冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死的研究進(jìn)展

劉寧 陳林 尹唯思 劉興基 劉全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 1心血管疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2肝膽胰內(nèi)科)

冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是一種具有多種發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性疾病，其特征是冠狀動(dòng)脈正常或輕度狹窄(狹窄<50%)的心肌梗死,約占急性心肌梗死(AMI)患者的10%。既往研究認(rèn)為MINOCA患者冠狀動(dòng)脈無(wú)顯著性狹窄，其預(yù)后優(yōu)于冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死(MI-CAD)患者，但近年來(lái)MINOCA患者預(yù)后主要心血管不良事件的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡較年輕，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道MINOCA患者主要心血管不良事件、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡和1年全因死亡率分別為9.2%、1.2%、1.4%和2.4%〔1〕。而Planer等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)，與非ST段抬高型的AMI患者相比，MINOCA患者1年的校正死亡率更高。目前MINOCA的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。由于潛在病因的多樣化，MI-CAD的二級(jí)預(yù)防和治療策略是否適合MINOCA患者尚不確定。MINOCA是一種涉及多種病因的綜合征，其預(yù)后與病因密切相關(guān)，盡早明確其潛在病因，為患者提供個(gè)體化治療方案十分必要。本文對(duì)MINOCA人群的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、病因、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 流行病及臨床特點(diǎn)

MINOCA于1951年首次由Miller等〔3〕在尸檢中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)多中心研究結(jié)果表明，急性心肌梗死患者中MINOCA的發(fā)病率為1%～15%〔4～6〕，其差異性較大可能與不同研究中心的樣本數(shù)量及種族差異、MINOCA定義的改變和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果的不同有關(guān)；近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示急性冠狀動(dòng)脈綜合征中MINOCA的總發(fā)病率為6%〔7〕。與MI-CAD患者相比，MINOCA患者常見(jiàn)于年輕女性，且具有較少的心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素〔8〕。Pasupathy等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)MINOCA患者較少合并高脂血癥，而合并其他冠心病危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、吸煙史、心肌梗死家族史等)比例與MI-CAD患者相似。

2 MINOCA病因

MINOCA常見(jiàn)病因包括冠狀動(dòng)脈斑塊破裂或血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌炎和Takotsubo綜合征等。根據(jù)歐洲心臟學(xué)會(huì)的指導(dǎo)意見(jiàn)，將其病因從冠狀動(dòng)脈相關(guān)病因、非冠狀動(dòng)脈相關(guān)病因和非心臟病因3個(gè)方面進(jìn)行闡述。

2.1冠狀動(dòng)脈相關(guān)病因 冠狀動(dòng)脈斑塊是MINOCA最常見(jiàn)的原因之一，包括斑塊破裂、斑塊侵蝕和斑塊出血〔9〕，其中約40%的MINOCA患者是由斑塊破裂引起的〔10〕。冠狀動(dòng)脈斑塊一旦破裂，血管內(nèi)皮受損，造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成和管腔部分或完全阻塞，后可自發(fā)性溶栓，故冠狀動(dòng)脈造影僅可見(jiàn)少量血栓碎片而無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄〔11〕。

冠狀動(dòng)脈痙攣表現(xiàn)為血管平滑肌對(duì)內(nèi)源性或外源性收縮因子的強(qiáng)烈反應(yīng)，是MINOCA的主要原因之一。有研究報(bào)道〔12〕，16%～74%的MINOCA患者是由冠狀動(dòng)脈痙攣所致，其患病率差異性較大可能與種族差異、樣本數(shù)量不同、狀動(dòng)冠脈痙攣誘導(dǎo)成功率等相關(guān)。

自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層(SCAD)是指自發(fā)性冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂或壁內(nèi)血管破裂，血液進(jìn)入冠狀動(dòng)脈壁或中膜形成血腫，從而導(dǎo)致管腔急劇變窄并嚴(yán)重阻塞血液流動(dòng)，表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征〔13〕。SCAD常見(jiàn)于年輕女性，年齡44～53歲，與冠狀動(dòng)脈纖維肌性發(fā)育不良和圍生期婦女有關(guān)，提示雌激素可能在其發(fā)病機(jī)制中起作用〔14〕。據(jù)報(bào)道，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中SCAD的發(fā)病率為2%～4%〔15〕。目前冠狀動(dòng)脈造影是SCAD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而血管內(nèi)超聲(IVUS)能更清晰地顯示夾層長(zhǎng)度和管腔直徑的變化，從而指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入和預(yù)后評(píng)估〔16〕。

