β淀粉樣蛋白清除的研究進(jìn)展

杜娟 黃昶荃 何馥倩

(1川北醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)，四川 南充 637000；2綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院·四川精神衛(wèi)生中心老年醫(yī)學(xué)科；3綿陽(yáng)市老年學(xué)學(xué)會(huì)；4四川大學(xué)華西醫(yī)老年醫(yī)學(xué)科)

阿爾茨海默病(AD)是常見(jiàn)的癡呆形式，占老年癡呆病人的60%～80%〔1〕，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力和認(rèn)知功能下降，死亡常常發(fā)生在診斷后幾年內(nèi)，AD的不可逆神經(jīng)元功能障礙和致殘將會(huì)造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，將成為全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，迫切需要新的治療方法。針對(duì)β淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生，聚集或其從腦中清除已成為預(yù)防或治療AD的活躍研究領(lǐng)域。Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)代謝產(chǎn)生，APP可被α-分泌酶的神經(jīng)外蛋白酶切割，產(chǎn)生可溶性細(xì)胞外片段(sAPPα)，被β-分泌酶(BACE1)切割，產(chǎn)生可溶性細(xì)胞外片段(sAPP+)和細(xì)胞膜結(jié)合片段(C99)，細(xì)胞膜結(jié)合片段在細(xì)胞內(nèi)被γ-分泌酶裂解，釋放淀粉樣蛋白細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和Aβ，Aβ聚集形成寡聚體，原纖維和斑塊。在AD中，Aβ濃度的變化出現(xiàn)在腦脊液(CSF)中，依次是腦Aβ積聚，CSF增加，海馬和灰質(zhì)體積減少，葡萄糖代謝減少，記憶障礙和癡呆〔2,3〕。Aβ不僅在腦細(xì)胞中表達(dá)，也在神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，還在外周器官和組織，例如肝腎胰脾等臟器及各種血液和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。本文對(duì)近年有關(guān)Aβ清除及針對(duì)該機(jī)制的治療策略進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞的清除作用

1.1神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生腦啡肽酶，胰島素降解酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶等切割水解Aβ，釋放細(xì)胞外伴侶蛋白〔載脂蛋白(Apo)，α2巨球蛋白和α1-抗胰凝乳蛋白酶〕，參與單獨(dú)清除Aβ并促進(jìn)其與進(jìn)入血液循環(huán)的受體或(和)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，可促進(jìn)大部分生理性Aβ清除。小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)攝取或吞噬作用來(lái)清除Aβ，并且能夠在斑塊中捕獲較大的Aβ沉積物，從而最大限度地減少對(duì)鄰近神經(jīng)的損傷。可溶性Aβ可以通過(guò)液相胞飲作用及小膠質(zhì)細(xì)胞上的自分泌三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)1信號(hào)刺激G蛋白藕聯(lián)受體(P2Y)4和磷脂酰肌醇3激酶(PI3k)或絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(Akt)級(jí)聯(lián)來(lái)誘導(dǎo)其細(xì)胞自我攝取〔4〕。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)來(lái)內(nèi)吞單體和寡聚Aβ，此外，有證據(jù)表明星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬含有Aβ的神經(jīng)元。通過(guò)研究證實(shí)M2c型小膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)分泌的白細(xì)胞介素可輔助Aβ細(xì)胞合成免疫球蛋白(Ig)G1、IgG3及IgE等抗體，同時(shí)清除細(xì)胞外Aβ沉積，且對(duì)周?chē)渌X組織和神經(jīng)細(xì)胞不造成傷害〔5〕。小膠質(zhì)細(xì)胞可被Aβ激活，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的分泌，可損害神經(jīng)元并引起毒性，因此，小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)疾病進(jìn)展有益或有害不能定論。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)1是一種多配體單一跨膜受體，已被證明可調(diào)節(jié)腦Aβ代謝，而其拮抗劑，受體相關(guān)蛋白(RAP)顯著抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ降解，LRP1調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ的攝取和降解，星形膠質(zhì)細(xì)胞中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的缺失減少了Aβ的清除，并增加了小鼠腦中可溶性Aβ和不溶性Aβ的水平〔6〕。雖然需要進(jìn)一步研究，但星形膠質(zhì)細(xì)胞中的LRP1可能在清除可溶性和不溶性Aβ中起關(guān)鍵作用。

