ABO血型與心血管疾病的研究進(jìn)展

唐博 武建英 朱吉海 鐘浩

(1廣元市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 廣元 628000；2青海大學(xué)附屬醫(yī)院心胸血管外科)

中國社會(huì)老齡化的逐漸加快，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)占我國城市和農(nóng)村人口的首位；心血管疾病的危險(xiǎn)因素包括：高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖及加快的生活節(jié)奏導(dǎo)致的不良生活和飲食習(xí)慣〔1〕。ABO血型作為心血管疾病潛在危險(xiǎn)因素被國內(nèi)外許多文獻(xiàn)報(bào)道。因ABO血型等位基因缺失從而編譯為A(B)血型的亞型，其與抗A抗B不產(chǎn)生凝集反應(yīng)或輕微反應(yīng)，諸如此類的基因缺失可能對(duì)人體有利或有害〔2〕。在臨床中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多基因的錯(cuò)譯、缺失引發(fā)的臨床疾病，如肥厚性心肌病因心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C的基因錯(cuò)譯而致病〔3〕，目前腫瘤的基因檢測(cè)和基因治療已經(jīng)得到了普遍認(rèn)同。因此對(duì)不同疾病的分子免疫水平的相關(guān)研究是必要和可行的。

1 ABO血型的合成基礎(chǔ)

ABO血型基因位于9號(hào)染色體，閱讀框架主要位于6、7外顯子。A、 B型基因的產(chǎn)物不同取決于 A、 B基因上的7個(gè)核苷酸，和不同的糖基轉(zhuǎn)移酶；O型基因最常見為O1、O2型基因，編碼產(chǎn)生無功能酶，其不能合成抗原。 紅細(xì)胞表面抗原是糖脂上的鞘糖脂，相應(yīng)的糖基通過對(duì)應(yīng)糖基轉(zhuǎn)移酶的作用被轉(zhuǎn)運(yùn)到前體 H物質(zhì)，并連接在細(xì)胞膜上形成 A和 B抗原。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶由H基因編碼，其將巖藻糖與側(cè)鏈殘基連接，構(gòu)成物質(zhì) H，由 A和 B抗原基因分別表達(dá)的產(chǎn)物 N-乙酰半乳糖和D半乳糖連接到 H抗原的糖基上，細(xì)胞膜表面所表達(dá) A、 B抗原由 H物質(zhì)轉(zhuǎn)變而來，O型血的人群所表達(dá)抗原即為 H物質(zhì)。研究報(bào)道，胃惡性腫瘤與血型存在相關(guān)性〔4〕。研究分析發(fā)現(xiàn)，A型血患者更容易誘發(fā)缺血性心臟病，發(fā)現(xiàn)B型血可能是增加冠心病的因素之一，而O型血中冠狀動(dòng)脈的狹窄和斑塊的病變常常優(yōu)于非O型血〔5，6〕。先天性心臟病的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞膜表面抗原的表達(dá)有關(guān)，但也有報(bào)道稱兩者之間無顯著的相關(guān)性。動(dòng)靜脈疾病和血型的研究表明，與O型血相比，非O型血更容易發(fā)生靜脈血栓形成和動(dòng)脈硬化〔7〕。

2 ABO血型的分布規(guī)律

據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤和血型抗原在基因編碼水平上有相同的位點(diǎn)，并根據(jù)不同的血型來討論腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后等特征，但不同地區(qū)不同國家的血型分布規(guī)律存在一定差異，此分布規(guī)律可能與疾病區(qū)域發(fā)病率的高低存在相關(guān)性。分析了不同地區(qū)和不同種族的紅細(xì)胞膜表面抗原的分布，結(jié)果顯示血型分布存在差異，且有一定規(guī)律性。 如A型在歐洲人中最常見，尤其是A2型，在亞洲呈下降趨勢(shì)，而中國的ABO血型分布特征如下：B型基因表達(dá)從北向西南逐漸下降，O型表達(dá)頻率逐漸增加。可能是隨著歷史、食物和環(huán)境的逐漸變化，人類基因?qū)⒅鸩降玫絻?yōu)化選擇的結(jié)果。