2.2非冠狀動(dòng)脈相關(guān)病因 有研究報(bào)道61%的病例是非冠狀動(dòng)脈相關(guān)原因，最常見(jiàn)的診斷為心肌炎(22%)和Takotsubo綜合征(18%)〔17〕。Takotsubo綜合征常見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女，大多伴隨突發(fā)情緒緊張或生理壓力，故又稱(chēng)應(yīng)激性心肌病，臨床表現(xiàn)為突發(fā)性、短暫性胸痛，心電圖上伴有ST段改變，發(fā)病率為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的1.2%～2.2%〔18〕。此類(lèi)患者應(yīng)早期通過(guò)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振成像(MRI)進(jìn)行評(píng)估，以明確診斷。

早期研究認(rèn)為心肌炎是MINOCA最常見(jiàn)的非冠狀動(dòng)脈原因，占MINOCA患者的三分之一，主要是由柯薩奇病毒、腺病毒、流感病毒或EB病毒引起的急性心肌炎〔19〕。心肌炎患者臨床表現(xiàn)為胸痛、心肌損傷標(biāo)志物升高、心電圖ST段改變、左心室收縮功能障礙，但冠狀動(dòng)脈造影檢查常未見(jiàn)明顯血管狹窄。目前，心肌內(nèi)膜活檢是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)〔20〕，因多數(shù)患者無(wú)法接受其風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)法大范圍推廣。早期心臟MRI檢查有助于明確MINOCA患者潛在病因，尤其在鑒別Takotsubo綜合征和心肌炎方面，應(yīng)被推薦使用。

2.3非心臟病因 冠狀動(dòng)脈血液供需失衡是MINOCA發(fā)病機(jī)制之一。由心肌需氧量增加或心肌供氧量減少引起的心肌缺血壞死，并排除冠狀動(dòng)脈斑塊病變，稱(chēng)為2型心肌梗死。其常見(jiàn)于心肌需氧增加的疾病(如快速性心律失常，急性高血壓等)及導(dǎo)致心肌供養(yǎng)減少的疾病(如貧血、休克、甲狀腺毒癥等)〔21〕。因此，臨床癥狀和輔助檢查不支持其典型診斷時(shí)，需結(jié)合上述情況進(jìn)一步鑒別和排除。此外肺栓塞、腦血管事件、膿毒癥、心外腫瘤壓迫等均可引起類(lèi)似AMI表現(xiàn)，需進(jìn)一步檢查排除上述情況。

3 MINOCA診斷標(biāo)準(zhǔn)

2019年歐洲心臟學(xué)會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)表明〔16〕，MINOCA診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)滿足AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：肌鈣蛋白升高超過(guò)參考值上限的99%，并伴有心肌缺血的臨床證據(jù)：①心肌缺血的臨床癥狀；②新發(fā)的缺血性心電圖改變；③心電圖提示病理性Q波；④符合心肌缺血的影像學(xué)證據(jù)：新發(fā)的存活心肌減少或室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常；⑤通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影或活檢發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血栓形成。(2)冠脈狀動(dòng)造影排除MI-CAD:主要心外膜血管均無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(即無(wú)冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%):正常冠狀動(dòng)脈(無(wú)冠狀動(dòng)脈狹窄)；輕度冠狀動(dòng)脈狹窄(冠狀動(dòng)脈狹窄<30%)；中度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變(30%<冠狀動(dòng)脈狹窄<50%)。(3)排除其他可能引起心肌酶升高的非心肌缺血性疾病：如敗血癥、肺栓塞和心肌炎等。因此，有必要進(jìn)一步檢查評(píng)估MINOCA患者的潛在病因。

