鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療心力衰竭的臨床研究進(jìn)展*

胡鑫渝，周音頻，凌智瑜 綜述，肖 鵬△ 審校

(1.重慶市涪陵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科 408000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科 400010)

心力衰竭是當(dāng)今心臟病領(lǐng)域尚未攻克的難題之一，帶給全球的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重。據(jù)估計(jì)，目前全世界有超過(guò)2 600萬(wàn)心力衰竭患者，總體負(fù)擔(dān)在1 080億美元左右[1-2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心力衰竭又是糖尿病患者最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥。糖尿病患者一旦合并心力衰竭后，就會(huì)進(jìn)一步降低生活質(zhì)量，增加醫(yī)療費(fèi)用，5年生存率不足25%[3]。迄今為止，糖尿病合并心力衰竭的管理現(xiàn)狀仍然堪憂[4]，學(xué)者一直在致力于研究糖尿病和心力衰竭的一體化治療方案。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2) 抑制劑是一類新型降糖藥物，有獨(dú)特的非胰島素依賴型降糖機(jī)制，可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖。SGLT2抑制劑可降低糖化血紅蛋白達(dá)0.5%～1.0%[5]。近來(lái)，來(lái)自T2DM患者的心血管結(jié)局研究顯示SGLT2抑制劑除了降糖療效外，還能顯著改善心力衰竭預(yù)后[6]。甚至對(duì)于不伴T2DM的心力衰竭人群，SGLT2抑制劑也能改善心血管不良結(jié)局[7]。目前歐美批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑有4種，分別為達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、埃格列凈?，F(xiàn)就SGLT2 抑制劑治療心力衰竭的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 SGLT2抑制劑治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)

SGLT2是腎近曲小管起始部高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收小管液中約90%的葡萄糖，剩余的葡萄糖經(jīng)低容量、高親和力的SGLT1通道重吸收[8]。SGLT2抑制劑作用于近曲小管SGLT2通道，減少腎小球?yàn)V過(guò)液中鈉和葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，最終降低血糖。

臨床研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭的作用并不依賴于降糖效應(yīng)[6，9]，目前已報(bào)道數(shù)個(gè)機(jī)制可能參與了SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭的調(diào)控：(1)SGLT2抑制劑促進(jìn)滲透性利尿排鈉，減少水鈉潴留，輕度降低收縮壓/舒張壓(平均2.46/1.46 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，抑制交感神經(jīng)活性，促使機(jī)體重回血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)[10-11]；(2)SGLT2 抑制劑減少酮體經(jīng)腎臟排泄，并促進(jìn)肝臟生成酮體，升高體內(nèi)β-羥基丁酸水平，并促進(jìn)支鏈氨基酸降解，提高心肌能量代謝效率[12]；(3)直接抑制心肌Na+/H+交換泵的表達(dá)，降低心肌細(xì)胞中Na+和Ca2+水平，從而改善心肌功能[13]；(4)改善血管內(nèi)皮功能，降低脈搏波傳導(dǎo)速度、脈壓差等動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)[14]；(5)抑制心肌纖維化，增加抗炎細(xì)胞因子水平，改善氧化應(yīng)激[15]；(6)降低尿酸、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)腎功能等效應(yīng)對(duì)心臟代謝產(chǎn)生綜合影響[16-17]。

2 SGLT2抑制劑治療心力衰竭的臨床研究

2.1 SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者的心力衰竭結(jié)局影響

2.1.1隨機(jī)對(duì)照研究

2015年全球首個(gè)SGLT2抑制劑在T2DM人群中的心血管結(jié)局研究(EMPA-REG OUTCOMES研究項(xiàng)目)[6]公布結(jié)果。這項(xiàng)研究納入7 020例已確診心血管疾病(心梗、冠脈狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中或外周血管病)的T2DM患者。其主要研究終點(diǎn)是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中構(gòu)成的主要心血管不良事件(MACE)。經(jīng)過(guò)平均3.1年治療后，與安慰劑組比較，恩格列凈可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.86；95%CI：0.74～0.99；P=0.04)，其中，心血管死亡顯著減少38%(95%CI：0.49～0.77；P<0.001)。此外，該研究還顯示恩格列凈降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%(95%CI：0.50～0.85；P=0.002),降低全因死亡率32%(95%CI：0.57～0.82；P<0.001)。恩格列凈實(shí)現(xiàn)了心血管死亡、心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率等多個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)的改善，且這些心血管效應(yīng)在入組后第1個(gè)月就逐漸顯現(xiàn)，并持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束。EMPA-REG OUTCOMES研究首次在國(guó)際多中心大規(guī)模T2DM人群中發(fā)現(xiàn)了SGLT2抑制劑的心血管獲益，成為新型降糖治療模式的引領(lǐng)者。

