自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅰ型1例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

江妍霞，何 立，劉建英，甘華俠△

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006；2.江西省景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院病理科 333000)

自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌腺綜合征表現(xiàn)為多個(gè)腺體功能失調(diào)癥狀，從出現(xiàn)一個(gè)腺體疾病發(fā)展到另一個(gè)腺體疾病的時(shí)間存在不確定性，容易出現(xiàn)漏診而耽誤患者治療。本文通過(guò)報(bào)道南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年1月收治的1例自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)Ⅰ型患者，同時(shí)對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，提高臨床醫(yī)生對(duì)此類罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)，為今后的臨床工作提供指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女性，23歲，漢族，江西籍，因發(fā)作性抽搐15年，高鉀血癥8個(gè)月余，意識(shí)模糊3 d?；颊?歲時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)手足抽搐，持續(xù)半分鐘緩解，無(wú)意識(shí)障礙。在居住地醫(yī)院檢查，血鈣低，給予補(bǔ)鈣治療后，癥狀緩解，間斷靜脈注射葡萄糖酸鈣治療。仍反復(fù)抽搐，抽搐程度逐漸加重。8個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶乏力，食欲減退。在深圳市人民醫(yī)院就診，輔助檢查：血鉀6.8～7.0 mmol/L。數(shù)日前出現(xiàn)昏睡，叫之不答，為進(jìn)一步治療就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊呦蚕淌?，食欲差，睡眠尚可，大小便正常，無(wú)明顯畏寒發(fā)熱等癥狀?；颊邽榈?胎，足月順產(chǎn)，出生時(shí)無(wú)明顯異常，母乳喂養(yǎng)，平時(shí)易感冒。10歲后生長(zhǎng)較同齡兒童慢。有一哥哥25歲，身體健康，無(wú)抽搐史。月經(jīng)正常，平均月經(jīng)周期40 d，已婚1年，未孕。無(wú)手術(shù)史，無(wú)藥物過(guò)敏史。

1.2 查體

體溫36 ℃，脈搏89次/分鐘，呼吸20次/分鐘，收縮壓77 mm Hg，舒張壓49 mm Hg，身高156 cm，體重41 kg，慢性病容，全身皮膚及黏膜偏黑，無(wú)破損，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)不良。頸軟，甲狀腺未觸及，束臂加壓試驗(yàn)(+)面神經(jīng)叩擊征(+)。體型明顯消瘦，言語(yǔ)表達(dá)清晰，頭發(fā)稀疏，聽(tīng)診雙肺，未聞及干、濕性啰音，呼吸音清，心率89次/分鐘，心律齊，心音有力，心濁音界不大，腹平軟，肝脾肋下未觸及腫大，無(wú)壓痛及反跳痛，觸診無(wú)包塊，叩診移動(dòng)性濁音陰性，聽(tīng)診腸鳴音4次/min，四肢肌力、肌張力均正常，雙下肢無(wú)明顯水腫，病理征陰性。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)示：血紅蛋白94 g/L，紅細(xì)胞 3.12×1012/L，白細(xì)胞5.29×109/L。血生化：血鈉121.6 mmol/L，鉀7.13 mmol/L，鈣2.10 mmol/L，磷2.75 mmol/L，堿性磷酸酶62 U/L,血糖4.31 mmol/L，肝腎功能正常；甲狀旁腺素8.83 pg/mL(正常值14.90～56.90 pg/mL)。甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.13 pg/mL(正常值2.00～4.40 pg/mL)，血清游離甲狀腺素(FT4)10.68 pg/mL(正常值0.93～1.70 pg/mL)，促甲狀腺激素4.63 μIU/mL(正常值0.27～4.20 μIU/mL)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體12.48 U/mL(正常值0～34.00 U/mL)，甲狀腺球蛋白抗體114.40 U/mL(正常值0～115.00 U/mL)；血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)1 492.00 pg/mL(正常值<63.60 pg/mL)，24 h尿游離皮質(zhì)醇6.20 ng(正常值20.00～72.00 ng)。皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律：血漿皮質(zhì)醇(8:00AM)41.00 ng/mL(正常值66.00～286.00 ng/mL)，血漿皮質(zhì)醇(4:00PM)26.00 ng/mL(正常值22.00～154.00 ng/mL)，血漿皮質(zhì)醇(12:00AM)19.00 ng/mL(正常值15.00～136.00 ng/mL)。血漿醛固酮(立位)0.040 ng/mL(正常值0.065～0.296 ng/mL)，血漿醛固酮(臥位)0.050 ng/mL(正常值0.059～0.174 ng/mL)。血漿腎素活性(立位)4.00 ng/mL(正常值0.93～6.56 ng/mL)，血漿腎素活性(臥位)5.90 ng/mL(正常值0.05～0.79 ng/mL)。血漿血管緊張素活性(立位)361.00 ng/mL(正常值55.30～115.30 ng/mL)，血漿血管緊張素活性(臥位)482.00 ng/mL(正常值27.80～52.50 ng/mL)。性激素6項(xiàng)：黃體生成素3.70 mIU/L[正常值(4.80±0.04)mIU/L],尿促卵泡素2.67 mIU/L[正常值(6.80±0.20 mIU/L]，雌二醇61.39 pg/mL(正常值12.40～233.00 pg/mL)，孕酮0.920 ng/mL(正常值0.121～12.000 ng/mL)，睪酮小于0.025 ng/mL(正常值0.14～0.76 ng/mL)。自身抗體檢查:乙酰膽堿受體抗體(-)、線粒體抗體(-)、平滑肌抗體(-)、壁細(xì)胞抗體(-)、核抗體(ANA)(-)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)(-)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)(-)、谷氨酸脫羧酶抗體(-)、胰島細(xì)胞抗體(-)、腎上腺抗體(-)，RNP、Sm、ssA、ssB 抗體均陰性、陰道分泌物未查見(jiàn)真菌。

