從心血管結(jié)局看降糖藥物治療的新進(jìn)展

張玄娥，周尊海

糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險較非糖尿病者高2～4倍［1］。同時，心血管疾病也是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者最主要的致死原因。50歲及以上糖尿病患者平均壽命較未患糖尿病的人群縮短6年，其中約60%的生存差異來源于心血管疾病死亡［2］。近年來，糖尿病治療理念從既往的以降糖為中心逐漸轉(zhuǎn)化為以糖尿病并發(fā)癥綜合管理為主導(dǎo)，尤其關(guān)注藥物對心血管結(jié)局的影響。早期流行病學(xué)研究糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）［3］和英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）［4］均證實嚴(yán)格的血糖控制可防止1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）或T2DM患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，但對大血管并發(fā)癥的獲益有限。糖尿病的病理生理機制涉及胰島功能缺乏、胰島素抵抗，腸促胰素缺乏和腎葡萄糖重吸收不適當(dāng)增加等因素，因此選擇合適的、機制互補的降糖藥物可在優(yōu)化降糖的同時減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險、改善心血管結(jié)局［5］。

2007年發(fā)表的關(guān)于噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZD）羅格列酮的薈萃分析引發(fā)了各界對降糖藥物與心血管安全性的關(guān)注［6］。2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布強制性指導(dǎo)意見，要求所有降糖新藥上市前必須進(jìn)行心血管安全性評價［7］。傳統(tǒng)降糖藥物在良好地控制血糖的基礎(chǔ)上對心血管事件獲益有限，而越來越多臨床證據(jù)證實新型降糖藥物在有效控糖的同時可明顯改善心血管結(jié)局。本文結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜述了傳統(tǒng)及新型降糖藥物在糖尿病治療中的心血管結(jié)局，希望為臨床醫(yī)療工作者制定糖尿病治療策略提供參考。

本研究背景：

2008年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布強制性指導(dǎo)意見，要求所有降糖新藥上市前必須進(jìn)行心血管安全性評價。傳統(tǒng)降糖藥物雖能良好控制血糖，但心血管獲益有限。近年來許多大型隨機對照研究表明，新型降糖藥物在有效控糖的同時可改善心血管結(jié)局。國內(nèi)外指南根據(jù)最新心血管結(jié)局試驗（CVOT）對2型糖尿病防治指南進(jìn)行更新，新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RAs）在2型糖尿病伴心血管疾病患者中的治療地位明顯提升。

本研究要點：

既往降糖治療方案常關(guān)注強化控糖而忽視了糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。傳統(tǒng)降糖藥物可有效降糖，但大多缺乏心血管獲益的臨床證據(jù)。本文從降糖藥物的心血管結(jié)局視角出發(fā)，介紹傳統(tǒng)降糖藥物和新型降糖藥物在心血管結(jié)局方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，旨在為臨床制定優(yōu)化、合理的降糖方案提供參考。

1 降糖藥物分類情況

目前臨床治療糖尿病的傳統(tǒng)降糖藥物主要包含6類：雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、TZD和胰島素。隨著學(xué)者對人類腸促胰素和腎臟鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白機制研究的深入，臨床出現(xiàn)了二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）3 類新型降糖藥物。

2 傳統(tǒng)降糖藥物對心血管結(jié)局的影響

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍是UKPDS［4］報道的第一種可改善心血管疾病預(yù)后的降糖藥。二甲雙胍的降糖機制主要為抑制肝細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激、改善外周組織（包括肝臟、骨骼肌和脂肪組織）胰島素敏感性和抑制肝葡萄糖生成，此外其還具有改善炎癥狀態(tài)、胃腸菌群［8］和心血管獲益、抗衰老、抗腫瘤等作用。UKPDS 34研究［9］平均隨訪時間為10.7年，結(jié)果顯示接受二甲雙胍治療的342例新診斷為T2DM的超重患者與常規(guī)飲食治療組比較，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險降低39%，心血管死亡風(fēng)險降低50%，卒中發(fā)生風(fēng)險降低41%，全因死亡率降低36%。二甲雙胍在降低任何糖尿病相關(guān)終點事件、全因死亡率、卒中發(fā)生率方面均優(yōu)于磺脲類藥物或胰島素治療。一項為期10年的隨訪研究表明，初始二甲雙胍治療可持續(xù)降低心肌梗死發(fā)生風(fēng)險和死亡率，且低血糖發(fā)生風(fēng)險小、不增加體質(zhì)量［10］。二甲雙胍由于其療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性及心血管良好獲益，一直是治療T2DM的一線藥物。

