xì)胞因子的減少而重塑，而這一過程與有益細(xì)菌如bifidobacteriumspp.、lactobacillusspp.、bacteroides acidifaciens和bacteroides xylanisolvens的生長(zhǎng)促進(jìn)有關(guān)。這些結(jié)果表明，人參皂苷Rb3和Rd 可通過恢復(fù)黏膜結(jié)構(gòu)，提高黏膜免疫力，促進(jìn)腸道有益菌群和下調(diào)癌惡病質(zhì)相關(guān)菌群發(fā)揮抗癌作用，這為預(yù)防結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)展的提供了一種新的預(yù)防措施。

Khan 等［65］發(fā)現(xiàn)靈 芝多糖（GLP）和絞股 藍(lán)皂苷（GpS）對(duì)健康的影響不僅可調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，還可顯著降低致病菌的相對(duì)豐度，增加有益腸道菌的豐度。有研究表明，，用GpS 和GpS＋GLP 進(jìn)行干預(yù)能夠抑制SRB 細(xì)菌的生長(zhǎng)，降低H2S 的產(chǎn)生。同時(shí)，GLP 和GpS 還可提高產(chǎn)SCFA 的細(xì)菌的豐度，而產(chǎn)SCFAs 的菌群和宿主SCFAs 傳感的GPCRs（G 蛋白偶聯(lián)受體）在疾病治療方面具有關(guān)鍵作用。此外，在用丁酸酯干預(yù)的小鼠的腸黏膜中觀察到了GPCR（G 蛋白偶聯(lián)受體）蛋白表達(dá)的上調(diào)和HDAC（組蛋白脫乙酰基酶）蛋白表達(dá)的下調(diào)，進(jìn)而緩解了ApcMin／＋小鼠的炎癥和癌變的腸道上皮癥狀。這些研究結(jié)果表明產(chǎn)SCFA 的菌群在GLP／GpS 的防癌作用中起著至關(guān)重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)為中藥皂苷和多糖作為結(jié)直腸癌（CRC）的輔助治療和預(yù)防措施提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

2.2.6 代謝綜合征型腸道菌群 目前有皂苷類成分調(diào)節(jié)腸道菌改善代謝綜合征研究較少。劉敏等［66］采用高脂飲食建立代謝綜合征小鼠模型，研究藤三七皂苷組分對(duì)代謝綜合征小鼠及其腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藤三七皂苷組與模型組相比，腸道嗜膽菌（bilophila）、金黃色葡萄球菌（staphlococcus）、乳球菌（lactococcus）、ruminococcaceae、anaerotruncus等豐度降低，allobaculum、alloprevotella等豐度升高。有研究表明allobaculum可改善代謝綜合征并可以預(yù)防硫酸葡聚糖所致炎癥反應(yīng)；alloprevotella菌可以產(chǎn)生短鏈揮發(fā)性脂肪酸（SCFA），其豐度與糖尿病和代謝綜合征呈負(fù)相關(guān)。這說明藤三七皂苷組分對(duì)代謝綜合征小鼠有一定的減肥及降脂作用，并能改善腸道菌群，進(jìn)而對(duì)代謝綜合征型疾病的治療提供幫助。

3 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)皂苷類成分與腸道菌群存在的密切相互作用進(jìn)行了綜述，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皂苷成分可被腸道菌群通過逐級(jí)脫糖方式，生成一系列次級(jí)皂苷成分并最終生成苷元，而皂苷元?jiǎng)t在腸道菌群作用下可進(jìn)一步發(fā)生羥基化、脫氫、脫水、去甲基化反應(yīng)。皂苷的腸道菌群轉(zhuǎn)化成分的分子量與分子極性降低、藥效作用增強(qiáng)，因而更容易被機(jī)體吸收以發(fā)揮藥理活性。同時(shí)，皂苷及其腸道菌轉(zhuǎn)化成分可以提高益生菌、降低有害菌菌群豐度，進(jìn)而通過改善腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)治療腸道疾病以及其他疾病。