1.4 影像學(xué)檢查

心電圖提示：部分ST-T改變，提示低鈣高鉀可能。胸片未見(jiàn)異常。腹部彩超檢查正常，雙腎未見(jiàn)結(jié)石。垂體MR平掃：垂體MR未見(jiàn)明確異常，雙側(cè)基底節(jié)T1高信號(hào)，擬為順磁性礦物質(zhì)沉積(圖1)。腹部CT：左、右側(cè)腎上腺CT平掃均未見(jiàn)明顯異常；右側(cè)附件囊腫。骨密度、心臟和甲狀腺彩超均未見(jiàn)明顯異常。

1.5 診治經(jīng)過(guò)

入院后0.9% Nacl溶液100 mL+氫化可的松100 mg，每日2次靜脈滴注；0.9%Nacl溶液50 mL+葡萄糖酸鈣10 mL/支×2支，每日1次靜脈滴注。2 d后復(fù)查血鉀4.79 mmol/L，血鈣2.33 mmol/L，未再抽搐，血鈉 131 mmol/L。改為氫化可的松10 mg，每日2次口服。自己感覺(jué)體力較之前有明顯恢復(fù)，1周后出院，碳酸鈣D3 0.60 g，每日2次口服；骨化三醇0.25 μg，每日2次口服；氫化可的松10 mg，每日2次口服；門診隨診。

2 結(jié) 果

根據(jù)檢查診斷為APSⅠ型:自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀旁腺功能減退(簡(jiǎn)稱甲旁減)；亞臨床甲狀腺功能減退。2019年2月(出院1個(gè)月后)復(fù)查血清總鈣2.25 mmol/L，血磷1.09 mmol/L，血鈉135.80 mmol/L，鉀3.65 mmol/L；血漿ACTH 1 059.00 pg/mL，血漿皮質(zhì)醇301.00 ng/mL，血漿醛固酮0.10 ng/mL；垂體MR較前無(wú)變化。