2017年發(fā)表在The Lancet Diabetes and Endocrinology上的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗分析了二甲雙胍對T1DM患者心血管和代謝作用的影響，該試驗納入40歲以上至少存在1種心血管疾病危險因素的T1DM患者，隨機給予二甲雙胍（n=219）或安慰劑（n=209）治療，結(jié)果顯示在延遲動脈粥樣硬化發(fā)展方面，二甲雙胍并未延緩3年平均頸總動脈內(nèi)膜中層厚度（common carotid artery intima-media thickness，CCA-IMT）的增加；但該試驗次要結(jié)果顯示，二甲雙胍對改善T1DM患者心血管疾病危險因素〔如降低體質(zhì)量、改善低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平及升高估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）〕的效果明顯［11］。

一項納入35項臨床試驗〔包括接受二甲雙胍治療（n=7 171）和安慰劑治療（n=11 301）的T2DM患者〕的薈萃分析顯示，與安慰劑治療相比，二甲雙胍治療可顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險〔HR=0.79，95%CI（0.64，0.98）〕，且試驗持續(xù)時間更長或年輕的患者獲益更明顯［12］。

2020年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）發(fā)布的最新指南［13］仍保留了二甲雙胍在T2DM藥物治療中的首選地位，但在新的臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上增加了T2DM早期聯(lián)合治療的建議，即動脈硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者優(yōu)先考慮使用具有心血管獲益的藥物。

盡管UKPDS 34研究隨訪6年時才發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療組和常規(guī)治療組在心血管結(jié)局的曲線上出現(xiàn)差異，但現(xiàn)有的臨床證據(jù)支持二甲雙胍對糖尿病患者具有抗動脈粥樣硬化作用并能降低T2MD患者不良心血管結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，因此二甲雙胍仍是T2DM患者首選的降糖藥物。

2.2 磺脲類和格列奈類藥物 磺脲類藥物通過與胰島β細(xì)胞磺脲類受體1（sulfonylureas receotor-1，SUR1）結(jié)合致使細(xì)胞膜上三磷腺苷（ATP）敏感的K+通道關(guān)閉、電壓門控的Ca2+通道打開、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加而引起胰島素釋放。胰島素促泌劑有導(dǎo)致低血糖及體質(zhì)量增加的風(fēng)險［14］。UKPDS［4］和ADVANCE研究［15］結(jié)果提示磺脲類藥物具有微血管獲益，但不排除這些獲益與磺脲類藥物整體降糖療效有關(guān)?；请孱愃幬锱c心血管事件的關(guān)系尚存在爭議。1970年，UGDP研究提示，甲苯磺丁酰胺（第一代磺脲類藥物）治療組較安慰劑或胰島素治療組的心血管死亡風(fēng)險增加［16-17］。但一項關(guān)于磺脲類藥物心血管安全性的薈萃分析研究提示，T2DM患者采用磺脲類藥物治療增加了糖尿病全因死亡率和卒中發(fā)生風(fēng)險，除其中5項研究結(jié)果提示磺脲類藥物與DPP-4i比較心血管事件發(fā)生率增加外〔HR=1.85，95%CI（1.20，2.87）〕，其余研究中與安慰劑或其他口服降糖藥物比較，磺脲類藥物治療的心血管不良事件發(fā)生率并無差異［18］。另一項納入47項隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）共包括37 650例患者的薈萃分析表明，第二代和第三代磺脲類藥物與全因死亡率〔HR=1.12，95%CI（0.96，1.30）〕或心血管疾病死亡率〔HR=1.13，95%CI（0.87，1.42）〕均無關(guān)，與心肌梗死〔HR=0.92，95%CI（0.76，1.12）〕或卒中〔HR=1.16，95%CI（0.81，1.66）〕發(fā)生風(fēng)險也無關(guān)［19］?？傮w上講，第二、三代磺脲類藥物如格列美脲在心血管安全性方面并未增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但亦無明顯獲益。