1.2間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)衍生的周細(xì)胞 周細(xì)胞是神經(jīng)血管單元中具有多種功能的關(guān)鍵組分，在AD患者中已經(jīng)證實(shí)微血管上的周細(xì)胞覆蓋減少，一些實(shí)驗(yàn)證明周細(xì)胞植入減少了海馬中的Aβ沉積，周細(xì)胞可通過(guò)多種途徑直接或間接地促成Aβ清除。MSC移植可增加Aβ降解并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而改善小鼠模型中的Aβ病理學(xué)，離體和體外實(shí)驗(yàn)表明C3H/10T1/2細(xì)胞衍生的周細(xì)胞可能通過(guò)吞噬作用促成Aβ清除。C3H/10T1/2細(xì)胞衍生的周細(xì)胞能有效地從小鼠腦切片中去除Aβ沉積，但在沒(méi)有LRP1的情況下功能減弱。MSC衍生的周細(xì)胞具有通過(guò)吞噬作用或蛋白酶介導(dǎo)的降解消除腦Aβ的能力〔7〕。因此，移植的MSC可能通過(guò)分化成血管壁細(xì)胞譜系來(lái)促進(jìn)Aβ清除。周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞可通過(guò)LRP1介導(dǎo)內(nèi)化Aβ，他們還能把Aβ從腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)至腦血管，但是當(dāng)內(nèi)化作用達(dá)到飽和時(shí)，隨著疾病的發(fā)展，Aβ沉積于大腦血管壁，也可能造成腦血管功能退化和淀粉樣腦血管病的發(fā)展。因此，通過(guò)周細(xì)胞移植的基于細(xì)胞的療法可能是預(yù)防或治療AD的有希望的方法。

1.3外周和單核細(xì)胞 研究證明輸入源自外周人臍帶血的單核細(xì)胞降低了Aβ負(fù)荷，改善了AD46小鼠模型中的認(rèn)知缺陷，這意味著外周單核吞噬細(xì)胞在Aβ清除中具有重要作用〔8〕。由于單核細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬作用增強(qiáng)了Aβ清除率并減弱了AD的發(fā)病機(jī)制，因此，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞的吞噬功能或促進(jìn)外周巨噬細(xì)胞向腦中的轉(zhuǎn)運(yùn)可能會(huì)改善大腦中的Aβ清除。

2 靶向清除Aβ

2.1抗β免疫療法 近年來(lái)，許多針對(duì)Aβ候選藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段;然而，由于安全問(wèn)題或缺乏療效，大多數(shù)都失敗了,主動(dòng)免疫包括可引發(fā)針對(duì)Aβ免疫應(yīng)答的Aβ抗原,過(guò)去10余年來(lái)研究了包括AN-1792疫苗，Vanutide(與滅活的白喉毒素載體連接的多個(gè)短Aβ片段的綴合物)等方法，均因藥物副反應(yīng)及無(wú)明顯臨床效果已停止研究，目前只有一種活性抗Aβ疫苗CAD106正在進(jìn)行一項(xiàng)5年，雙盲，安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期研究,該研究預(yù)計(jì)將于2024年5月完成〔9〕。