3 討 論

APS是由自身免疫功能缺陷而導(dǎo)致的，以2個(gè)及以上的內(nèi)分泌腺體發(fā)生功能受損為主要表現(xiàn)的一系列綜合征，亦可累及非內(nèi)分泌腺器官[1]。根據(jù)NEUFELD和BLIZZARD提出APS臨床分類[2]:(1)APSⅠ型，包括Addison病、慢性黏膜皮膚假絲酵母菌病和甲旁減，至少有2項(xiàng)，其他與之相關(guān)的自身免疫性疾病也可以伴有；(2)APSⅡ型，指Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病(AITD)和(或)1型糖尿病，但是不伴另外兩項(xiàng)疾病(慢性黏膜皮膚假絲酵母菌病和甲旁減)；(3)APSⅢ型是不伴有Addison病的，它是有至少一個(gè)自身免疫性疾??；(4)APSⅣ型，是一種少見(jiàn)的綜合征，此型是除前面三型外的所有內(nèi)分泌自身免疫性疾病和(或)其他自身免疫性疾病的綜合征。但鑒于APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型有相似的遺傳背景，可能都是多基因、復(fù)雜遺傳病，因此目前也將APS 分為APSⅠ型和APSⅡ型的分類方案，即將四分類法中的APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型合并為APSⅡ型[3]。

3.1 APSⅠ型的診斷

APSⅠ型亦稱為APECED綜合征,是一種常染色體的遺傳病，為隱性遺傳，發(fā)病罕見(jiàn)。APSⅠ型的發(fā)病機(jī)制較為明確，是由基因(AIRE)突變引起，該基因是位于21q22.3的自身免疫調(diào)節(jié)基因[4]，其他類型APS的發(fā)病機(jī)制尚未明晰。1943年，SUTPHIN報(bào)道了第1例APSⅠ型患者，其同時(shí)患有多種自身免疫性疾病，包括自身免疫性的甲旁減和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，還有念珠菌病及小皰性角膜結(jié)膜炎。APSⅠ型發(fā)病罕見(jiàn)，每年患病率約為1∶100 000[5]。已有的病例報(bào)道多在國(guó)外，主要集中在芬蘭和伊朗，到目前為止報(bào)道的病例也只有200例[6]。

臨床上如果有下列情況其中之一者，可以考慮APSⅠ型：(1)三聯(lián)征(念珠菌病、甲旁減、腎上腺低功)出現(xiàn)兩種以上；(2)三聯(lián)征中有一種疾病，但同胞中有APSⅠ型患者；(3)高度懷疑 APSⅠ型，AIRE 基因有突變者。未發(fā)現(xiàn)AIRE基因突變不能排除APSⅠ型[7]。本病例中，根據(jù)患者8歲時(shí)偶爾出現(xiàn)抽搐，經(jīng)檢查提示血甲狀激素(PTH)在明顯低鈣情況下仍處于正常低值，高血磷，垂體MR示礦物質(zhì)沉積，可以明確診斷原發(fā)性甲旁減；鑒于患者既往無(wú)頸部手術(shù)等病史，甲旁減的原因?yàn)樘匕l(fā)性(目前還不能檢測(cè)導(dǎo)致自身免疫甲旁減的相關(guān)自身抗體)。另外患者存在乏力明顯、食納差以及惡心嘔吐等癥狀，血電解質(zhì)檢查有血鈉低，血激素水平檢查有血尿皮質(zhì)醇水平低，血醛固酮水平低，血清ACTH水平明顯升高，Addison病診斷明確；有原發(fā)性甲旁減和Addison病表現(xiàn)，符合APSⅠ型的臨床表現(xiàn)，診斷成立。盡管患者已婚未孕，但月經(jīng)周期正常，同時(shí)促性腺激素LH和FSH水平也正常，這說(shuō)明性腺功能基本正常，未到疾病影響；同樣的，經(jīng)過(guò)許多指標(biāo)的檢測(cè)提示甲狀腺和胰腺內(nèi)分泌功能均為受累；患者的父親與母親非近親結(jié)婚，其父母與哥哥均表現(xiàn)正常，由此可知患者符合常染色體隱性遺傳?；颊邿o(wú)念珠菌感染，考慮可能與民族和地區(qū)之間的差異有關(guān)，所以并未出現(xiàn)典型的“三聯(lián)征”。APS的診斷往往是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，因?yàn)樗慕M成比較多，可在幾年甚至幾十年間序貫發(fā)生，所以還要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，觀察有無(wú)APSⅠ型的其他表現(xiàn)，如1型糖尿病、念珠菌病、原發(fā)性性腺功能減退等自身免疫性內(nèi)分泌腺病及慢性萎縮性胃炎、慢性活動(dòng)性肝炎、惡性貧血、自身免疫性肝炎、急慢性間質(zhì)性腎炎、脂肪瀉等自身免疫性非內(nèi)分泌腺病及多種自身抗體，此外APS的診斷還應(yīng)關(guān)注各內(nèi)分泌腺體之間的相互影響，因?yàn)橄袤w之間是有相互作用的，一個(gè)腺體的功能減退可使其他腺體的功能減退或者增加，其引起的癥狀可以加重或得到緩解。要診斷APS引起的多腺體功能障礙，須先排除非自身免疫所引起的，例如各種創(chuàng)傷、出血以及腫瘤壓迫等所引起的全垂體功能減退，綜合判斷、系統(tǒng)治療[7]。