格列奈類藥物是一類短效促胰島素分泌劑，主要通過與胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體結(jié)合而刺激第一時相胰島素分泌，進(jìn)而有效地控制餐后血糖。關(guān)于格列奈類藥物與心血管事件發(fā)生風(fēng)險的研究較少。2010年一項發(fā)表在新英格蘭雜志的RCT納入了9 306例糖耐量異常患者，其比較了那格列奈和安慰劑及纈沙坦對糖尿病發(fā)生率和心血管事件發(fā)生風(fēng)險的影響，結(jié)果顯示，那格列奈治療5年并未改善心血管事件預(yù)后或降低糖尿病發(fā)生率［20］。目前并無格列奈類藥物治療的糖尿病患者心血管獲益的臨床證據(jù)。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑可抑制胃腸道中α-葡萄糖苷酶，延遲碳水化合物吸收、降低餐后血糖。研究發(fā)現(xiàn)α-葡萄糖苷酶抑制劑可提高血漿胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）水平［21］、調(diào)節(jié)腸道菌群［22］。MeRIA是一項包括7項關(guān)于阿卡波糖治療T2DM患者隨機、安慰劑對照試驗的薈萃分析，其納入了2 180例T2DM患者（最短試驗周期為52周），結(jié)果顯示阿卡波糖可顯著降低心肌梗死〔HR=0.36，95%CI（0.16，0.80）〕及心血管事件〔HR=0.65，95%CI（0.48，0.88）〕發(fā)生風(fēng)險［23］。2017年發(fā)表的阿卡波糖心血管事件風(fēng)險評估（ACE）研究［24］納入了6 255例冠心病伴糖耐量受損的患者，經(jīng)5年隨訪發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療雖未降低其主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險，但新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險降低了18%。MARCH研究在中國新診斷的T2DM患者中比較了阿卡波糖（300 mg/d）或二甲雙胍（1 500 mg/d）的治療療效和獲益，結(jié)果顯示阿卡波糖降糖化血紅蛋白（HbA1c）療效非劣效于二甲雙胍［25］，說明阿卡波糖作為降糖藥物可使患者多重獲益，可降低患者的體質(zhì)量、改善脂質(zhì)代謝和餐后胰島素分泌，在增加GLP-1水平和降低胰高血糖素水平方面的療效和二甲雙胍相當(dāng)。

綜上，α-葡萄糖苷酶抑制劑對心血管結(jié)局的影響具有一定爭議。ACE研究中阿卡波糖治療未改善已有冠心病患者主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險，但關(guān)于阿卡波糖治療T2DM患者的7項薈萃分析顯示其對心血管事件有保護(hù)作用。不同結(jié)論可能與研究人群、種族、隨訪時間等因素有關(guān)，但鑒于α-葡萄糖苷酶抑制劑對心血管相關(guān)因素的有益影響及臨床證據(jù)，其仍是中國新診斷T2DM患者初始治療的合適選擇之一。

