肌少癥的干預(yù)治療研究進(jìn)展及中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

陳麗如 楊子艷 (北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

肌少癥是一種隨年齡增加，以骨骼肌質(zhì)量下降、骨骼肌力量和功能減退并伴隨體能狀態(tài)和生活質(zhì)量下降的老年綜合征。隨著年齡的增長，肌肉的含量、肌肉力量會下降，同時伴隨肌肉活動功能減退〔1〕。年齡從40～80歲，骨骼肌總量將下降30%～50%，60歲以后每年有近3%的肌肉功能或力量下降〔2〕。在中國對60歲以上的社區(qū)居民進(jìn)行肌少癥患病率調(diào)查，采用亞洲肌少癥研究組(AWGS)的肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及采用生物電阻抗分析法(BIA)法測量肌肉含量，發(fā)現(xiàn)總患病率為10.5%，其中男性為11.3%，女性為9.7%〔3〕。人體內(nèi)脂肪量隨著年齡的增加而增加，在60～70歲達(dá)峰；而肌肉質(zhì)量及肌肉力量則在30歲時開始下降，60歲以后肌肉損失的速度更快。隨著全球老齡化日益加劇，老年人群的健康問題不僅是重要的醫(yī)學(xué)課題，同時也是重大的社會問題，肌少癥受到越來越多人的關(guān)注，提高對肌少癥的認(rèn)識及防治尤為重要。

1 非藥物干預(yù)

1.1抗阻運(yùn)動 在目前已有的肌肉萎縮治療中，每周2～3次的抗阻運(yùn)動持續(xù)3～6個月可明顯降低老年人群的平均住院日，同時增加肌肉橫斷面積和握力水平〔4,5〕。多數(shù)關(guān)于運(yùn)動鍛煉的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)可提高肌肉力量和身體活動能力，但一篇外國綜述總結(jié)結(jié)果顯示7個實(shí)驗(yàn)中只有3個運(yùn)動實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加了肌肉量，且多種運(yùn)動方式比單一一種運(yùn)動方式在提高肌肉量和身體活動能力方面效果更好。該文獻(xiàn)中統(tǒng)計的結(jié)果都是針對居住社區(qū)久坐的虛弱老年人群所做的實(shí)驗(yàn)研究，并未專門針對肌少癥人群，并且研究對象數(shù)量較少，人群宗族相對單一〔6〕。也有文獻(xiàn)報道肌少癥患者進(jìn)行抗阻運(yùn)動相較于不做抗阻運(yùn)動的人群在身體活動能力或步速方面無明顯差別，這與普遍認(rèn)為抗阻運(yùn)動對肌少癥有益的觀點(diǎn)相矛盾，該文章認(rèn)為主要原因在于肌少癥患者肌肉力量和能力下降，從而在做抗阻運(yùn)動時存在困難，故而效果不佳〔7〕。

1.2營養(yǎng)補(bǔ)充 補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸聯(lián)合抗阻運(yùn)動對肌肉力量和身體活動能力有明顯益處〔8,9〕。推薦肌少癥老人每人攝入大于1.2 g/kg的蛋白質(zhì)，有明顯的腎功能不全者除外〔6〕。維生素D的補(bǔ)充對肌肉力量有一定影響，尤其針對年齡大于65歲的人群或體內(nèi)維生素D含量低于30 nmol/L的人群〔10〕。補(bǔ)充肌酸聯(lián)合抗阻運(yùn)動能對抗肌肉老化及提高力量；每日補(bǔ)充2～3 g亮氨酸可減少β-羥基-β-甲基丁酸的代謝產(chǎn)物提高老年人的肌肉量和力量〔11,12〕。雖然營養(yǎng)干預(yù)被認(rèn)為是肌少癥管理的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，但目前仍缺少大量臨床實(shí)驗(yàn)用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)使用不同的營養(yǎng)干預(yù)效果的研究。必需氨基酸補(bǔ)充的證據(jù)同樣不足〔6〕。

n-3多不飽和脂肪酸和共軛亞油酸可通過降低機(jī)體氧化活性、炎癥反應(yīng)，影響胰島素敏感性、睪丸素生物合成及前列腺素產(chǎn)量，同時參與肌肉蛋白合成與降解，還可通過增加抗阻力運(yùn)動的效果及與營養(yǎng)物質(zhì)的聯(lián)合作用來延緩肌少癥的形成，但其適宜劑量與不利影響的研究較少〔13〕。