2.2單克隆抗體 Solanezumab是一種人源化單克隆抗體，可識(shí)別Aβ的中間區(qū)域并結(jié)合肽的可溶性單體形式，可逆轉(zhuǎn)記憶缺陷而不影響腦淀粉樣蛋白斑，提高了靶向可溶性Aβ44的可能性。2017年6月，Solanezumab的靜脈注射劑量從400 mg增加到1 600 mg，每4 w一次，研究持續(xù)時(shí)間為4～5年，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2022年完成。Gantenerumab是一種完全人重組單克隆IgG1抗體，可與Aβ的氨基末端和中心區(qū)域結(jié)合，Gantenerumab也正在DIAN-TU Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)中進(jìn)行研究。Crenezumab是一種人源化抗Aβ單克隆IgG4抗體，可與多種Aβ結(jié)合，對(duì)聚集的Aβ的寡聚體具有特別的親和力。Crenezumab正在一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照研究(API ADAD)中作為預(yù)防性治療進(jìn)行測(cè)試，該試驗(yàn)應(yīng)于2022年3月完成。Aducanumab是重組人IgG1抗體，其與可溶性Aβ聚集體和不溶性原纖維結(jié)合，選擇性比單體高10 000倍。它能識(shí)別Aβ序列的氨基末端殘基，兩項(xiàng)為期18個(gè)月，雙盲，安慰劑對(duì)照的III期研究(ENGAGE和EMERGE)，預(yù)計(jì)將于2022年12月完成〔10〕。

2.3β及γ-分泌酶抑制劑 β-分泌酶抑制劑介導(dǎo)的APP裂解是產(chǎn)生Aβ的第一步，β-分泌酶抑制劑代表上游對(duì)Aβ級(jí)聯(lián)的干擾，影響神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外的許多生理基質(zhì)和功能。目前很少有β-分泌酶抑制劑處于Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)階段，有幾種因人類(lèi)毒性而被遺棄。Verubecestat是一種口服β-分泌酶抑制劑，對(duì)β-分泌酶抑制劑顯示出納親和力，但因?yàn)闊o(wú)確切效果該試驗(yàn)已經(jīng)提前終止。Lanabecestat是一種口服、長(zhǎng)效β-分泌酶抑制劑，目前已停產(chǎn)。Elenbecestat是一種β-分泌酶抑制劑，已被證明可降低大鼠，豚鼠和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的腦和腦脊液中的Aβ濃度，目前在研究中，預(yù)計(jì)完成在2021年3月。Atabecestat是一種非選擇性口服β-分泌酶抑制劑，劑量依賴(lài)性地降低大鼠和猴子的腦脊液Aβ水平，一項(xiàng)類(lèi)似的5年，雙盲，安慰劑對(duì)照，Ⅱ/Ⅲ期研究，研究人員招募了2 000名年齡60～75歲的認(rèn)知健康，純合或雜合的ApoE4攜帶者，將以每天15 mg和50 mg的劑量進(jìn)行測(cè)試，該研究應(yīng)于2024年8月完成〔11〕。γ-分泌酶的活性由早老素(PS)、Aph1、Pen2和 Nicastrin蛋白(NCT)組成的多蛋白復(fù)合體介導(dǎo)，它的亞基被認(rèn)為是調(diào)節(jié)Aβ產(chǎn)生及清除的潛在治療劑〔11,12〕。

2.4炎癥小體 大腦中炎癥對(duì)神經(jīng)元可產(chǎn)生直接和間接影響，直接作用是免疫細(xì)胞參與的神經(jīng)毒性活動(dòng)，例如消化酶的產(chǎn)生及健康神經(jīng)元的吞噬作用。間接作用是由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞引起的，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)境的作用導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，目前研究支持慢性炎癥可加速淀粉樣蛋白沉積和記憶缺陷，目前已發(fā)現(xiàn)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域(NLRP)3和NLRP1炎性體在AD動(dòng)物模型中的病原性神經(jīng)炎癥中是不可或缺的。炎癥小體是非常有前途的新型藥理學(xué)靶點(diǎn)，是值得進(jìn)一步研究AD的有效治療方法〔13〕。

2.5納米顆粒 目前，成功開(kāi)發(fā)了一種多功能的基于肽聚合物的納米掃描儀(M3)，能通過(guò)被動(dòng)或主動(dòng)機(jī)制穿透血腦屏障，通過(guò)水解裂解或氧化調(diào)節(jié)Aβ聚集而表現(xiàn)出對(duì)AD的潛在治療活性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了納米掃描儀對(duì)Aβ清除率的高效率。在Aβ處理的細(xì)胞中，納米受體使細(xì)胞活力增加，在用納米受體處理的AD轉(zhuǎn)基因小鼠的腦中，不溶性和可溶性Aβ均降低〔14〕。納米黏附劑具有臨床實(shí)用性并為Aβ的清除提供有效的治療系統(tǒng)，這個(gè)研究結(jié)果支持這種新的多功能肽聚合物納米污染物作為治療AD的有希望的治療劑的潛力，為治療應(yīng)用開(kāi)辟了新的途徑。

