中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥中的研究進(jìn)展*

甄艷華，任海燕，鄭加賀

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧沈陽(yáng)110004）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arterialsclerosis obliterans,ASO）是動(dòng)脈粥樣硬化最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身體功能。有研究表明炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中發(fā)揮重要的作用[1-3]。系統(tǒng)性炎癥通過(guò)加速動(dòng)脈粥樣硬化、破壞斑塊穩(wěn)定、損害內(nèi)皮功能或?qū)е聞?dòng)脈過(guò)早僵硬，增加心血管事件的發(fā)生率[4]。另外慢性血管炎癥反應(yīng)還參與了球囊血管成形術(shù)和支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)展[5-7]。球囊擴(kuò)張和血管損傷過(guò)程中的剪切應(yīng)力是血管炎癥的觸發(fā)事件，它刺激促炎分子的產(chǎn)生和循環(huán)單核細(xì)胞的活化[8-9]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者嘗試通過(guò)測(cè)量血清生物標(biāo)志物來(lái)量化炎癥程度，C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α 等[10-11]被認(rèn)為是有效的預(yù)測(cè)因子，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio, NLR）作為心血管疾病分層和預(yù)后的有效生物標(biāo)志物[12]，尤其是下肢ASO，獲得了越來(lái)越多的關(guān)注。中性粒細(xì)胞代表亞臨床炎癥階段，釋放促氧化劑和凝血酶原物質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血小板聚集[13]。較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)反映了皮質(zhì)醇產(chǎn)量的增加，這與血管事件引起的生理壓力或健康狀況不佳有關(guān)[14]。NLR 是一種簡(jiǎn)單的衍生標(biāo)志物，其相對(duì)便宜，比其他標(biāo)志物更易獲得，并且已經(jīng)證明其是反映炎癥細(xì)胞失衡和活化中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣化形成中作用的心血管結(jié)果良好的預(yù)測(cè)因子[15-16]，且其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的應(yīng)用已經(jīng)得到廣泛證實(shí)[17-19]，而關(guān)于NLR 與下肢ASO 的關(guān)系的相關(guān)研究還不多，本文的主要目的在于總結(jié)NLR 在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 NLR與下肢ASO疾病的嚴(yán)重程度

泛大西洋學(xué)會(huì)聯(lián)盟（TASC）-Ⅱ分級(jí)以血管造影為基礎(chǔ)，根據(jù)病變的復(fù)雜性和解剖分布將下肢ASO分為4 類(lèi)，在臨床實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)意義。有研究表明[20]NLR 是TASC-Ⅱ類(lèi)下肢ASO 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究分析了343 例下肢ASO 患者，結(jié)果表明低密度脂蛋白[=1.010（95% CI：1.003，1.017），P=0.004）]、高密度脂蛋白[=0.940（95% CI：0.894，0.987），P=0.013]和NLR[=1.910（95% CI：1.510，2.410），P=0.001]是預(yù)測(cè)較高TASC 分級(jí)的獨(dú)立影響因素。對(duì)于TASC-ⅡC 類(lèi)和D 類(lèi)患者，NLR 截點(diǎn)值為3.05，敏感性和特異性分別為75.0%和62.9%。下肢ASO 還可根據(jù)臨床癥狀使用Fontaine 進(jìn)行分類(lèi)，然而DEMIRTAS 等[21]的研究中，平均NLR 與下肢ASO 的Fontaine's 分級(jí)并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[平均NLR：I 級(jí)為（3.3±1.1）%，Ⅱ級(jí)為（3.1±1.3）%，Ⅲ級(jí)為（3.4±1.1）%]，因此，NLR 與下肢ASO 疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

嚴(yán)重肢體缺血（critical limb ischemia,CLI）是下肢ASO 的嚴(yán)重階段，包括靜息痛、潰瘍、壞疽等，具有較高的死亡率及截肢率[22]。盡管在過(guò)去的幾十年里腔內(nèi)治療已經(jīng)得到迅速發(fā)展，但死亡率和截肢率仍然很高[23]。因此對(duì)CLI 患者進(jìn)行分層，以輔助臨床決策非常重要。BELAJ 等[24]對(duì)1 995 例外周動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行分析，研究表明較高的NLR與下肢CLI 的發(fā)生具有相關(guān)性。NLR＞2.5 時(shí)患者發(fā)生CLI 的風(fēng)險(xiǎn)增大1.6 倍。GARY 等[25]分析了2121 例下肢ASO 的患者，ROC 曲線(xiàn)分析NLR 的截點(diǎn)值為3.95，CLI 在NLR＞3.95 組的發(fā)生率明顯高于NLR≤3.95 組（分別為48.5%和24.3%），這對(duì)于降低CLI患者死亡率具有重要意義。

2 NLR與下肢ASO患者的術(shù)后療效相關(guān)性

NLR 不但可以評(píng)估下肢ASO 的嚴(yán)重程度，還可以預(yù)測(cè)下肢ASO 患者動(dòng)脈血運(yùn)重建的預(yù)后情況。GONZALEZ-FAJARDO 等[26]隨訪(fǎng)了561 例接受血管手術(shù)治療（包括腔內(nèi)治療及外科手術(shù)治療）的慢性CLI 患者，研究結(jié)果表明術(shù)前NLR＞5 的患者其5年內(nèi)的死亡率及截肢率均高于NLR＜5 的患者。SPARK 等[27]隨訪(fǎng)了149 例接受腔內(nèi)治療或外科手術(shù)的CLI 患者，多因素分析表明術(shù)前NLR＞5.25 是預(yù)測(cè)CLI 患者死亡情況的有效指標(biāo)[=2.3（95% CI：1.2，4.2），P=0.007]。另外，ERTURK 等[28]的研究表明術(shù)前NLR＞3.0 是下肢ASO 患者血管手術(shù)治療（包括腔內(nèi)治療及外科手術(shù)治療）術(shù)后發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[=2.040（95% CI：1.260，3.300），P=0.004]。NLR 不僅影響著下肢ASO 患者血運(yùn)重建后的情況，還與保守治療后的截肢率密切相關(guān)。LUO 等[29]隨訪(fǎng)了172 例接受保守的CLI 患者，結(jié)果表明術(shù)后NLR 是CLI 患者發(fā)生截肢的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后NLR≥3.8 的CLI 患者截肢風(fēng)險(xiǎn)較高。