1.3震動治療 有研究顯示全身震動治療可明顯提高老年人多項(xiàng)機(jī)體功能指標(biāo)，其中包括膝關(guān)節(jié)活動力量、腿部力量、跳躍高度和坐-立表現(xiàn)〔14〕。絕經(jīng)期婦女當(dāng)結(jié)合有氧運(yùn)動、力量訓(xùn)練及全身震動治療可增加腿部及軀干屈曲的力量〔15〕。40 Hz的中等強(qiáng)度頻率、每6 min間隔一次的適量運(yùn)動時間的運(yùn)動，對老年人可顯著提高相同力量下的膝關(guān)節(jié)伸直情況〔16〕。

2 藥物治療

2.1地來西坦(Espindolol) Espindolol是一種合成分解轉(zhuǎn)換劑，認(rèn)為可通過阻斷β1受體的激活減弱分解信號，同時結(jié)合β2受體引導(dǎo)合成代謝〔17〕。該物質(zhì)可明顯增加大鼠體重和瘦體重量〔18〕。腫瘤惡病質(zhì)患者每日予以10 mg Espindolol與空白對照組比較明顯增加瘦體重量和握力，但同時出現(xiàn)呼吸困難癥狀也增多〔19〕。

2.2胃饑餓素 胃饑餓素是一種肽類激素，通過調(diào)節(jié)生長激素的釋放來調(diào)控人的食欲。在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胃饑餓素可增加絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)的磷酸化〔20〕和過氧化酶體增殖激活受體γ輔激活因子(PGC)-1a的表達(dá)〔21〕，增加肌肉量和握力，并提高大鼠的存活率〔22〕。研究顯示使用胃饑餓素的促分泌劑(卡普瑞林)可增加虛弱老年人的交叉步伐和爬樓速度〔23〕。然而直接使用胃饑餓素或其類似物用于人體，卻未發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)肌肉力量和機(jī)體活動能力〔24～26〕。

2.3激素替代療法 關(guān)于運(yùn)用雌激素的激素替代療法來增加老年女性的肌肉力量和體積的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有正負(fù)兩方面結(jié)果〔27,28〕，研究顯示激素替代療法可增加絕經(jīng)期婦女的肌肉力量〔29〕，越來越多的研究結(jié)果證明該觀點(diǎn)〔30〕。一項(xiàng)研究用激素替代療法用于絕經(jīng)后的雙胞胎一方，發(fā)現(xiàn)接受替代療法的一方相對于另一方的肌肉力量更強(qiáng)、步行速度更快且有更好的瘦體重量〔31〕。雖然激素替代療法是乳腺癌和心血管事件的危險因素，但近些年關(guān)于激素替代療法干預(yù)肌肉減少方面并未有相關(guān)的負(fù)面效果報道〔32〕。

2.4雄激素或雄激素受體調(diào)節(jié)劑 睪酮治療可增加肌肉蛋白合成與去脂體重〔33〕，同時可降低泛素連接酶的表達(dá)〔34〕。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示61～71歲老年男性，經(jīng)過睪酮治療后可增加肌肉纖維〔35〕。給予子宮全切術(shù)后或慢性心衰的女性患者小劑量的睪酮治療后，可見其瘦體重明顯增加、6 min步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果明顯改善、心臟每搏輸出量增加〔36,37〕。

雄激素治療仍存在一些負(fù)面作用，包括前列腺及心血管的不良事件〔38,39〕。研制出的非甾體選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑用于對抗肌肉萎縮，并且可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雖然雄激素受體調(diào)節(jié)劑可持續(xù)增加瘦體重，但對于肌肉力量及身體活動能力的改善效果不一致。

2.5肌肉生長抑制素抑制劑 肌肉生長抑制素在骨骼肌細(xì)胞中高表達(dá)，在治療肌肉減少中可通過以下3種物質(zhì)來降低肌肉生長抑制素的作用：錯誤的肌肉生長抑制素受體、抗肌抑素抗體和肌抑素受體的抗體。國外文獻(xiàn)報道使用一種轉(zhuǎn)化生長因子Ⅱ型激活素受體抑制抗體(Bimagrumab)治療16 w后，可增加肌少癥老年人肌肉量和肌肉力量，同時提高行走的步速〔40〕。新型肌生成抑制蛋白的抗體藥物Bimagrumab曾被寄予厚望，為治療包涵體肌炎的最新研發(fā)藥品，但因其后期臨床實(shí)驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期臨床結(jié)果，而未被臨床使用。目前該藥物在緩解肌少癥及提高胰島素敏感性〔41〕方面已有文獻(xiàn)證實(shí)報道，但開發(fā)生成抑制蛋白抑制劑類藥物的風(fēng)險巨大。