3 ABO血型與急性冠脈綜合征的關(guān)系

3.1急性冠脈綜合征的診斷 急性冠脈綜合征通常由高血壓、血脂異常、糖尿病等多種危險(xiǎn)因素長期作用，營養(yǎng)血管粥樣斑塊形成，因粥樣斑塊破裂導(dǎo)致急性血栓形成、斑塊內(nèi)出血或血管痙攣引發(fā)冠狀動(dòng)脈急劇狹窄使心肌組織缺血、心肌功能限制、伴隨發(fā)生相應(yīng)的機(jī)體損傷，如心肌梗死、心律失常、瓣膜關(guān)閉不全及心臟血流動(dòng)力學(xué)變化等一系列臨床表現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈的急性閉塞作為臨床上的急危重癥，及時(shí)有效開通病變血管為首要目標(biāo)〔8，9〕。除了對(duì)急性冠脈綜合征的診斷和治療進(jìn)行充分研究以外，早期能夠檢測(cè)高發(fā)人群的危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防也是極為重要的。臨床除了通過影像學(xué)還可以通過醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)觀察患者血脂、血糖情況從而采取對(duì)高危因素群體早期干預(yù)。目前，更多的急性冠脈綜合征的高危因素也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和認(rèn)同，如抽煙、精神壓力大和不規(guī)律的生活習(xí)慣等。ABO血型和心血管疾病的危險(xiǎn)因素被人們普遍討論并研究。

3.2ABO血型對(duì)急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展 隨著血型和疾病研究的逐步深入，國內(nèi)外對(duì)血型和冠心病的發(fā)病率和預(yù)后進(jìn)行了廣泛的探討。已經(jīng)證實(shí)ABO血型與冠心病有相關(guān)性。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為A型血是冠心病的獨(dú)特危險(xiǎn)因素。對(duì)紅細(xì)胞膜抗原分布的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，表達(dá)A和B抗原的人群比O抗原的人群有更高的冠心病發(fā)病率，A型和B型抗原患病者的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較高，血脂的長期異常則會(huì)增加血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，血管性血友病因子(vWF)的增加可能是血栓形成的內(nèi)在誘發(fā)因素。 ABO基因位點(diǎn)也為LDL-C代謝及炎性生物標(biāo)志物的基因位點(diǎn)之一，因此可能影響膽固醇及糖類物質(zhì)代謝〔10〕。 研究表明除 O型血可降低冠心病發(fā)病率，AB型血也有降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的積極意義〔11，12〕。最近(GWAS)分析了 ABO血型系統(tǒng)的基因是血栓形成、心肌梗死和心肌炎的同一位點(diǎn)〔13，14〕。臨床冠心病的發(fā)病通常是由多種因素引起，血脂是冠心病和ABO血型主要危險(xiǎn)因素和獨(dú)特的檢測(cè)因素。急性冠脈綜合征的發(fā)病率與A型抗原有較高的血脂水平有關(guān)，而TC的顯著上升起著重要的中介誘導(dǎo)作用。vWF在A和B型血人群體中的表達(dá)高于O型抗原群體，vWF的表達(dá)值越高，血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加，易發(fā)生急性心肌梗死，其表達(dá)的高低與預(yù)后也存在相關(guān)。 染色體9q34除表達(dá) A、 B、 H抗原外，也是膽固醇調(diào)節(jié)平衡基因 ABCA2的共同位點(diǎn)，其可能導(dǎo)致高TC的原因之一。研究報(bào)道體內(nèi)紅細(xì)胞 A或 B型抗原人群的冠心病發(fā)病和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后有相關(guān)性，且A和 B抗原組的冠狀動(dòng)脈3支血管病變顯著高于 O抗原組，通過模型分析得出血型與心肌梗死并非由超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)及血脂參數(shù)(TC、 LDL-C、脂蛋白α)介導(dǎo)〔15，16〕。Omidi等〔17〕認(rèn)為 O型抗原組患心血管疾病較 A、 B抗原組人群的發(fā)病率高且冠狀動(dòng)脈累計(jì)情況更重，與研究〔15，16〕結(jié)果相反。根據(jù) Li等〔18〕研究對(duì)血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型(PCSK9)水平進(jìn)行測(cè)驗(yàn)，表明PCSK9與TC、LDL、非高密度脂蛋白膽固醇(nHDL-C)和載脂蛋白(APO)B呈正相關(guān)，PCSK9水平對(duì)心臟及其血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有重要決定作用，ABO血型是影響血漿 PCSK9水平因素之一，且 PCSK9的水平是由TC、 LDL或 NHDL-C水平介導(dǎo)的，因此PCSK9水平與預(yù)后相關(guān)。綜上，雖然不同地區(qū)和不同民族的結(jié)果存在差異，但大部分研究分析得出的結(jié)論為ABO血型系統(tǒng)與急性冠脈綜合征和心肌梗死的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)，急性冠脈綜合征的發(fā)病原因可能是編碼血型的基因片段也同時(shí)參與血脂等諸多危險(xiǎn)因素的調(diào)節(jié)。 目前，國內(nèi)外的研究大多是基于統(tǒng)計(jì)，其相應(yīng)的機(jī)制尚未研究明確，對(duì)其進(jìn)行分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究的機(jī)構(gòu)和組織相對(duì)較少，雖然部分學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)通過統(tǒng)計(jì)和基因研究表明ABO血型可能和心血管疾病存在聯(lián)系，但是科學(xué)的實(shí)驗(yàn)有可復(fù)性，因此ABO血型和缺血性心臟病的關(guān)系需待時(shí)間和科學(xué)的檢驗(yàn)。