2.4 TZD TZD通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPAR-γ），增加肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性，從而降低血糖。TZD包括曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮，其中曲格列酮因嚴(yán)重肝毒性而退出市場。2007年多項薈萃分析指出羅格列酮會增加心肌梗死和心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險［26］，導(dǎo)致其退出歐洲市場，美國限制使用。隨后RECORD研究［27］重新評估了羅格列酮對糖尿病患者心血管結(jié)局的影響，證實羅格列酮會增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險，但與增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險無關(guān)?；诖?，美國FDA于2009年取消了羅格列酮心血管風(fēng)險的黑框警告。吡格列酮除激活PPAR-γ受體外，還可部分激活PPAR-α受體，因此表現(xiàn)出不同于羅格列酮的部分作用。PROactive研究［28］是一項評估吡格列酮對T2DM患者心血管事件影響的前瞻性RCT，其對5 238例T2DM患者給予吡格列酮（n=2 605）或安慰劑（n=2 633）治療，平均觀察時間為34.5個月，結(jié)果顯示吡格列酮改善了有大血管危險因素的T2DM患者心血管結(jié)局。卒中后胰島素抵抗干預(yù)研究表明，對同時出現(xiàn)卒中/短暫性腦缺血發(fā)作和胰島素抵抗的非糖尿病患者給予吡格列酮代替安慰劑，可顯著降低卒中和心肌梗死發(fā)生風(fēng)險［29］。

TZD除降糖以外還具有多效性作用［30-31］。TZD可增加高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平，降低三酰甘油水平，同時促進(jìn)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）由小顆粒LDL向較大顆粒LDL轉(zhuǎn)化，減少動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險［32］。同時，TZD還可降低炎性標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等水平，延遲動脈粥樣硬化的發(fā)生，對非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）具有改善作用。但TZD導(dǎo)致的水鈉潴留會引起周圍性水腫和體質(zhì)量增加，加重T2DM患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險和因心力衰竭住院風(fēng)險。此外，PPAR-γ激動劑可降低骨礦物質(zhì)密度（bone mineral density，BMD），增加骨折發(fā)生風(fēng)險，且在女性中尤為明顯［33］。故對于存在心力衰竭、骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生風(fēng)險的老年T2DM患者，TZD的選擇需慎重。

2.5 胰島素 胰島素治療完全改變了T1DM患者的病程，并有助于T2DM患者達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)。關(guān)于胰島素與心血管事件的關(guān)系，觀察性研究和試驗研究的結(jié)果可能有差異。最近的一項大型開放隊列研究［34］納入了469 688例T2DM患者（年齡25～84歲，接受胰島素治療的患者19 791例），結(jié)果顯示胰島素治療可使全因死亡率增加47%，使心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加32%，并使心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加23%。但試驗研究的結(jié)果卻有不同。早年的UKPDS顯示胰島素治療后糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險降低［4］，在試驗的10年隨訪期中，隨機分組接受胰島素治療的T2DM患者微血管和大血管并發(fā)癥減少、總體死亡風(fēng)險下降［10］。不同的胰島素劑型對心血管事件的影響也存在差異。針對長效胰島素的心血管結(jié)局試驗（CVOT）有兩項RCT：ORIGIN研究［35］是在12 537例糖耐量異?；騎2DM患者中進(jìn)行甘精胰島素治療，中位隨訪時間為6.2年，結(jié)果顯示主要心血管結(jié)局（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）與安慰劑比較無差異。DEVOTE試驗［36］納入了7 637例心血管疾病風(fēng)險增加的T2DM患者，平均隨訪時間為1.99年，比較德谷胰島素與甘精胰島素的心血管安全性發(fā)現(xiàn)，德谷胰島素3P-MACE（3 point-major adverse cardiovascular events，即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中）發(fā)生風(fēng)險不高于甘精胰島素〔HR=0.91，95%CI（0.78，1.06），非劣效P＜0.001〕。觀察性研究和RCT存在相互矛盾的原因，可能與接受胰島素治療的患者基線風(fēng)險狀況有關(guān)。觀察性研究中胰島素治療患者可能大部分屬于口服藥物失效或處于糖尿病病程的晚期，該人群已有較高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，同時，胰島素治療有較高的低血糖風(fēng)險，這會使心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加。但總體上而言，長效胰島素類似物對心血管結(jié)局是相對安全的。

3 新型降糖藥物對心血管結(jié)局的影響

3.1 DPP-4i 二肽基肽酶 4（depteptidyl peptidase-4，DPP-4）是由DPP-4基因編碼的水解蛋白，可降解活性GLP-1和腸促胰素；而DPP-4i可延遲這兩種激素的降解，維持體內(nèi)GLP-1和腸促胰素的生理性高濃度，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素釋放和抑制胰高血糖素分泌，從而降低血葡萄糖濃度。DPP-4i對體質(zhì)量呈中性影響，引發(fā)低血糖的可能性小，且可改善脂質(zhì)譜［37］。有文獻(xiàn)報道DPP-4i可降低總膽固醇（total cholesterol，TC）和餐后三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），具有抗動脈粥樣硬化作用。