2.6金屬螯合劑 金屬螯合劑已被提議作為AD的潛在治療劑，它們可以通過(guò)從金屬-Aβ聚集體中捕獲金屬離子來(lái)抑制或解聚金屬誘導(dǎo)的Aβ聚集，Aβ含有金屬結(jié)合位點(diǎn)，可以與幾種金屬離子相互作用以影響Aβ聚集和毒性。由于His殘基的咪唑側(cè)鏈與Pt(Ⅱ)的天然親和力，鉑絡(luò)合物可通過(guò)與His殘基配位占據(jù)Aβ的金屬結(jié)合位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)Aβ聚集及其毒性，此外，金屬?gòu)?fù)合物還可以拯救小鼠海馬切片中Aβ誘導(dǎo)的突觸毒性〔15〕。用于AD治療的Aβ靶向金屬?gòu)?fù)合物治療是一種新興的策略，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些金屬配合物作為抗擊AD的潛在治療劑，但仍存在一些挑戰(zhàn)，例如較差的血腦屏障滲透性，體內(nèi)毒性及不明的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。

3 血腦屏障清除Aβ

血腦屏障是由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足及基底膜構(gòu)成〔16〕。是腦組織與血液之間將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周隔離的物理性屏障,具有限制分子跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)及維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要作用。

3.1晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE) 介導(dǎo)Aβ流出的主要ABC是ABCA1，位于腦內(nèi)皮的近腔側(cè)，它直接將Aβ輸出到血液循環(huán)中，以ApoE依賴(lài)性方式介導(dǎo)Aβ清除，游離Aβ可以通過(guò)RAGE轉(zhuǎn)運(yùn)，可溶性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如可溶形式的RAGE，抗Aβ IgG，血清淀粉樣蛋白P成分(SAP)，可溶形式的LRP，結(jié)合血漿Aβ并抑制RAGE的結(jié)合，從而阻止Aβ進(jìn)入間質(zhì)，阻斷Aβ清除。Aβ清除受轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和活性配體親和力的影響。首先，血液流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LRP1123和ABCB1147的表達(dá)降低，而血液流入轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)AGE的表達(dá)上調(diào)。第二，阿爾茨海默病中的氧化變化與可溶形式的LRP的變化相關(guān)，降低其對(duì)Aβ的親和力，可能促進(jìn)Aβ流入可溶性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的間質(zhì)〔17〕。血腦屏障提供了大的表面積，并且已被證明是去除腦可溶性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重要介質(zhì)。

3.2LRP1 是低密度脂蛋白受體家族的成員，在全身多個(gè)器官遍布及表達(dá)，高度集中在肝、肺和腦中，LRP1通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)Aβ清除。細(xì)胞膜結(jié)合的LRP1，集中在近腔內(nèi)側(cè)有助于轉(zhuǎn)胞吞作用。在肝臟中，可溶性-LRP1(sLRP1)合成并分泌到外周循環(huán)中。sLRP1結(jié)合的Aβ在正常人中可以隔離70%～90%的血漿Aβ，使Aβ的全身濃度保持足夠低，從而驅(qū)動(dòng)跨越血腦屏障的Aβ轉(zhuǎn)胞吞作用〔18〕。都被認(rèn)為在腦的Aβ流出中起關(guān)鍵作用，兩種蛋白質(zhì)在功能上相互連接，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)Aβ的協(xié)同轉(zhuǎn)胞吞作用。研究發(fā)現(xiàn)胰島淀粉樣多肽可通過(guò)誘導(dǎo)受體LRP1亞細(xì)胞易位到血腦屏障內(nèi)皮的質(zhì)膜誘導(dǎo)Aβ通過(guò)胰島淀粉樣多肽受體進(jìn)行血液清除〔19〕。周細(xì)胞位于血腦屏障的近腔側(cè)，覆蓋其周長(zhǎng)約25%。周細(xì)胞表達(dá)受體LRP1和ABCB1，它們都顯示在Aβ清除中起作用〔20〕。作為神經(jīng)血管單元(NVU)的一部分，周細(xì)胞對(duì)于血腦屏障的發(fā)育和穩(wěn)定性至關(guān)重要，并通過(guò)控制細(xì)胞收縮/松弛來(lái)調(diào)節(jié)通過(guò)毛細(xì)血管的血流。

