中藥煮散應(yīng)用優(yōu)勢、質(zhì)量控制、質(zhì)量評價的研究進(jìn)展

路立峰，閆方杰，胡高升

（1.山東藥品食品職業(yè)學(xué)院藥品技術(shù)研發(fā)中心，山東 威海264210； 2.山東中醫(yī)藥高等專科學(xué)校中醫(yī)系，山東 煙臺264199； 3.沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

中藥煮散是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下將中藥材適度粉碎，與水同煎，去（同）渣服用的一種液體制劑［1］，由湯劑發(fā)展而來，為最能體現(xiàn)辨證論治、隨證加減的中醫(yī)特色，并在使用、服用、口感等各方面優(yōu)于湯劑的中藥液體制劑。它起于先秦，興于漢代，發(fā)展于南北朝，至唐代始見煮散之名，宋代最為鼎盛，金元漸衰，延至明清，至當(dāng)代復(fù)見興盛之勢。

近年來隨著中藥市場規(guī)模的擴(kuò)大、剛性需求的增大，中藥煮散廣受青睞，相關(guān)學(xué)者對其歷史沿革［2］、使用特點［3］、運(yùn)用規(guī)律［4］、推廣使用［5］等方面進(jìn)行了研討。本文基于中藥煮散現(xiàn)代應(yīng)用、制備工藝、鑒別、含量測定、化學(xué)成分、藥理作用等方面的文獻(xiàn)，對其應(yīng)用優(yōu)勢、質(zhì)量控制、質(zhì)量評價進(jìn)行闡述，綜述其應(yīng)用開發(fā)價值，以期為相關(guān)研究提供新思路和新方法，并期冀解決臨床用藥資源緊張、供需矛盾加劇、醫(yī)療成本增加、產(chǎn)業(yè)化程度不高等諸多問題，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展，推動中醫(yī)藥事業(yè)綠色健康發(fā)展。

1 應(yīng)用優(yōu)勢

1.1 簡便廉快，節(jié)約資源 近代中醫(yī)大家蒲輔周老先生譽(yù)中藥煮散劑為“輕舟速行”，即言其用量小、起效快之意。現(xiàn)代將藥材進(jìn)行適度粉碎制備的中藥煮散較傳統(tǒng)湯劑、現(xiàn)代中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑等以飲片形式入藥煎煮的制劑，具有較大的比表面積，與溶劑更易接觸，擴(kuò)散距離更短，有效成分更易溶出，煎煮時間更短，有效利用率更易于提高，在一定程度上可節(jié)約使用量，節(jié)省服用量，降低醫(yī)療費(fèi)用，經(jīng)濟(jì)實用，能促進(jìn)中藥資源的合理配置。張玉芳［6］對收載煮散劑的歷代醫(yī)藥典籍及《實用中成藥手冊》 進(jìn)行煮散用量劑量統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)其明顯低于湯劑用量。孫玉雯等［7］選擇根和根莖類、花類、葉類和全草類藥材共19 種藥材，將其制備成粒度過10 目篩、但通過80 目篩少于10% 的煮散，用10 倍量水煎煮10 min，測得出膏率、指標(biāo)成分含量均高于飲片煎煮（10 倍量水煎煮50 min），并認(rèn)為質(zhì)地堅硬的藥材較質(zhì)地疏松的藥材制成煮散具有有效成分溶出量多、煎煮時間短、能源損耗少的優(yōu)勢。仝小林等［8］認(rèn)為，煮散不僅能節(jié)約1／3～1／2 藥材資源，而且能節(jié)省煎煮時間、降低能耗，僅在2015 年就可節(jié)省約600 億～900 億元。

1.2 計量準(zhǔn)確，藥效確切 中藥煮散因其以粉碎形式破壞藥材組織結(jié)構(gòu)，獲取質(zhì)地均勻、性質(zhì)穩(wěn)定的粉體，故在現(xiàn)代粉體學(xué)研究中大多采用篩分法控制煮散粒度，Carr 測定法測定休止角、平板角、凝集度、壓縮度、均齊度等，建立特征參數(shù)體系研究，以表征煮散顆粒的流動性，形成數(shù)據(jù)可控、標(biāo)準(zhǔn)可依、客觀真實的量化指標(biāo)，以利于準(zhǔn)確分裝劑量。同時，粉體均勻分散在水溶液中，又能獲得有效物質(zhì)穩(wěn)定、均一的湯液，有助于臨床療效的增加。楊正騰等［9］建立昆明小鼠氨水引咳模型，發(fā)現(xiàn)麻黃湯中劑量1.6 g／kg煮散組（僅相當(dāng)于飲片湯劑組一半用量）的止咳效果與飲片湯劑組相當(dāng)，并且在延長咳嗽潛伏期方面更明顯。

