運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善作用及其與成年神經(jīng)發(fā)生的關(guān)系

孫開宏

(揚(yáng)州市職業(yè)大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009)

20世紀(jì)90年代，成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象逐漸在嚙齒類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類中得以證實(shí)。成年神經(jīng)發(fā)生貫穿于整個(gè)生命周期，主要位于側(cè)腦室的室管膜下層(SVZ)和齒狀回顆粒下層(SGZ)。海馬齒狀回(DG)中產(chǎn)生的新神經(jīng)元在功能上整合到成熟回路中，有助于海馬依賴性功能，如認(rèn)知和情緒控制，尤其是學(xué)習(xí)和記憶功能〔1〕。多數(shù)證據(jù)表明〔2，3〕，運(yùn)動(dòng)是維持和改善動(dòng)物和人類大腦健康和認(rèn)知功能的有效方法，甚至能防止認(rèn)知障礙。最近有研究表明〔4，5〕，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞(NPC)的增殖、分化、存活和成熟，且運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生與認(rèn)知功能的改善有關(guān)。本文就運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善作用及其與成年神經(jīng)發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 成年神經(jīng)發(fā)生

成年神經(jīng)發(fā)生是指大腦海馬DG終生產(chǎn)生新的神經(jīng)元。神經(jīng)源龕(neurogenic niche)描述了由具有再生和分化為其他細(xì)胞類型(膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元)潛力的神經(jīng)祖細(xì)胞/干細(xì)胞構(gòu)成的局部微環(huán)境。海馬DG的顆粒下層是成年腦中發(fā)現(xiàn)的兩種神經(jīng)源龕之一。1965年Altman等〔6〕首次報(bào)道了成年大鼠海馬DG中新神經(jīng)元的生成。此后揭示神經(jīng)發(fā)生功能性作用的研究得到了快速的發(fā)展。也有研究證實(shí)〔7〕，人類的海馬也存在成年神經(jīng)發(fā)生。

成年海馬神經(jīng)發(fā)生始于SGZ神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖。DG中很少有神經(jīng)祖細(xì)胞分化成膠質(zhì)細(xì)胞，大部分分化為顆粒細(xì)胞。DG新生細(xì)胞的生理和形態(tài)成熟模式表明〔8〕，神經(jīng)分化并短程遷入DG顆粒細(xì)胞層在生命的第一周開始。此時(shí)，這些細(xì)胞沒有被突觸整合到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，且未被γ-氨基丁酸(GABA)激活。第二周，細(xì)胞獲得更多的神經(jīng)元樣特征，樹突延伸到分子層，軸突從肺門延伸到CA3形成苔蘚纖維。由于其高膜電阻和獨(dú)特放電特性，仍然是未成熟的神經(jīng)元。分子層樹突棘的數(shù)量不足，缺乏谷氨酸能輸入〔8〕。在局部環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)GABA通過Na+-K+-2Cl-co載體引起這些細(xì)胞的神經(jīng)去極化。在此階段，GABA是成年生成細(xì)胞成熟和存活所必需的〔8〕，GABA相關(guān)的去極化是由環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)介導(dǎo)的。因此，GABA是神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，刺激新生神經(jīng)元并促使它們整合到現(xiàn)有回路中。新生DG細(xì)胞在第三周與局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立傳入性和傳出性突觸及與穿孔通路的傳入軸突纖維建立突觸，起源于內(nèi)嗅皮質(zhì)(EC)。谷氨酸能突觸的攝取始于突觸整合的建立，且興奮性GABA輸入具有抑制作用〔8〕。在生命的第四至六周，DG細(xì)胞具有高度誘導(dǎo)性，較低的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)閾值產(chǎn)生較高的LTP振幅，并表現(xiàn)出比成熟DG細(xì)胞更強(qiáng)的突觸可塑性。至第八周時(shí)，新生DG細(xì)胞的基本生理和突觸可塑性特征與成年DG細(xì)胞已無明顯區(qū)別〔8〕。其他腦化學(xué)物質(zhì)如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、5-羥色胺(HT)和谷氨酸也參與了新神經(jīng)元的生成與發(fā)展過程。