關(guān)于DPP-4i與心血管安全性，目前有5項主要的臨床研究：SAVO-TIMI 53研究［38］主要評估沙格列汀對T2DM患者心血管安全性的影響；EXAMINE試驗［39］評價阿格列汀對T2DM患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險和死亡率的影響；TECOS試驗［40］評估西格列汀對T2DM患者心血管結(jié)局的影響；CARMELINA研究［41］評估利格列汀與安慰劑對有心血管高危因素的T2DM患者M(jìn)ACE的影響；CAROLINA試驗［42］研究利格列汀與格列美脲對T2DM患者M(jìn)ACE的影響。以上5項試驗的主要評價結(jié)果為3P-MACE，試驗納入已有心血管疾病或有心血管疾病高危因素的T2DM患者，平均年齡為61～66歲，基線HbA1c為7.2%～8.0%，隨訪時間為1.5～5.9年。SAVO-TIMI 53研究中16 492例伴心血管事件或心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者隨機接受沙格列汀或安慰劑治療，中位隨訪時間為2.1年，結(jié)果顯示主要終點事件3P-MACE在沙格列汀治療組較安慰劑無明顯增多〔HR=1.00，95%CI（0.82，1.12）〕，但沙格列汀治療組因心力衰竭住院風(fēng)險較安慰劑治療明顯升高（沙格列汀和安慰劑：3.5%和2.8%，P=0.007），心力衰竭相關(guān)死亡率無增加［38］。EXAMINE試驗中5 380例急性冠脈綜合征伴T2DM患者隨機接受阿格列汀或安慰劑治療，結(jié)果顯示阿格列汀治療組心力衰竭發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)（P＞0.05），但進(jìn)一步分析時發(fā)現(xiàn)，基線已有心力衰竭跡象的患者接受阿格列汀治療后增加了心力衰竭發(fā)生率〔HR=1.76，95%CI（1.07，2.90）〕［39］。說明對于基線已有心力衰竭或腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平較高的T2DM患者，DPP-4i如沙格列汀、阿格列汀可能會增加其因心力衰竭住院風(fēng)險。但在 TECOS 試驗［40］、CARMELINA 研究［41］和CAROLINA試驗［42］中未觀察到T2DM患者因心力衰竭住院風(fēng)險間的差異，提示西格列汀和利格列汀對因心力衰竭住院風(fēng)險的影響可能為中性。CAROLINA試驗是第一個和陽性藥物比較的研究，通過進(jìn)行利格列汀和格列美脲心血管安全性的非劣效性評價，平均隨訪時間為5.9年，結(jié)果顯示主要終點事件——3P-MACE發(fā)生風(fēng)險在利格列汀和格列美脲治療患者中相當(dāng)［42］。

以上5個試驗均證實，雖然DDP-4i在減少糖尿病患者心血管事件方面并無獲益，但其對心血管事件的影響是中性的，對大多數(shù)糖尿病患者而言，DPP-4i仍是安全、有效的選擇。

3.2 GLP-1RAs 學(xué)者從口服葡萄糖耐量試驗較靜脈葡萄糖耐量試驗可引起更多胰島素分泌中發(fā)現(xiàn)了腸促胰素效應(yīng)，并認(rèn)識到腸道細(xì)胞分泌的腸促胰素〔包括GLP-1和胃抑制性多肽（gastric inhibitory ploypeptide，GIP）〕的作用。在T2DM患者中，腸促胰素分泌減少或降解相對增加，可導(dǎo)致腸促胰素效應(yīng)減弱。GLP-1RAs具有模擬內(nèi)源性GLP-1的效果，可在外周組織中發(fā)揮多重作用。GLP-1受體廣泛分布于全身，包括胰島細(xì)胞、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟及肺。GLP-1RAs可引起葡萄糖依賴性促胰島素分泌增加和抑制胰高血糖素分泌，同時促進(jìn)β細(xì)胞增殖并阻止其凋亡，對血糖具有重要調(diào)節(jié)作用。除此之外，GLP-1RAs還可調(diào)節(jié)胃腸蠕動，減緩胃排空，抑制攝食中樞、減少食物攝入，降低體質(zhì)量，并對脂質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用［43］。多項基礎(chǔ)及臨床研究證實GLP-1RAs在改善血壓、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、減少動脈粥樣硬化和心肌缺血及炎性反應(yīng)方面具有有益作用［44］。