1.3 可規(guī)范化、可個性化 隨著現(xiàn)代新興技術(shù)發(fā)展并借鑒傳統(tǒng)中藥煮散理論，現(xiàn)代中藥煮散研究取得了一定程度的發(fā)展，出現(xiàn)了中藥煮散顆粒、中藥精準(zhǔn)煮散飲片、中藥超微飲片、中藥破壁飲片等多種新型載體。其中，中藥超微飲片、中藥破壁飲片等已形成品牌及市場效應(yīng)；中藥煮散顆粒同中藥精準(zhǔn)煮散飲片作為新興飲片載體，具有高度的相近性，均是將中藥飲片粉碎，批量獲得規(guī)模穩(wěn)定化、質(zhì)量均一化的微型顆?！，F(xiàn)代中藥煮散標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)、規(guī)范化的制備、全程化的追溯有助于實現(xiàn)其準(zhǔn)確、高效、有效的利用，同時臨床用藥可根據(jù)病情需要譴藥組方加減變化，具有較大的靈活性，較好地保留了傳統(tǒng)湯劑組方的特點，脫離了中成藥成方制劑藥味固定、劑量固化的局限性，又可滿足患者個性化的需求，體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治特色，完成精準(zhǔn)施治。

2 質(zhì)量控制

中藥煮散質(zhì)量控制是關(guān)系其產(chǎn)品質(zhì)量的核心內(nèi)容，直接影響其臨床用藥效果，也直接關(guān)乎其質(zhì)量評價。在中藥煮散相關(guān)制劑生產(chǎn)過程中，粉碎度、成型工藝是主要風(fēng)險來源，而鑒別、成分研究是其屬性質(zhì)量控制的關(guān)鍵評價指標(biāo)。

2.1 鑒別

2.1.1 指紋圖譜 任虹等［10］以甲醇?0.1%磷酸為流動相梯度洗脫，在1.0 mL／min 體積流量、254 nm 檢測波長條件下，建立10 批大黃煮散HPLC 指紋圖譜，并進(jìn)行相似度評價，指認(rèn)出14 個共有峰中的10～14 號峰分別為蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚，并以11 號峰為參照，認(rèn)為與大黃飲片相比，其煮散的內(nèi)在成分沒有因形態(tài)改變而變化。

2.1.2 DNA 條形碼技術(shù) 與傳統(tǒng)中藥飲片不同，中藥煮散在粉碎過程中的藥材性狀形態(tài)被完全破壞，傳統(tǒng)性狀鑒別已無法鑒別其真?zhèn)?，故DNA 條形碼技術(shù)也廣泛應(yīng)用于其鑒別及質(zhì)量控制中。DNA 條形碼技術(shù)是通過獲取DNA 基因片段對其引入特定物進(jìn)行擴(kuò)增，用瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行檢測的一種快速準(zhǔn)確的識別手段，并采用以ITS2 為主體序列，psbA?trnH 為輔助序列的鑒別系統(tǒng)，目前應(yīng)用于根及根莖類（三七、丹參）、莖藤類（雞血藤）、皮類（肉桂）、花類（金銀花）、果實種子類（枳殼）、全草類（淫羊藿）等植物的中藥精準(zhǔn)煮散［11?14］中，具有可靠性高、通用性強(qiáng)、重復(fù)性好的優(yōu)勢，能針對性地實現(xiàn)其精準(zhǔn)鑒別，并為其推廣和應(yīng)用提供技術(shù)支持和保障。但該方法對以中藥炮制品為原料或多基源來源的中藥精準(zhǔn)煮散鑒別（如枳殼、制首烏）是否專屬有效，尚有待進(jìn)一步研究，而且用COI為主體序列、ITS2 為輔助序列的條形碼鑒定技術(shù)在動物類中藥煮散中的鑒定鮮有報道。