4 ABO血型與先天性心臟病(CHD)

4.1CHD的誘因 CHD是胚胎發(fā)育過程中心臟和大血管的結(jié)構(gòu)缺陷。CHD發(fā)病原因尚不完全清楚，目前研究認(rèn)為可能和基因遺傳如單基因突變、多基因突變、染色體變異和孕期吸煙、飲酒、服藥等多種環(huán)境因素有關(guān)〔19，20〕。

4.2CHD和ABO血型的關(guān)系 有研究先后對(duì)血型和CHD存在的規(guī)律進(jìn)行分析，大多文獻(xiàn)給出的結(jié)論一致，但也有研究表示其發(fā)病和血型不相關(guān)。如對(duì)CHD發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為是多種因素影響基因表達(dá)，延緩或阻止正常胚胎結(jié)構(gòu)的發(fā)育，如有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為NKX2-5突變可導(dǎo)致CHD的發(fā)生，CHD是一種常見的遺傳病〔21〕。Gelb等〔22〕認(rèn)為血緣關(guān)系將增加心血管疾病的發(fā)病人群。近些年來部分國內(nèi)外文獻(xiàn)認(rèn)為ABO血型的合成過程和CHD的發(fā)病有關(guān)，并對(duì)其進(jìn)行了大量統(tǒng)計(jì)學(xué)描述和研究。其中大多文獻(xiàn)認(rèn)為A、B抗原組人群CHD發(fā)病遠(yuǎn)超O型抗原人群，A型或AB型人群患CHD的風(fēng)險(xiǎn)較高，但表達(dá)O、B型發(fā)病人數(shù)相對(duì)前者偏低。如張松麗等〔23〕通過統(tǒng)計(jì)分析得出A型血較非A型血更易患心室間隔缺損，對(duì)紅細(xì)胞表面不存在A或B型抗原人群得出無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為紅細(xì)胞膜ABO血型可能是CHD發(fā)病因素之一。研究認(rèn)為B型和O型CHD發(fā)病率較低，A型和AB型血人群發(fā)病率較高，認(rèn)為血型的遺傳性與常染色體有關(guān)，這可能是CHD遺傳規(guī)律之一〔24，25〕。也有學(xué)者認(rèn)為二者無相關(guān)性〔26〕。目前，其發(fā)病機(jī)制可能與基因突變和環(huán)境因素導(dǎo)致，ABO血型與先天結(jié)構(gòu)性心血管病的報(bào)道并不一致，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有限，欠缺進(jìn)一步生物分子醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)的研究。