關(guān)于GLP-1RAs與心血管安全性，目前主要有7項隨機對照研究，是由3 182～14 752例患者組成的大型試驗，平均年齡為54～66歲，基線HbA1c為7.3%～8.8%，平均隨訪時間為1.3～5.6年，主要結(jié)局為3P-MACE。ELIXA試驗［45］對急性冠脈綜合征患者采用利司那肽治療，平均隨訪時間為2.1年；EXSCEL試驗［46］對既往有或無心血管事件的T2DM患者采用艾塞那肽治療，平均隨訪時間為3.2年；以上2個試驗證實利司那肽及艾塞那肽的3P-MACE發(fā)生風(fēng)險與安慰劑比較雖無增加，亦未表現(xiàn)出心血管獲益。SUSTAIN-6試驗［47］結(jié)果顯示，在已確診心血管疾病、慢性心力衰竭或有心血管疾病高風(fēng)險的T2DM患者中，司美格魯肽的3P-MACE發(fā)生風(fēng)險較安慰劑降 低 26%〔HR=0.74，95%CI（0.58，0.95）〕。 此外，LEADER試驗［48］肯定了利拉魯肽在有心血管疾病或心血管疾病高風(fēng)險的T2DM患者中的心血管獲益，心血管死亡風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險明顯降低；同時，Harmony Outcomes研究［49］觀察了阿必魯肽治療患心血管疾病的T2DM患者時首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或卒中的主要復(fù)合終點，結(jié)果顯示阿必魯肽具有心血管獲益，3P-MACE發(fā)生風(fēng)險降低22%〔HR=0.78，95%CI（0.68，0.90）〕。REWIND 研究［50］招募了血糖控制較好的低風(fēng)險T2DM患者（基線HbA1c為7.3%），評價了度拉糖肽對患者心血管轉(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果顯示度拉糖肽的3P-MACE發(fā)生風(fēng)險較安慰劑降低12%〔HR=0.88，95%CI（0.79，0.99）〕，具有心血管獲益。最近的PIONEER研究［51］納入了3 182例T2DM患者，其中85%有心血管疾病病史，口服司美格魯肽治療并隨訪1.3年后，主要終點事件3P-MACE與安慰劑治療相比具有非劣效性，心血管相關(guān)死亡降低51%〔HR=0.49，95%CI（0.27，0.92）〕，全因死亡率下降49%〔HR=0.51，95%CI（0.31，0.84）〕。迄今為止，利拉魯肽、司美格魯肽、阿必魯肽和度拉糖肽在降低3P-MACE方面優(yōu)于安慰劑，具有明顯的心血管獲益。

GLP-1RAs心血管獲益的機制尚不清楚，除了調(diào)節(jié)血糖、減輕體質(zhì)量、降低血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等臨床效應(yīng)，GLP-1RAs抗動脈粥樣硬化的作用還可能與改善內(nèi)皮功能障礙、抗炎［52］等積極作用相關(guān)。在上述7個試驗中，患者平均體質(zhì)量減輕0.7～4.3 kg，其中SUSTAIN-6試驗中司美格魯肽治療組體質(zhì)量下降最大（1.0 mg劑量組平均減少4.3 kg，0.5 mg劑量組平均減少2.9 kg）［47］。同時，幾項研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs如司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽治療較安慰劑組腎臟不良事件發(fā)生率減少；但也有研究顯示GLP-1RAs治療增加了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率［53］，其中一個可能的解釋是與血糖快速下降有關(guān)（SUSTAN-6試驗）。但一項大型薈萃分析提示，迄今為止有關(guān)GLP-1RAs的試驗并未顯示其可導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險增加［54］，對心力衰竭也無負(fù)性影響。