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty, PTA）是目前治療下肢ASO 病變的主要手段[30]。術(shù)后再狹窄仍然是當(dāng)前面臨的主要問(wèn)題，研究表明炎癥反應(yīng)與術(shù)后再狹窄的發(fā)生密切相關(guān)[3，31-32]。WELT 等[33]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明球囊損傷后的炎癥反應(yīng)是短暫的，主要由中性粒細(xì)胞組成。相比之下，支架植入后的炎癥反應(yīng)更長(zhǎng)，包括中性粒細(xì)胞的早期釋放和巨噬細(xì)胞的積聚。趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細(xì)胞介素-8等趨化因子在球囊損傷后短暫表達(dá)，而在支架植入后則持續(xù)表達(dá)。因此支架植入術(shù)比普通球囊血管成形術(shù)對(duì)于組織損傷更加嚴(yán)重，會(huì)有更顯著的炎癥反應(yīng)。而目前對(duì)于NLR 與球囊血管成形術(shù)預(yù)后的關(guān)系的研究較少，ZHEN 等[34]隨訪(fǎng)了106 例接受PTA 的股腘動(dòng)脈硬化閉塞癥患者，結(jié)果表明NLR是股腘動(dòng)脈硬化閉塞癥患者PTA 術(shù)后6 個(gè)月一期通暢率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CHANG 等[35]回顧性分析了術(shù)前NLR 與180 例股腘動(dòng)脈慢性完全閉塞患者支架術(shù)后再狹窄發(fā)生率的關(guān)系，多因素分析表明術(shù)前NLR＞3.62 是預(yù)測(cè)短期支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[=1.703（95% CI：1.521，2.163），P=0.002]。CHAN 等[36]回顧性分析了83 例接受膝下血管成形術(shù)的CLI 患者，與NLR 較低的患者比較，NLR≥5.25 的患者在1年后死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[=1.970（95% CI：1.080，3.620），P=0.030]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L 的患者具有更高的死亡率[=1.880（95% CI：1.020，3.700），P＜0.05]。因此，NLR 可能是對(duì)接受下肢動(dòng)脈血管成形術(shù)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的有效工具。

3 NLR與其他炎癥因子的聯(lián)合使用

多種炎癥因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程，因此，同時(shí)測(cè)量不同的炎癥生物標(biāo)志物可以為評(píng)估患者預(yù)后提供更多的信息。TASOGLU 等[37]通過(guò)NLR 與血小板- 淋巴細(xì)胞比值（plateletlymphocyte ratio,PLR）來(lái)評(píng)估CLI 患者的保肢率，研究中隨訪(fǎng)了104 例慢性CLI 患者，根據(jù)NLR 與PLR的ROC 曲線(xiàn)截點(diǎn)值（分別為3.2 和160）將患者分為高危組（NLR＞3.2 和PLR＞160）、中危組（NLR ＞3.2 或PLR＞160）、低危組（NLR＜3.2 和PLR＜160），各組的生存率及保肢率均有差異（P＜0.05），多因素分析高危組是中期截肢率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[=4.700（95% CI：1.000，12.600），P＜0.05]。聯(lián)合使用多種炎癥因子評(píng)價(jià)下肢ASO 患者預(yù)后情況的研究相對(duì)較少，哪些炎癥因子聯(lián)合使用能更好評(píng)價(jià)預(yù)后，還有待進(jìn)一步研究。

4 NLR的局限性

對(duì)于NLR 在心血管生物標(biāo)志物方面的作用已經(jīng)得到了眾多學(xué)者的關(guān)注。然而NLR 作為一種預(yù)測(cè)因子不可避免的存在一些局限性。首先，不同的研究中使用了不同的截點(diǎn)值。在包括9 427 例受試者在內(nèi)的全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的代表性樣本中，普通人群的平均NLR 為2.15，患有糖尿病、心血管疾病及吸煙者NLR 顯著高于不患此類(lèi)疾病及不吸煙者[38]。其次，NLR 容易受到分子或分母變化的影響，例如風(fēng)濕免疫性疾病、癌癥、糖尿病等都會(huì)產(chǎn)生影響[39-40]，因此，容易產(chǎn)生潛在的偏倚，從而導(dǎo)致假陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。另外，炎癥反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，有多種炎癥因子參與，單一炎癥因子的預(yù)測(cè)效果有限，因此多種炎癥生物標(biāo)志物的組合可能有助于評(píng)估下肢ASO 疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后。

綜上所述，NLR 這一簡(jiǎn)單、快速、可廣泛獲得的生物標(biāo)志物可以為風(fēng)險(xiǎn)分層提供額外的無(wú)創(chuàng)工具，以評(píng)估下肢ASO 的嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)和預(yù)后。然而對(duì)于特定人群的NLR 正常值，還應(yīng)該進(jìn)行更深層次的研究，以闡明動(dòng)脈粥樣硬化形成的潛在機(jī)制，以此來(lái)評(píng)估抗炎治療的有效性。