3 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

3.1脾主肌肉 在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中，“脾為后天之本，氣血生化之源”，脾主運(yùn)化、主肌肉四肢?！捌⒅骷∪狻笔侵讣∪獾臓I養(yǎng)靠脾運(yùn)化水谷精微而得?！端貑枴ゐ粽摗罚骸捌⒅魃碇∪??！奔雌饨∵\(yùn)，則肌肉豐盈而有活力。如脾有病，則肌肉萎縮不用。”《素問·太陰陽明論》：“脾病……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉?！笨煽闯黾∪獾呢S盈與廢萎都與中醫(yī)里的“脾”相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，脾的生理功能主要有主運(yùn)化、主統(tǒng)血、主肌肉四肢，為“氣血生化之源”、“后天之本”，脾氣健旺則肌肉豐滿強(qiáng)力，脾氣虛弱則肌肉萎縮無力〔42〕。臨床上針對肌力減退、重癥肌無力等肌性疾病，中醫(yī)運(yùn)用健脾益氣類方藥治療常能取得較好療效〔43,44〕。同時有動物實(shí)驗(yàn)研究報道使用健脾類方劑(補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、參苓白術(shù)散等)對脾虛證大鼠骨骼肌損傷有不同程度的改善作用，其中以健脾升陽的補(bǔ)中益氣湯作用最佳〔45〕。

“脾主肌肉”理論認(rèn)為全身肌肉與脾密切相關(guān)，肌肉的運(yùn)動來源于脾所化生的精微濡養(yǎng)，人體是以五臟為中心的整體，機(jī)體各部的功能失常皆因于相應(yīng)臟腑的功能失調(diào)，故若脾胃功能失常，則肌肉運(yùn)動乏源，表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)度減弱、活動減少、體重下降，步速減慢等。可見，肌肉功能失常是脾胃功能失調(diào)的客觀反映和外在表現(xiàn)。故健脾護(hù)脾是干預(yù)肌少癥的重要途徑。

3.2治痿獨(dú)取陽明 中醫(yī)學(xué)中并無肌少癥這個病，但可將肌少癥歸于中醫(yī)的“痿證”范疇?！额惤?jīng)》中提到“陽明虛則血?dú)馍?，不能潤養(yǎng)宗筋，故至弛縱宗筋縱則帶脈不能收引，故足痿不為用，此所以當(dāng)治陽明也?！别糇C的形成是諸多的因素導(dǎo)致的，但正虛是其主要的原因。陽明為五臟六腑之海，多氣多血，是人體營衛(wèi)氣血的淵源；陽明不足則氣血不足，筋脈骨肉失養(yǎng)，宗筋縱緩，四肢痿弱不用?！爸勿舄?dú)取陽明”中“獨(dú)”字，并不是只有的意思，而是為了突出陽明在治療痿證的重要地位。

脾胃為后天氣血生化之源，水谷氣血之海，五臟六腑皆賴其濡養(yǎng)，如脾胃失于健運(yùn)，則陽明經(jīng)氣血虛少，營運(yùn)精微物質(zhì)難以轉(zhuǎn)運(yùn)至經(jīng)脈之中，從而出現(xiàn)機(jī)體失養(yǎng)，肌肉失充，表現(xiàn)為痿證。針刺作為中醫(yī)傳統(tǒng)療法之一，具有疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪、調(diào)節(jié)陰陽的治療作用。陽明胃經(jīng)多氣多血，主潤宗筋，故取陽明胃經(jīng)穴位以疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和臟腑，濡養(yǎng)宗筋，以增強(qiáng)肌力。治療痿證以調(diào)節(jié)脾胃兩經(jīng)為主，使脾胃功能健運(yùn)，氣血津液充足，從而輸送至全身，使臟腑得以滋養(yǎng)，五體之氣血充足。

綜上，對于肌少癥的認(rèn)識，中西醫(yī)各有所不同，西醫(yī)對疾病的機(jī)理及治療方式的探尋仍在繼續(xù)，中醫(yī)學(xué)基于傳統(tǒng)理論對該病有一定的認(rèn)識，提出從“脾胃”入手。若能將中西醫(yī)結(jié)合運(yùn)用于肌少癥的干預(yù)中，可能將會有新的研究思路和進(jìn)展。目前對于肌少癥的發(fā)生機(jī)制尚未形成比較完備的理論，仍有很大的探索和研究空間，還需進(jìn)一步的臨床及實(shí)驗(yàn)的證據(jù)來佐證。