2.2 粉碎 粉碎是中藥煮散制備的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接決定其煎出效果，影響其臨床療效。就粉碎方式而言，古有搗、合搗之別，如《太平惠民和劑局方》 《名醫(yī)別錄》 均云“有各搗者，有合搗者”，現(xiàn)代則有單獨粉碎、混合粉碎、串料粉碎、串油粉碎等之分；就粉碎方法而論，古有咀、銼、切、研、搗等之法，現(xiàn)有錘式粉碎、氣流粉碎、球磨粉碎之用；就粉碎度而述，古有散、末、細(xì)絲、粗末、細(xì)末、米豆大之差，今有最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉之判。當(dāng)前，對炙甘草、細(xì)辛、川芎、當(dāng)歸等煮散粉碎度的研究大多采用有效成分的煎出量、干膏率為指標(biāo)評價煎出效率，篩選出適宜的粉碎度，如季寧平［15］等對細(xì)辛以打粉難易、成型性、干膏收率、濾過性、細(xì)辛脂素煎出率為考察指標(biāo)，篩選其中藥煮散的最佳粉碎粒度為中粉。秦素紅等［16］采用層次分析法數(shù)據(jù)處理技術(shù)結(jié)合多指標(biāo)綜合評價，研究川芎煮散5 個粒度在煎煮過程中阿魏酸、藁本內(nèi)酯含量及總煎出物的動態(tài)變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在60 min內(nèi)各個粒度指標(biāo)成分含量與時間呈正相關(guān)，各時間點均較原飲片有顯著差異，確定最佳粒度為粗粉。由此可知，在煮散制備成型工藝研究中由于中藥物料性質(zhì)不同，對其粉碎粒度的篩選也有所差異。

文謹(jǐn)?shù)龋?7］選取黃芩、黃連、葛根、甘草4 種飲片煮散，用篩分法測定粒度，Carr 測定法判定粉體流動性，比表面積測定法表征粉體材料性能、團(tuán)聚行為，微米、納米尺度顆粒統(tǒng)計分析濁度測定值、微納尺度顆粒，表征水煎液的分散行為，通過煮散水溶性固形物、化學(xué)指標(biāo)成分不同時間的溶出度來表達(dá)水煎液的溶出行為，經(jīng)光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)提示，煮散水煎液中的微粒多而大，易沉降，成分溶出速度、溶出量優(yōu)勢更明顯，能較好地表達(dá)有效成分在水煎液中的溶出行為，闡明了水煎液中微觀成分的變化規(guī)律，為中藥煮散的粒徑控制與應(yīng)用提供數(shù)據(jù)，并認(rèn)為系統(tǒng)展開結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、特征參數(shù)體系等研究，構(gòu)建反映中藥煮散特色的粉體研究方法，可為其標(biāo)準(zhǔn)化研究提供可靠的技術(shù)平臺。

2.3 制備工藝

2.3.1 擠出制粒 王永等［18］選擇獨一味煮散細(xì)粉作為對象，對擠出制粒、干法制粒、流化床制粒3 種制粒方式進(jìn)行篩選，以顆粒的成型性、濾過性、總黃酮含量、干膏收率為指標(biāo)進(jìn)行綜合加權(quán)評分，以確定適宜的制粒粒度。最終確定，加入細(xì)粉量30%的水作為黏合劑擠壓制粒，65 ℃下干燥90 min 為其最適宜的制備工藝，并認(rèn)為在有效成分提取、生產(chǎn)成本降低等方面與傳統(tǒng)飲片相比優(yōu)勢明顯。

2.3.2 干燥 文獻(xiàn)［19］ 報道，將干姜、炙甘草、燀苦杏仁、水蛭4 種中藥飲片制成最粗粉，采用篩分法測定煮散顆粒的粒徑分布范圍，量筒法測定堆積密度和振實密度，固定漏斗法測定休止角，并觀察其外觀性狀，進(jìn)行粉體學(xué)特征評價，確定四者含水量分別約11%、8%、12%、5%時，具有較好的粉體學(xué)特性。

2.3.3 煎煮 煎出效率是決定中藥臨床用藥療效的關(guān)鍵因素，相較于傳統(tǒng)飲片，中藥煮散煎煮時間更短，煎出效率更高。目前，對中藥煮散（如五味子［20］、葛根芩連湯［21］、苦杏仁［22］等）煎煮工藝的優(yōu)化大多采用正交試驗，以浸膏得率、指標(biāo)成分含量為指標(biāo)，篩選加水量、浸泡時間、煎煮時間、煎煮次數(shù)等影響因素。文獻(xiàn)［21］ 選擇葛根芩連湯煮散煎煮液中浸膏得率和葛根素、大豆苷、甘草酸銨、甘草苷、黃芩苷、漢黃芩苷、黃連堿、藥根堿、小檗堿、巴馬汀含量作為評價指標(biāo)，進(jìn)行煮散加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)的篩選，并與傳統(tǒng)飲片進(jìn)行比較，確定最佳工藝為加20 倍量水浸泡20 min 后煎煮10 min，浸膏得率、各指標(biāo)成分含量分別為傳統(tǒng)飲片的1.6、1.3～1.8 倍，并具有操作簡單、效率高的優(yōu)勢。談靜等［22］采用正交試驗，以苦杏仁苷煎出量、干膏收率為評價指標(biāo)，對苦杏仁煮散顆粒進(jìn)行加水量、浸泡時間、煎煮時間等影響因素進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)最佳工藝為加12 倍量水浸泡10 min 后煎煮2 次，每次12 min，各時間點中藥煮散顆粒煎液中指標(biāo)成分溶出量、干膏率均高于傳統(tǒng)飲片，并且優(yōu)化工藝具有簡便快速、穩(wěn)定可行的特點，可由于油脂類煮散顆粒的研究。