此外尚不清楚的是，DPP-4i生理性升高GLP-1濃度但并未表現(xiàn)出GLP-1RAs類似的心血管獲益。關(guān)于GLP-1RAs和DPP-4i對心血管事件影響差異的解釋是DPP-4i還增強了其他肽，包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1），這些肽可能具有不良心血管效應(yīng)，如心臟炎癥、纖維化，心肌不良重塑和心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加等［55］。

3.3 SGLT-2i 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白是位于腎臟近端小管頂膜上的膜蛋白。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2 ）分布在腎臟近曲小管S1段，是具有低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運蛋白，在腎臟葡萄糖重吸收中起主導(dǎo)作用，腎小球濾過液中90%的葡萄糖由SGLT-2重吸收，其余10%由鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白1（sodium-glucose co-transporter-1，SGLT-1）完成。SGLT-2i可以高選擇性地阻斷近曲小管SGLT-2對葡萄糖的轉(zhuǎn)運和重吸收，并通過尿排出多余的葡萄糖（70～100 g/d），從而達(dá)到降低血糖的目的。SGLT-2i降糖作用呈葡萄糖依賴性，導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險較低。由于SGLT-2i會導(dǎo)致尿糖排泄及滲透性利尿作用，臨床試驗中可觀察到體質(zhì)量下降和血壓降低，其中收縮壓的降低幅度更顯著。同時，近期臨床試驗證據(jù)顯示SGLT-2i治療對T2DM患者具有明確的心血管獲益，心血管死亡及因心力衰竭住院風(fēng)險明顯降低［56-59］。

關(guān)于SGLT-2i對心血管事件的影響近期有3項主要的RCT：EMPA-REG研究［56］評估恩格列凈對T2DM患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險；CANVAS研究［57-58］評估卡格列凈對T2DM患者心血管和腎臟事件的影響；DECLARE-TIMI 58研究［59］評估達(dá)格列凈對T2DM患者心血管事件和心力衰竭的影響。上述研究納入7 020～17 160例患者，平均隨訪時間為2.4～4.2年，3項研究均證實SGLT-2i較安慰劑更具有心血管安全性。EMPA-REG研究中恩格列凈組心血管死亡發(fā)生風(fēng)險或因心力衰竭住院風(fēng)險降低34%，全因死亡風(fēng)險降低32%，非致死性心肌梗死和非致死性卒中發(fā)生風(fēng)險與安慰劑組比較無明顯差異［56］。CANVAS研究顯示卡格列凈治療后患者心血管復(fù)合終點事件——3P-MACE發(fā)生風(fēng)險降低14%，且因心力衰竭住院風(fēng)險降低35%，亞組分析中有心力衰竭病史的患者心血管死亡或因心力衰竭住院較無心力衰竭的患者獲益更大，同時腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險下降40%［57-58］。DECLARE -TIMI 58研究是迄今為止規(guī)模最大（17 160例）、隨訪時間最長（平均4.2年）、唯一納入中國人群的使用SGLT-2i觀察心血管結(jié)局的RCT，該研究納入的患者約60%合并心血管危險因素，結(jié)果顯示達(dá)格列凈減少了T2DM患者因心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點［59］；雖然達(dá)格列凈組與安慰劑組3P-MACE發(fā)生情況比較無差異，但亞組分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療明顯降低了既往有心肌梗死的T2DM患者3P-MACE發(fā)生率（16%）、射血分?jǐn)?shù)降低（＜45%）的心力衰竭患者的因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險〔HR=0.62，95%CI（0.45，0.86）〕、全因死亡風(fēng)險〔HR=0.59，95%CI（0.40，0.88）〕［60-61］。 另 外，DAPA-HF試驗［62］評估達(dá)格列凈對糖尿病、糖耐量異?；蛘Ｈ巳盒牧λソ咿D(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果顯示達(dá)格列凈可降低3P-MACE發(fā)生風(fēng)險、因心力衰竭住院風(fēng)險；CREDENCE試驗［63］評估T2DM患者卡格列凈治療后的腎臟轉(zhuǎn)歸，3P-MACE作為評估的次要終點，其發(fā)生風(fēng)險有所降低〔HR=0.80，95%CI（0.67，0.95）〕。上述5項RCT均證實了SGLT-2i在心血管系統(tǒng)疾病方面的獲益，同時可減少因心力衰竭住院率，還對腎臟具有保護(hù)作用。