3.3脈絡(luò)叢(CP)清除Aβ CP是由大腦四個(gè)腦室內(nèi)的毛細(xì)血管和立方上皮細(xì)胞組成的網(wǎng)絡(luò)。上皮細(xì)胞產(chǎn)生CSF并主動(dòng)過(guò)濾血液和血漿。重金屬積累和毒性是AD發(fā)病機(jī)制和破壞Aβ清除機(jī)制的主要變量，活性氧(ROS)水平，胰島素抵抗受損和膽固醇酯升高在血腦屏障功能障礙中起重要作用。ROS介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP9的活化已經(jīng)證明了基底膜蛋白的降解和隨后的血腦屏障完整性的喪失。此外，ROS誘導(dǎo)的緊密連接蛋白的磷酸化通過(guò)蛋白酪氨酸激酶(PTK)的上調(diào)(蛋白酪氨酸磷酸酶減少)引發(fā)滲漏的血腦屏障〔21〕。

3.4CSF吸收清除 Aβ在循環(huán)的CSF中可被蛛網(wǎng)膜顆粒及血腦屏障吸收進(jìn)入血循環(huán)，也可通過(guò)血管周?chē)g隙或神經(jīng)周?chē)g隙(包括腦膜淋巴管)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配(PICLAM)蛋白由PICLAM基因編碼，參與膜受體的內(nèi)化和內(nèi)吞作用〔22〕。它在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮中大量表達(dá)，并且已經(jīng)顯示出影響Aβ代謝和通過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。

4 外周清除途徑

研究表明，中樞和外周途徑可以相互作用并協(xié)同清除腦中的Aβ，大約60%的腦Aβ運(yùn)輸?shù)酵庵芮宄?。幾種外周組織或器官參與Aβ分解代謝并構(gòu)成潛在的Aβ清除途徑，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及肝細(xì)胞的攝取、吞噬、內(nèi)吞作用，或通過(guò)膽汁或尿液排泄，由Aβ結(jié)合蛋白和細(xì)胞介導(dǎo)的血液清除，如紅細(xì)胞，白蛋白，抗凝血酶Ⅲ和脂蛋白(包括載脂蛋白E和載脂蛋白J)。肝臟介導(dǎo)Aβ外周清除是維持Aβ穩(wěn)態(tài)所必需的，循環(huán)中的Aβ主要通過(guò)肝細(xì)胞降解或膽汁直接排泄來(lái)清除，肝臟也可能通過(guò)調(diào)節(jié)白蛋白水平和Aβ相關(guān)脂質(zhì)代謝間接影響Aβ清除，LRP1介導(dǎo)的肝臟Aβ攝取的治療減輕了大腦中Aβ的負(fù)擔(dān)和認(rèn)知障礙。因此，改善肝臟的Aβ清除能力是AD的潛在全身治療方法。腎功能不全可溶性Aβ是人尿的正常成分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在顱內(nèi)或靜脈內(nèi)輸注125I標(biāo)記的Aβ后，隨后在腎臟和尿液中檢測(cè)到放射性，這些發(fā)現(xiàn)表明腎臟可能通過(guò)將Aβ從血液過(guò)濾到尿液而參與Aβ的生理清除，相反，腎功能不全可能導(dǎo)致外周Aβ清除受損。此外，人腎捐獻(xiàn)者腎小球?yàn)V過(guò)率降低并且Aβ的循環(huán)水平增加，這表明與單個(gè)腎相關(guān)的腎功能儲(chǔ)備的減少也減弱了外周Aβ清除率。腎功能不全會(huì)增加認(rèn)知障礙和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，這種關(guān)聯(lián)可能涉及AD途徑。因此,腎移植可降低血漿Aβ水平，血液透析可緩解慢性腎臟病患者腦內(nèi)Aβ沉積〔22〕。這些觀察結(jié)果表明腎功能的改善是AD預(yù)防和治療的有希望的方法。血漿白蛋白交換既可改善認(rèn)知，又可降低AD患者的Aβ負(fù)擔(dān)，腹膜透析可降低人體血液Aβ水平，并減弱AD小鼠模型中的病理學(xué);接受血液透析的患者表現(xiàn)出腦內(nèi)Aβ沉積減少。因此，主動(dòng)去除過(guò)量的外周Aβ是特別有前景的治療策略。