3.2 臨床特征

在已有的報(bào)道中,男女發(fā)病概率相等,大部分為單發(fā),或?yàn)橥l(fā)病,其臨床特征為“三聯(lián)征”,一般出現(xiàn)兩個(gè)的比較常見(jiàn)，還可伴有1型糖尿病、甲狀腺和性腺功能減退和垂體功能減退等其他內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病，慢性萎縮性胃炎、惡性貧血和吸收障礙等自身免疫性或免疫介導(dǎo)的胃腸道疾病，慢性活動(dòng)性肝炎，脫發(fā)和白癜風(fēng)等自身免疫性皮膚病，指甲營(yíng)養(yǎng)不良和牙軸質(zhì)發(fā)育不全等外胚層發(fā)育不良，角膜病，肌病，純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，膽石癥，無(wú)脾，鼓膜和血管鈣化等[8]。

國(guó)內(nèi)有比較多的文獻(xiàn)對(duì)APSⅠ型和Ⅱ型進(jìn)行了報(bào)道，向茜等[9]曾報(bào)道1例APSⅠ型，該病例是主要臨床癥狀表現(xiàn)為精神神經(jīng)異常、長(zhǎng)期接受抗抑郁及抗癲癇藥物治療的特發(fā)性甲旁減患者，同時(shí)伴有橋本甲狀腺炎和肌酶升高。本例患者伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退，該病較少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)寧志偉等[10]、閆潔等[11]曾先后報(bào)道2例APSⅠ型以低血鈣為主要表現(xiàn)的患者，因反復(fù)就診發(fā)現(xiàn)血PTH低，合并慢性念珠菌感染等。

APSⅠ型中1.2%～12.0%的患者發(fā)生1型糖尿病，多數(shù)患者存在谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和(或)胰島細(xì)胞抗體(ICA)，能推測(cè)患者體內(nèi)存在的抗體針對(duì)不同于65×103谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗原決定簇，因?yàn)镚AD-Ab和ICA陽(yáng)性率很高，而糖尿病的發(fā)生率并不高，雖然這些抗體是胰腺自身免疫過(guò)程的標(biāo)志，但并不一定會(huì)發(fā)展成為臨床糖尿病[12]。2%～13%患者存在甲狀腺功能減退或橋本甲狀腺炎等自身免疫性的甲狀腺疾病，發(fā)病年齡一般在5～20歲，無(wú)性別差異[13]。