2.4 成分 田寧等［23］將理肺止咳湯煮散煎出液與標(biāo)準(zhǔn)煎液中的麻黃堿、苦杏仁苷進(jìn)行比較，秦素紅等［24］將四物煮散與原飲片中的阿魏酸、芍藥苷、多糖成分作對比，均發(fā)現(xiàn)在等量入煎情況下中藥煮散煎出液中上述指標(biāo)成分含量高于原飲片或標(biāo)準(zhǔn)煎液40%～90%。嚴(yán)倩茹等［25］采用HPLC 法測定淫羊藿與狗脊配伍的水煎液、乙醇煎液及其單煎液中淫羊藿苷、金絲桃苷含量，發(fā)現(xiàn)配伍合煎水煎液中兩者溶出量較單煎、單煎后分別下降了19%、58%，而在乙醇煎液中幾乎無變化，雖然相似度分析發(fā)現(xiàn)水煎液、乙醇煎液均未產(chǎn)生新成分，但其提取效果存在有一定差異，并且乙醇煎液溶出量高于水煎液。

3 質(zhì)量評價

3.1 有效性 對中藥煮散有效性的研究大多集中在成分和藥效，其中前者大多以含量、得膏率為指標(biāo)，后者則通過現(xiàn)代藥理實驗證明其藥效，通過血清代謝組學(xué)研究其作用機(jī)制。如孫玉雯等［7］將質(zhì)地、大小、來源不同的27 種植物類藥材制成煮散，與傳統(tǒng)中藥飲片煎出效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)煮散省時省力，方便節(jié)約，有利于藥材資源的持續(xù)發(fā)展。張巖［26］對2 型糖尿病T2DM 大鼠灌胃給予葛根芩連湯飲片、葛根芩連湯全散、葛根芩連湯1／2 散，觀察降糖療效，發(fā)現(xiàn)第4 周葛根芩連湯1／2 煮散組、葛根芩連湯飲片組改善葡萄糖耐量（OGTT）、糖化血清蛋白（GSP）更明顯，而且可能在節(jié)省藥材、節(jié)約煎煮時間方面存有優(yōu)勢。張敏等［27］選用葛根芩連湯飲片與煮散對T2DM 大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，采用氫核磁共振（1H?NMR）代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合多元統(tǒng)計分析測定大鼠血清中內(nèi)源性代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)兩者均能有效降低FBG，不同程度回調(diào)與T2DM 相關(guān)的14 個潛在生物標(biāo)志物，認(rèn)為糖酵解和丙酮酸代謝通路、調(diào)節(jié)甘油酯代謝和改變胃腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)甘氨酸和谷氨酸代謝通路是能量、脂質(zhì)、氨基酸代謝的主要通路，但甘氨酸、谷氨酸代謝作用機(jī)制不明確，尚需作進(jìn)一步研究。

3.2 均一性 有別于傳統(tǒng)中藥飲片，煮散藥材整體特征和形態(tài)被完全破壞，不具有完整的飲片性狀特征，存有辨藥之難。鑒于此，研究人員將高效液相指紋圖譜技術(shù)與中藥DNA 條形碼鑒定技術(shù)結(jié)合［28?30］，對煮散飲片質(zhì)量開展系統(tǒng)研究，建立了枳殼、金銀花、三七等DNA 條形碼與指紋圖譜相結(jié)合的質(zhì)量評價方法，從而體現(xiàn)“辨狀論質(zhì)”的核心質(zhì)量評價。在中藥DNA 條形碼鑒定到屬水平基礎(chǔ)上，采用HPLC 法對煮散飲片混合前后指標(biāo)成分的質(zhì)量均一性進(jìn)行分析，并與市售飲片含量均勻度和相似度進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)煮散飲片溶出量較原飲片明顯提高，混合粉碎后相似度均在0.99 以上，共有峰平均峰面積更高。綜上所述，DNA 條形碼結(jié)合指紋圖譜不僅能有效控制中藥煮散質(zhì)量，而且還可實現(xiàn)其飲片的質(zhì)量均一化。