4 MINOCA預(yù)后及危險(xiǎn)因素

4.1MINOCA預(yù)后的心血管不良事件 由于不同研究中心納入病例數(shù)不同、潛在病因比例不同、隨訪時(shí)間不同等，各研究關(guān)于MINOCA預(yù)后的結(jié)論也不一致。Montenegro Sá等〔22〕研究在中位隨訪時(shí)間35個(gè)月后，表明MINOCA組全因死亡率為8.7%〔22〕。另一項(xiàng)研究顯示，MINOCA全因死亡率高達(dá)12.1%，其中心源性死亡率為5.3%，呼吸系統(tǒng)疾病死亡率為1.3%，惡性腫瘤死亡率為3.1%〔23〕。瑞典一項(xiàng)研究報(bào)道高達(dá)23.9%的MINOCA患者心血管不良事件，依次為死亡(13.4%)、再發(fā)心肌梗死(7.1%)、充血性心力衰竭(6.4%、缺血性腦卒中(4.3%)〔24〕。

以往認(rèn)為MINOCA患者冠狀動(dòng)脈造影顯示無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈阻塞，其預(yù)后明顯優(yōu)于MI-CAD患者〔25〕。多項(xiàng)研究報(bào)道MINOCA患者隨訪期間全因死亡率低于MI-CAD患者〔7,22〕。此外，Pizzi等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)MINOCA患者隨訪期間主要心血管不良事件發(fā)生率及死亡率均低于MI-CAD，且輕度冠脈狹窄(1%～49%狹窄)和冠狀動(dòng)脈正?；颊哳A(yù)后無(wú)差異。研究發(fā)現(xiàn)，與MI-CAD患者相比，MINOCA患者預(yù)后心血管不良事件發(fā)生率較低，但兩組患者心源性死亡、非心源性死亡、腦卒中或再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異，表明MINOCA患者與MI-CAD患者的臨床結(jié)局相似〔26～28〕。而日本一項(xiàng)研究結(jié)果表明，MINOCA患者30 d內(nèi)死亡率高于MI-CAD患者 (4.48% vs 3.46%)，且MINOCA與住院死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)〔29〕。MINOCA患者非心源性死亡率明顯高于MI-CAD患者〔24〕；與年齡和性別匹配的健康人群相比，MINOCA患者的短期和長(zhǎng)期死亡率均較高〔30〕。雖然MINOCA患者冠狀動(dòng)脈造影顯示無(wú)顯著冠狀動(dòng)脈狹窄，但多數(shù)患者合并不同程度的心肌損傷，預(yù)后發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，臨床上應(yīng)與MI-CAD同等重視。

4.2MINICA預(yù)后的危險(xiǎn)因素 目前對(duì)MINOCA患者預(yù)后的研究較少，其預(yù)后危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型MINOCA研究結(jié)果表明，女性患者隨訪期間出現(xiàn)心力衰竭等不良事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)程度均高于男性患者〔27,31〕。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在年齡校正后，與MI-CAD患者相比，MINOCA患者的長(zhǎng)期死亡率沒(méi)有明顯的性別差異〔4〕。

多項(xiàng)研究均表明，合并心房顫動(dòng)、Killip分級(jí)、年齡及治療策略是MINOCA患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔27,32,33〕。Lindahl等〔24〕研究表明他汀類(lèi)藥物治療可減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展和穩(wěn)定斑塊，從而可降低MINOCA患者的死亡率。另有研究表明出院后腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑和他汀類(lèi)藥物的長(zhǎng)期使用與MINOCA患者較低的死亡率相關(guān)〔28〕。此外，Nordenskj?ld等〔34〕研究表明，高齡、吸煙史、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、高肌酐水平等均是MINOCA患者預(yù)后出現(xiàn)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病的高齡MINOCA患者，應(yīng)盡早戒煙、加強(qiáng)控制血壓、血糖，預(yù)防感染，加強(qiáng)心血管疾病二級(jí)預(yù)防治療，以改善預(yù)后生存質(zhì)量，降低心血管不良事件的發(fā)生率及死亡率。