綜上，SGLT-2i心血管獲益的機制可能為多方面的，除了降糖、控制體質(zhì)量、降低血壓、降尿酸等心血管疾病危險因素的改善外，SGLT-2i抗動脈粥樣硬化作用還與抗炎、減少機體氧化應(yīng)激以及降低左心室負(fù)荷、減輕心臟纖維化、改善心肌能量代謝、減少心肌缺氧或再灌注損傷有關(guān)［64］。SGLT-2i明確的不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染。CANVAS試驗中發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療組截肢和骨折發(fā)生風(fēng)險較安慰劑組升高［58］，但隨后的CREDENCE試驗結(jié)果顯示卡格列凈與截肢或骨折發(fā)生風(fēng)險無關(guān)［63］，其他SGLT-2i亦未觀察到截肢和骨折發(fā)生風(fēng)險增加。但臨床治療中，對有足部活動性病變的T2DM患者使用部分SGLT-2i應(yīng)慎重。SGLT-2i其他罕見不良反應(yīng)包括酮癥酸中毒，從國外資料來看，胰島功能較差的T1DM患者（特別是自身免疫性糖尿?。┙邮躍GLT-2i后更易發(fā)生酮癥酸中毒［65］，故臨床使用SGLT-2i應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。目前SGLT-2i已在中國獲批用于T2DM患者，對胰島功能較差的消瘦T2DM患者使用時亦需警惕藥物不良反應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

心血管疾病是導(dǎo)致成年T2DM患者死亡的主要原因，目前糖尿病的治療目的不限于單純降糖，還要兼顧心血管獲益。近年來一系列大型臨床研究結(jié)果顯示，一些新型降糖藥物除有明確的降糖作用外，還具有明確心血管獲益。因此，掌握不同降糖藥物對心血管結(jié)局的影響對合理選擇降糖藥物具有重要意義。臨床實踐中，二甲雙胍具有良好的降糖療效、不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低、良好的藥物可及性、具有多種降糖作用之外的潛在益處等優(yōu)點，目前仍然是一線治療藥物。一系列有關(guān)心血管結(jié)局事件的研究證明GLP-1RAs和SGLT-2i除降糖作用外還具有心血管獲益和腎臟獲益。2020年ADA指南［13］推薦二甲雙胍作為T2DM患者一線用藥，T2DM合并ASCVD或心血管風(fēng)險極高危的患者聯(lián)合使用SGLT-2i或GLP-1RAs，有心力衰竭或腎臟疾病的患者使用SGLT-2i?；请孱愃幬?、TZD由于缺乏明確的心血管獲益，在合并心血管危險因素的T2DM患者中使用情況有所下降。

目前已跨入T2DM藥物治療的新時代，藥物治療應(yīng)優(yōu)先考慮疾病對多器官、系統(tǒng)的影響。各類降糖藥物有其特有的降糖機制，新型降糖藥物有利于糾正多種糖尿病病理生理機制，具有較好療效和安全性。臨床中醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)根據(jù)患者個體需求，綜合考慮療效、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，優(yōu)先選擇具有心血管和腎臟獲益證據(jù)的降糖藥物，為患者提供更科學(xué)、個體化、優(yōu)化的降糖方案。

作者貢獻(xiàn)：張玄娥負(fù)責(zé)文章撰寫；周尊海負(fù)責(zé)文章構(gòu)思、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。