4 結(jié)語

面對我國老齡化人口增加的社會現(xiàn)實，結(jié)合國家康養(yǎng)戰(zhàn)略的提出，并針對近期中藥材資源的日益緊張、價格上揚(yáng)，人民群眾對健康生活的迫切需求，如何合理、有效、節(jié)省使用有限的中藥資源，服務(wù)人民群眾健康，正成為中醫(yī)藥行業(yè)研究人員落實“健康中國”行動計劃的重要舉措。本文認(rèn)為，針對含煮散在內(nèi)的傳統(tǒng)制劑，應(yīng)傳承精華，充分認(rèn)識其特點、優(yōu)勢及對當(dāng)代“健康中國”的建設(shè)意義；對于存在的問題，需秉承中醫(yī)藥思維，利用現(xiàn)代中藥制劑技術(shù)，借鑒現(xiàn)代科學(xué)手段，加大中藥傳統(tǒng)制劑的開發(fā)力度，促進(jìn)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑和以中藥制劑為基礎(chǔ)的中藥新藥的研發(fā)，使“老藥新用”，真正實現(xiàn)中藥傳統(tǒng)制劑的守正與創(chuàng)新。

中藥煮散從制劑屬性上看，散為其形；從用藥形式上看，煮為其用；從制劑形態(tài)上看，液為其態(tài)。在2015 年版《中國藥典》 一部中，共收載成方制劑、單味制劑1 493個，包含59 個散劑品種，其中三子散、三味蒺藜散、四味土木香散，六一散、益元散，敗毒散，黛蛤散是以水煎服、（包）煎服、燉取湯服、隨處方入煎劑等形式用藥，其用法均為以煮為用，其制劑檢查也大多按茶劑或散劑檢查。由此可知，在煮散劑型歸屬上存有一定程度的差異，故有必要對煮散這一傳統(tǒng)制劑厘清劑型歸屬，完善制劑檢查項目，以期保證成藥制劑的穩(wěn)定均一、安全有效。

在中藥煮散的應(yīng)用上，大多集中在各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)；在中藥煮散的質(zhì)地研究上，大多集中在植物類藥材，而對動物類和礦物類藥材較少。因此，針對不含有毒性藥材的煮散，建議在處方選擇上當(dāng)以古代醫(yī)藥典籍中的經(jīng)典名方或醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)驗方為突破口，兼顧臨床價值的體現(xiàn)和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗的尊重，在充分考慮制劑設(shè)備性能對煮散關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響基礎(chǔ)上，對工藝路線設(shè)計、劑量確定、成型工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行傳統(tǒng)制劑的系統(tǒng)研究，從而實現(xiàn)穩(wěn)定、均一的藥品特性與臨床療效的有效傳遞。

安全、有效、穩(wěn)定、均一是藥品的本質(zhì)要求和基本屬性，但當(dāng)前對中藥煮散研究大多集中在有效性、均一性上，在安全方面還存有一定程度的欠缺，故有必要加強(qiáng)藥材生產(chǎn)、流通、使用各環(huán)節(jié)的控制，建立可追溯的質(zhì)量控制和評價體系，從而保證其安全性。在制劑生產(chǎn)過程中，對熱敏性中藥的粉碎可采用氣流粉碎技術(shù)，可抵消粉碎時產(chǎn)生的熱量，避免活性成分的破壞；對芳香性中藥的粉碎可選擇振動磨粉碎技術(shù)，利用冷卻效能降低粉碎熱量，實現(xiàn)揮發(fā)性成分的保留。在制劑使用和貯藏過程中，對藥粉易吸潮、易霉變、煎煮易糊化、藥液易渾濁等問題，可優(yōu)化制劑工藝的研究，在吸濕熱力學(xué)性質(zhì)、滅菌工藝、煎煮標(biāo)準(zhǔn)化、絮凝澄清工藝等關(guān)鍵工序進(jìn)行生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，從而解決影響煮散制劑穩(wěn)定性的共性問題。中藥煮散研究是一項復(fù)雜系統(tǒng)的工作，應(yīng)立足中醫(yī)藥的整體觀，引入質(zhì)量源于設(shè)計的理念，融合多種分析檢測方法，建立整體觀念的基于生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制模式和質(zhì)量評價體系，加快推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化，進(jìn)而推動中醫(yī)藥在傳承創(chuàng)新中的高質(zhì)量發(fā)展。