4.3MINOCA亞組預(yù)后及危險(xiǎn)因素 盡管MINOCA的潛在病因多種多樣，根據(jù)其心電圖表現(xiàn)可分為ST段抬高型和ST段壓低型。目前關(guān)于MONICA亞組STEMI和N1STEMI的預(yù)后及危險(xiǎn)因素研究極少且尚未有統(tǒng)一結(jié)論。MINOCA患者中NSTEMI患者比STEMI患者更常見(jiàn)〔4,27〕。一項(xiàng)關(guān)于MINOCA的研究顯示，其N(xiāo)STEMI患者年齡較大，以女性居多，且房顫發(fā)生率較高；STEMI患者更可能有吸煙史和較高的舒張壓，而其他冠心病危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、既往腦卒中病史)的發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異〔5〕。而Johnston等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)除吸煙外，其他心血管危險(xiǎn)因素(如高脂血癥、高血壓和糖尿病)在STEMI人群中比例較低。MINOCA亞組的臨床特點(diǎn)需要通過(guò)大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。研究表明，MINOCA患者合并STEMI的死亡率相對(duì)較高，30 d和1年死亡率分別為3.6%和4.5%〔17〕，而2.2%的NSTEMI患者30天內(nèi)出現(xiàn)死亡或再發(fā)心肌梗死〔35〕。Johnston等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA患者中STEMI患者的全因死亡率明顯高于NSTEMI患者，且其長(zhǎng)期預(yù)后較差，這可能與STEMI患者存在更廣泛、更嚴(yán)重的心肌損傷有關(guān)。而Xu等〔5〕研究表明，MINOCA亞組STEMI和NSTEMI兩組間的預(yù)后不良事件發(fā)生率(心源性死亡、非心源性死亡、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死)無(wú)顯著差異。兩組預(yù)后危險(xiǎn)因素不同，高齡、低總膽固醇水平、高血壓病史、吸煙史是NSTEMI患者的預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較低LVEF、糖尿病史是STEMI患者預(yù)后出現(xiàn)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔5〕。此外，MINOCA中NSTEMI患者30天內(nèi)出現(xiàn)死亡或再發(fā)心肌梗死的全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)危險(xiǎn)評(píng)分較高〔35〕。MINOCA亞組危險(xiǎn)因素的差異可能與STEMI和NSTEMI不同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，MINOCA亞組的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、預(yù)后及危險(xiǎn)因素還需在大規(guī)模、多中心的研究中證實(shí)，可能需要不同的預(yù)防策略來(lái)改善STEMI和NSTEMI患者的晚期結(jié)局。

5 MINOCA治療

至今為止,對(duì)于MINOCA未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前數(shù)據(jù)顯示MINOCA患者對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物的使用率仍較低，隨訪期間分別有84.5%、64.1%、83.4%和66.4%的MINOCA患者使用他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑和雙聯(lián)抗血小板治療〔24〕，且在隨訪期后過(guò)早停用他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑，這可能是導(dǎo)致預(yù)后不良事件發(fā)病率增加的主要原因〔5,28〕。Lindahl等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論何種潛在病因，他汀類(lèi)藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑治療是MINOCA長(zhǎng)期預(yù)后的保護(hù)性因素，而β受體阻滯劑和雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)預(yù)后似乎無(wú)顯著效果。同樣，Pasupathy等〔36〕研究顯示，對(duì)于無(wú)顯著狹窄的冠狀動(dòng)脈血管痙攣型心絞痛患者，低劑量阿司匹林不會(huì)減少未來(lái)心血管事件的發(fā)生率。另一項(xiàng)研究也表明隨訪期間血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和他汀類(lèi)藥物的使用與MINOCA患者較低的死亡率相關(guān)〔28〕。相反，Cespón Fernández等〔37〕研究表明他汀類(lèi)藥物并不能降低MINOCA患者的不良事件。MINOCA患者出院后加強(qiáng)心血管疾病二級(jí)預(yù)防治療可能會(huì)降低預(yù)后心血管不良事件的發(fā)生率和死亡率，但二級(jí)預(yù)防治療藥物對(duì)MINOCA患者是否長(zhǎng)期有益需要多中心、大規(guī)模的長(zhǎng)期研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，心臟MRI、冠狀動(dòng)脈造影、IVUS和超聲心動(dòng)圖是MINOCA重要的診斷手段。雖然MINOCA患者冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)明顯狹窄，其預(yù)后不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍較高，需引起臨床高度重視。由于治療和預(yù)后與發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，需盡早明確潛在病因指導(dǎo)治療，以改善MINOCA人群的預(yù)后。