2 成年神經(jīng)發(fā)生在認(rèn)知功能中的作用

近年來，成年神經(jīng)發(fā)生在成年腦中的功能已越來越受到關(guān)注。多項(xiàng)研究表明〔9～12〕，DG的成年神經(jīng)發(fā)生可能在海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶及情感障礙如抑郁和焦慮等中發(fā)揮重要作用。

新生神經(jīng)元具有特殊的生理特性，使其更容易受到行為依賴性突觸可塑性的影響〔9〕。Toni等〔3〕利用綠色熒光蛋白對(duì)新生神經(jīng)元進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄病毒標(biāo)記的研究表明，新生神經(jīng)元可形成突觸并從現(xiàn)有神經(jīng)元接受突觸輸入。此外，未成熟神經(jīng)元對(duì)θ-短陣快速脈沖刺激(TBS)表現(xiàn)出較低的LTP誘導(dǎo)閾值〔14〕，這可能是由于它們特殊的膜特性，如突觸激活時(shí)N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體敏感性和鈣離子內(nèi)流的增強(qiáng)。另一方面，LTP也可誘導(dǎo)成年海馬神經(jīng)發(fā)生〔15〕，從而進(jìn)一步加強(qiáng)海馬結(jié)構(gòu)與功能可塑性之間的聯(lián)系。由于這些新生的神經(jīng)元與海馬的功能有關(guān)，因此它們可能在海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶機(jī)制中發(fā)揮重要作用。有研究顯示〔10〕，成年新生的顆粒細(xì)胞優(yōu)先并入DG神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與海馬空間學(xué)習(xí)和記憶。也有研究表明〔11〕，破壞或消融成年海馬神經(jīng)發(fā)生會(huì)導(dǎo)致海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶受損。實(shí)驗(yàn)性減少成年神經(jīng)發(fā)生會(huì)損害海馬依賴的痕跡性眨眼條件反射(TEBC)，但不損害海馬依賴的延遲性條件反射。

盡管新生神經(jīng)元如何影響學(xué)習(xí)和記憶的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚，但有研究表明〔16，17〕，DG中成年生成的神經(jīng)元在模式分離、防止重疊語境的記憶干擾中起關(guān)鍵作用。Garthe等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠的神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致Morris水迷宮試驗(yàn)反向方案的失敗(即對(duì)隱藏平臺(tái)舊位置的偏好增加和識(shí)別新位置失敗)。表明DG成年神經(jīng)發(fā)生可防止類似語境的記憶干擾，從而形成與先前獲得的記憶相類似的新記憶。其他海馬依賴性學(xué)習(xí)與記憶任務(wù)，如關(guān)聯(lián)條件恐懼和非匹配性樣本任務(wù)也獲得了類似結(jié)果。

3 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)成年神經(jīng)發(fā)生并改善認(rèn)知功能

運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的有益作用已得到反復(fù)且有力的驗(yàn)證。1999年，Praag等〔19〕研究表明，自主跑輪運(yùn)動(dòng)可增加小鼠DG中新神經(jīng)元的增殖和存活，并證實(shí)了長(zhǎng)期跑輪運(yùn)動(dòng)不僅增加小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，而且增強(qiáng)小鼠的空間學(xué)習(xí)能力〔20〕。自此，在各種實(shí)驗(yàn)范式中，自主跑輪運(yùn)動(dòng)被反復(fù)證明能增加嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生并改善其記憶任務(wù)的表現(xiàn)，且運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生已被證明是改善嚙齒類動(dòng)物空間記憶任務(wù)所必需的〔5，21〕。需要注意的是，跑步運(yùn)動(dòng)的親神經(jīng)效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)局限于海馬，而嗅球的神經(jīng)發(fā)生不受跑步運(yùn)動(dòng)的影響〔22〕。嚙齒動(dòng)物研究表明〔23～26〕，運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)LTP，海馬BDNF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA及其蛋白表達(dá)增強(qiáng)及樹突棘密度增加，這些因子均已顯示參與或促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，并介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生和相關(guān)認(rèn)知功能的影響。有研究表明〔27〕，過氧化物酶體增殖激活受體γ輔激活因子(PGC)-1α(對(duì)肌肉運(yùn)動(dòng)有益作用的中介因子)和纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白(FNDC)5(PGC-1α依賴性肌動(dòng)蛋白)可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬BDNF和樹突棘密度的增加。這是將運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的周圍改變與運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知益處的潛在中心機(jī)制聯(lián)系起來的重要一步。