5 腦膜淋巴管

腦膜淋巴管可能是Aβ清除的新途徑。例如，在衰老的哺乳動(dòng)物中，腦膜淋巴的功能受損,可導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)中毒性Aβ的加速積聚，加重AD相關(guān)病理〔16〕。腦實(shí)質(zhì)沒(méi)有自己的淋巴系統(tǒng)，主要依賴(lài)于血管(glymphatic)途徑和最近發(fā)現(xiàn)的腦膜淋巴管去除代謝廢物和毒性代謝物，兩種排泄途徑都通過(guò)CSF代謝廢物，“glymphatic”系統(tǒng)代表全腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的實(shí)質(zhì)途徑，其通過(guò)間質(zhì)液-CSF交換介導(dǎo)腦代謝物的清除。發(fā)表在Nature上，弗吉尼亞大學(xué)的Kipnis小組通過(guò)注射能夠選擇性破壞淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的光動(dòng)力藥物，在藥理學(xué)上消除了小鼠的腦膜淋巴管，包括手術(shù)破壞淋巴引流至深頸部淋巴結(jié)，使用遺傳改變/受損淋巴管的工程小鼠及利用多種示蹤劑評(píng)估引流。在缺乏腦膜淋巴管的小鼠中，鞘內(nèi)和實(shí)質(zhì)內(nèi)注射熒光示蹤劑未能到達(dá)深頸部淋巴結(jié)。正常腦膜淋巴引流的中斷損害了CSF和間質(zhì)溶質(zhì)的淋巴交換，表明間質(zhì)液-CSF交換和CSF淋巴引流的過(guò)程之間存在功能聯(lián)系。在AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，作者觀察到淋巴引流受損促使大腦和腦膜中的Aβ沉積達(dá)到與人類(lèi)病理相似的程度，年輕成年小鼠導(dǎo)致CSF腦灌注受損和伴隨的神經(jīng)認(rèn)知缺陷。特別是老年小鼠的腦膜淋巴功能降低，作者假設(shè)這可能導(dǎo)致年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。最后，用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C治療老年小鼠增強(qiáng)了腦膜淋巴引流和CSF-大腦間質(zhì)液清除，改善腦灌注和認(rèn)知表現(xiàn)。調(diào)節(jié)腦膜淋巴管代表了一種有前景的新型治療途徑，未來(lái)的研究對(duì)于確定其在神經(jīng)認(rèn)知疾病和腦蛋白病中的作用至關(guān)重要〔23〕。

6 小結(jié)與展望

目前AD尚無(wú)有效的治療方式，膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑的藥物主要作用為改善記憶和警覺(jué)性，而不改變AD的預(yù)期壽命和總體進(jìn)展。多年來(lái)已經(jīng)進(jìn)行了大量的努力來(lái)了解AD的發(fā)病機(jī)制并開(kāi)發(fā)有效的抗AD的策略，Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)仍然是AD病因?qū)W中最廣泛接受的解釋。目前盡管一些Aβ靶向治療及外周、腦膜淋巴管代謝等方式正作為抗AD進(jìn)行研究，但它們?nèi)蕴幱诎l(fā)展的早期階段，并且在臨床試驗(yàn)之前還有很長(zhǎng)的路要走，仍存在一些挑戰(zhàn)，目前AD患者Aβ清除缺陷的機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。