3.3 治療

對(duì)癥治療，補(bǔ)鈣、補(bǔ)鎂、自身免疫性肝病者保肝降酶治療，惡性貧血者給予維生素B12治療等。相關(guān)報(bào)道提示，PTH減少鎂的吸收，使血鎂降低，而低鎂血癥又進(jìn)一步減少PTH的生物合成[14]，造成難以糾正的低鈣血癥，所以患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血鎂的水平，并及時(shí)糾正低鎂血癥。APSⅠ型者抗真菌治療，單純皮膚感染者抗真菌軟膏外敷；深部或器官感染者口服活性抗真菌藥物，如酮康唑和氟康唑，當(dāng)停藥或藥物減量時(shí)感染可能會(huì)復(fù)發(fā)，患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。使用酮康唑可能導(dǎo)致腎上腺功能減退，因?yàn)樗鼤?huì)抑制腎上腺和性腺激素的合成。其也會(huì)引起暫時(shí)的肝酶升高，偶爾發(fā)生肝炎。因此首選氟康唑，氟康唑發(fā)生肝炎的機(jī)會(huì)相對(duì)較小，而且不抑制激素合成。

APSⅠ型主要是采取激素替代療法。腎上腺功能低下者，糖皮質(zhì)激素替代治療；甲狀腺功能減退者，甲狀腺激素替代治療；性腺功能低下者，尤其是青春期發(fā)病者，性激素替代治療。尤其注意的是若同時(shí)存在甲狀腺功能減退和腎上腺功能減退時(shí)，僅給予甲狀腺激素替代治療可能會(huì)導(dǎo)致腎上腺危象。當(dāng)APSⅠ型合并Graves時(shí)，因?yàn)锳PSⅠ型患者免疫反應(yīng)強(qiáng)，藥物治療易復(fù)發(fā)，需用同位素或甲巰咪唑治療，其中碘131療效較滿意；合并1型糖尿病予胰島素治療[15]。對(duì)于尚無(wú)替代激素的APS組分，則給予對(duì)癥處理，如甲旁減者，給予補(bǔ)充維生素D和鈣劑治療。

綜上所述，APSⅠ型為臨床少見(jiàn)病，患者內(nèi)分泌系統(tǒng)及非內(nèi)分泌系統(tǒng)的受累常常是非同時(shí)發(fā)生的，而是一個(gè)序貫的過(guò)程。這一疾病的診斷離不開(kāi)仔細(xì)的病史采集和全局觀，故需要早期認(rèn)識(shí)、定期監(jiān)測(cè)，以避免漏診、誤診。本例患者由首發(fā)癥狀為低鈣血癥，經(jīng)過(guò)了15年時(shí)間才到后面的高鉀血癥，所以臨床上對(duì)只發(fā)生一種自身免疫性內(nèi)分泌疾病的患者，也要檢查并監(jiān)測(cè)其他的相關(guān)抗體，能夠避免遺漏診斷，可以提早發(fā)現(xiàn)，提早診斷。如果根據(jù)臨床表現(xiàn)，對(duì)疑似有自身免疫性甲狀腺病的時(shí)候，需要檢測(cè)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，對(duì)疑似1型糖尿病時(shí)，需要檢測(cè)GAD-Ab、胰島素自身抗體等。對(duì)于這種疾病，現(xiàn)階段主要是替代治療，但要注意激素與疾病之間的相互影響，補(bǔ)充一種激素可能會(huì)影響另一種疾病的治療。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)多個(gè)相關(guān)特征，早期識(shí)別出有無(wú)APS 可能，并按臨床表現(xiàn)、盡可能詳細(xì)的詢問(wèn)患者病史，并完成相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理檢查，根據(jù)結(jié)果綜合作出診斷，以快速準(zhǔn)確地確定治療方法和方案，從而達(dá)到改善預(yù)后的目的。目前APS的治療均非針對(duì)APS的免疫學(xué)異常本身，且存在某些弊端和爭(zhēng)議，搞清APS的發(fā)病機(jī)制、精細(xì)化治療APS患者、開(kāi)發(fā)APS治療的新靶點(diǎn)，都是本領(lǐng)域值得期待的研究方案。