雖然在參加運(yùn)動(dòng)的人類中，神經(jīng)發(fā)生的變化無法檢測(cè)，但其在記憶任務(wù)中的表現(xiàn)改善已被報(bào)道。如參加12 w有氧運(yùn)動(dòng)可增加年輕人(21～45歲)DG中的腦血容量，其與陳述性記憶呈正相關(guān)〔28〕。急慢性高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可改善年輕人(平均年齡22歲)海馬依賴性面孔匹配任務(wù)的表現(xiàn)并增高血清BDNF水平〔29〕。運(yùn)動(dòng)也被證明對(duì)患有神經(jīng)退行性疾病(阿爾茨海默病或帕金森病)的人群具有有益的認(rèn)知效應(yīng)，并為抑郁癥患者提供適度的效益〔30〕。然而，在人類研究中，運(yùn)動(dòng)的多數(shù)認(rèn)知效應(yīng)發(fā)生在衰老過程中。Erickson等〔31〕研究顯示，參加1年的有氧運(yùn)動(dòng)可顯著改善受試者(平均年齡67歲)空間記憶任務(wù)中的表現(xiàn)，并顯著增加其海馬的體積及血清BDNF水平。Chapman等〔32〕研究顯示，短期的運(yùn)動(dòng)方案(3個(gè)月)對(duì)增加57～75歲老年受試者的腦血流量和改善即刻和延遲記憶能力是有效的。還有研究報(bào)道〔33〕，參與多元訓(xùn)練方案可改善老年人的認(rèn)知功能。這些人體研究強(qiáng)調(diào)了運(yùn)動(dòng)對(duì)促進(jìn)認(rèn)知健康的重要性，并且也證明運(yùn)動(dòng)具有改變大腦結(jié)構(gòu)的潛力。雖然老年人海馬的神經(jīng)發(fā)生已被證明有所減少，但由于研究人腦組織的技術(shù)和倫理限制，還沒有證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)可增加人體海馬的神經(jīng)發(fā)生，僅有相關(guān)證據(jù)支持運(yùn)動(dòng)在人類中可能是親神經(jīng)性的假說，而動(dòng)物研究提供了大部分關(guān)于神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)認(rèn)知改善的信息。

4 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)海馬神經(jīng)發(fā)生機(jī)制

神經(jīng)源龕，即SGZ和SVZ的微環(huán)境，可能含有一些特定因子，有利于促進(jìn)新神經(jīng)元的分化和融合。非神經(jīng)源性區(qū)域成年祖細(xì)胞一旦移植到神經(jīng)源性大腦區(qū)域就會(huì)表現(xiàn)出自我更新和多重潛能，并且可在特定區(qū)域的環(huán)境中分化，表明微環(huán)境對(duì)提供和調(diào)控成年大腦中命運(yùn)決定線索起著關(guān)鍵性的作用〔34〕。除了祖細(xì)胞外，還有成熟神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，均可在神經(jīng)源龕中提供一些成分，有助于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的海馬神經(jīng)發(fā)生。

星形膠質(zhì)細(xì)胞，是哺乳動(dòng)物大腦中最豐富的細(xì)胞類型，通過三重突觸與神經(jīng)元連接。星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過終足包圍血管，使星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和血管作為功能單位一起工作。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為橋梁，在血管和神經(jīng)元之間傳遞信息和運(yùn)輸物質(zhì)。提示星形膠質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)成年海馬神經(jīng)元分化和成年新生神經(jīng)元整合中起關(guān)鍵作用〔35〕。有證據(jù)表明〔36〕，運(yùn)動(dòng)可顯著增加海馬及其他腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并延長(zhǎng)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)程。此外，運(yùn)動(dòng)也可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白塑性改變，如改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)1的表達(dá)，以支持神經(jīng)活性增強(qiáng)對(duì)葡萄糖需求的增加〔37〕?？傊?，運(yùn)動(dòng)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響可能是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的部分機(jī)制。