5 ABO血型與血栓性疾病

5.1血栓性疾病的定義 血栓性疾病指動(dòng)脈或靜脈的密閉管腔內(nèi)因血液凝固引發(fā)血栓形成或血栓栓塞從而使組織器官供血不足導(dǎo)致缺血缺氧；血液回流障礙導(dǎo)致組織腫脹和器官瘀血引起病理生理改變〔27，28〕。 臨床血栓性疾病多發(fā)生于回流不暢或長期吸煙、缺氧等危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)下使血液黏稠引發(fā)血栓形成。血栓危險(xiǎn)3個(gè)因素包括血流速度、血管內(nèi)膜的損傷、凝血與抗凝機(jī)制紊亂，3者為血栓形成內(nèi)部原因。 外部因素包括靜脈解剖畸形或受壓、長期臥床、高齡、吸煙、受涼人群患者都可誘發(fā)血栓形成或血管病變。 多數(shù)患者有術(shù)后長期臥床、吸煙或腫瘤性疾病，但并不是所有手術(shù)、高齡、吸煙及腫瘤患者都會(huì)誘發(fā)動(dòng)靜脈血管疾病。

5.2ABO血型與血栓性疾病的關(guān)系 相關(guān)研究報(bào)道認(rèn)為ABO血型與血栓形成有分布相關(guān)性。大多學(xué)者通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及臨床研究也先后證實(shí)了血型與血栓形成存在相關(guān)性，認(rèn)為 B抗原人群的檢出率和發(fā)病率高于其他血型人群，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 根據(jù)段曼等〔29〕報(bào)道認(rèn)為非 O型血誘發(fā)血栓形成較O型人群風(fēng)險(xiǎn)明顯，且 B型和 AB型血栓發(fā)病率較正常人群高，A型血的檢測(cè)率較正常人無明顯差異性，O型血檢出則低于正常人群。Clark等〔30〕認(rèn)為 vWF的分泌水平及FⅢ因子是深靜脈血栓形成(DVT)的獨(dú)立發(fā)病因素，并就靜脈血栓患者及健康人群行基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，A和B抗原患者的平均vWF水平約為1 339 U/L，而O型血液中vWF的平均水平約為900 U/L，其vWF差異可導(dǎo)致血栓形成。與此同時(shí)ABO血型也可能會(huì)影響vWF的分泌水平及vWF在血液中的清除率，vWF的水平的高低可能與血栓形成存在相關(guān)性，不同血型或居住環(huán)境的改變，其體內(nèi)vWF基因表達(dá)水平也不相同〔31〕。ABO血型和血栓疾病可能存在相關(guān)，但尚需擴(kuò)大數(shù)據(jù)樣本量，加強(qiáng)基因水平反復(fù)研究分析。

綜上，ABO血型與心血管疾病的相關(guān)性，隨著生物免疫醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，逐漸獲得專家學(xué)者重視。血型在不同國家和地區(qū)存在不同的分布規(guī)律，對(duì)血型和心血管疾病基因研究的逐漸深入，了解血型同位基因合成的蛋白分子機(jī)制，可以更有利于對(duì)心血管疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。ABO血型的基因可能不僅作為血型抗原的合成，同時(shí)也參與體內(nèi)的病理或生理的調(diào)節(jié)。如癌癥患者的基因檢測(cè)和靶向治療已經(jīng)在臨床上得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。通過研究血型抗原和心血管疾病的規(guī)律，確定疾病基因編碼位點(diǎn)與血型抗原合成機(jī)制的相關(guān)性，并對(duì)其研究。了解其分子機(jī)制可更好地為疾病診斷和干預(yù)提供基礎(chǔ)。 從基因水平研究疾病發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，也是當(dāng)前和未來醫(yī)學(xué)疾病診斷和治療的前景。充分認(rèn)識(shí)心血管疾病的基因有助于創(chuàng)新診斷和治療的新概念和新方法。