神經(jīng)源龕的脈管系統(tǒng)通過提供循環(huán)和分泌因子調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞行為。各種形式的腦血管功能不全，如皮質(zhì)區(qū)血液供應(yīng)減少或微血管完整性破壞，都可能在認(rèn)知衰退過程中起始發(fā)或中介作用。此外，SGZ的增殖細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞與脈管系統(tǒng)密切相關(guān)，表明血源性因子可能對(duì)成年神經(jīng)祖細(xì)胞有直接影響〔38〕。事實(shí)上，年輕血液中發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)分化因子(GDF)11會(huì)導(dǎo)致衰老小鼠血管重塑和神經(jīng)發(fā)生增加〔39〕。VEGF是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，調(diào)節(jié)血管生成的一種共同因子，有助于改善SGZ的神經(jīng)發(fā)生。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生及其認(rèn)知功能的改善部分通過VEGF受體(VEGFR)2/胎肝激酶(FLK)-1信號(hào)傳導(dǎo)。相反，阻斷VEGF可消除運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生〔40，41〕。

神經(jīng)源龕受到來自局部中間神經(jīng)元和遠(yuǎn)皮質(zhì)或皮層下區(qū)軸突輸入的豐富神經(jīng)支配。通過傳入輸入釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和其他因素可能調(diào)節(jié)干細(xì)胞譜系不同階段的前體。許多不同的神經(jīng)遞質(zhì)如GABA、5-HT和谷氨酸在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生中都起重要作用。在成年SGZ中，局部中間神經(jīng)元的GABA在海馬神經(jīng)發(fā)生初期可能對(duì)成熟的顆粒神經(jīng)元具有去極化作用〔42〕。GABA介導(dǎo)的活性可能對(duì)由CREB誘導(dǎo)成年齒狀顆粒細(xì)胞的存活與成熟起重要作用〔43〕，而轉(zhuǎn)錄因子CREB的激活取決于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的BDNF表達(dá)和細(xì)胞存活A(yù)KT信號(hào)的激活〔44〕。因此，GABA可通過運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)BDNF-CREB的聯(lián)結(jié)反應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。5-HT在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生中也有重要作用，因?yàn)?-HT3受體的刺激可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，5-HT3受體亞單位缺失導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生和抗抑郁作用的喪失〔45〕。NMDA受體參與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的LTP增強(qiáng)〔46〕。LTP誘導(dǎo)依賴于NMDA受體的激活，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑可阻斷其作用〔46，47〕。此外，運(yùn)動(dòng)還可上調(diào)NMDA受體亞型NR2b的mRNA水平，并增強(qiáng)齒狀回BDNF的表達(dá)〔46〕，提示運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制可能與谷氨酸和BDNF的分泌增強(qiáng)有關(guān)。

綜上，適宜的運(yùn)動(dòng)有益于腦健康，可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的認(rèn)知功能，但其潛在的機(jī)理并不清晰。近年來，成年神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)為探討運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知功能的機(jī)制提供了新的思路和方向。成年神經(jīng)發(fā)生有助于海馬依賴性功能，如認(rèn)知和情緒控制，尤其是學(xué)習(xí)和記憶功能。且運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善作用可能部分依賴海馬成年神經(jīng)發(fā)生的改變。目前，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)神經(jīng)發(fā)生的確切機(jī)制還不清楚。但運(yùn)動(dòng)可通過增加星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和促進(jìn)某些遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌來調(diào)節(jié)神經(jīng)源龕的整體動(dòng)態(tài)平衡?？傊擃I(lǐng)域的研究尚處于起步階段，仍需進(jìn)一步探討研究。