2017年，關(guān)于卡格列凈的心血管結(jié)局研究(CANVAS研究項(xiàng)目)[18]也正式發(fā)表結(jié)果。該研究納入人群規(guī)模更大，共計(jì)10 142例T2DM患者，其中66%已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。平均隨訪了2.4年后顯示，卡格列凈顯著降低14%的終點(diǎn)MACE風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.75～0.97；P=0.02)。此外，卡格列凈還顯著降低心力衰竭惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)33%。對(duì)于試驗(yàn)入組時(shí)已有心力衰竭的人群，卡格列凈降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)49%?；贓MPA-REG OUTCOMES和CANVAS研究的重大發(fā)現(xiàn)，2018年歐美糖尿病學(xué)會(huì)聯(lián)合更新了指南推薦。針對(duì)合并動(dòng)脈粥樣硬化心血管病的T2DM患者，推薦使用SGLT2抑制劑以降低MACE和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。

CREDENCE研究[19]是卡格列凈繼CANVAS研究后的1個(gè)針對(duì)糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在該研究中，卡格列凈除了改善復(fù)合腎臟指標(biāo)的首要研究終點(diǎn)以外，還降低20%的終點(diǎn)MACE(95%CI：0.67～0.95；P=0.010)與39%心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.47～0.80；P<0.001)。研究結(jié)論認(rèn)為對(duì)于心腎功能不全的糖尿病患者，卡格列凈具有心血管與腎臟雙重保護(hù)作用，能改善心血管結(jié)局并防止腎臟功能惡化。

DECLARE-TIMI 58研究[20]是達(dá)格列凈對(duì)心血管安全性終點(diǎn)的探索。在平均隨訪4.2年后，達(dá)格列凈顯著降低心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件(HR=0.83；95%CI：0.73～0.95；P=0.005)，這主要?dú)w因于心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)下降了27%。在該研究的亞組分析[21]中顯示，達(dá)格列凈既降低了左室射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%，也使左室射血分?jǐn)?shù)大于45%的心力衰竭亞組人群有顯著獲益，這為SGLT2抑制劑在左室射血分?jǐn)?shù)減低型和保留型心力衰竭人群的進(jìn)一步研究提供了實(shí)踐基礎(chǔ)。

2020年6月，美國(guó)糖尿病年會(huì)上公布了VERTIS-CV研究[22]結(jié)果。在該隨機(jī)對(duì)照研究中，埃格列凈組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相似(HR=0.97；95%CI：0.85～1.11)，但埃格列凈組的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了30%(HR=0.70；95%CI：0.54～0.90)。數(shù)據(jù)顯示埃格列凈的心血管獲益模式與其他SGLT2抑制劑總體保持一致，在心力衰竭終點(diǎn)都取得了顯著療效。此研究更詳細(xì)的數(shù)據(jù)結(jié)果未來(lái)即將發(fā)布。

1項(xiàng)針對(duì)SGLT2抑制劑的meta分析確認(rèn)了無(wú)論糖尿病患者是否伴有心力衰竭，SGLT2抑制劑都能顯著降低23%的心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件(HR=0.77；95%CI：0.71～0.84；P<0.001)[23]。這表明SGLT2抑制劑改善心力衰竭的效應(yīng)屬于藥物的整體類效應(yīng)，而非局限于特定的某一種藥物。以上隨機(jī)對(duì)照研究及meta分析的結(jié)果表明SGLT2抑制劑對(duì)T2DM人群的心血管安全性良好。SGLT2抑制劑是首次在心力衰竭研究終點(diǎn)取得獲益的口服降糖藥物，這促進(jìn)了SGLT2抑制劑在T2DM人群中的推廣應(yīng)用。

2.1.2真實(shí)臨床應(yīng)用分析

EMPRISE研究[24]是對(duì)EMPA-REG OUTCOME研究的補(bǔ)充，旨在比較真實(shí)應(yīng)用中恩格列凈與二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑的有效性、安全性和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)效用。2019年3月，納入17 551例患者的EMPRISE研究結(jié)果公布。與DPP-4抑制劑比較，無(wú)論患者是否合并心血管疾病，恩格列凈都顯著降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%，同時(shí)也減少了住院時(shí)間和治療相關(guān)費(fèi)用。與EMPA-REG OUTCOME研究的心力衰竭亞組結(jié)果一樣，恩格列凈不僅能改善已經(jīng)出現(xiàn)心力衰竭患者的心血管結(jié)局，還能在一定程度上預(yù)防糖尿病患者新發(fā)心力衰竭。

2017年7月，匯總了歐美6個(gè)國(guó)家超過(guò)30萬(wàn)例T2DM患者的CVD-REAL研究[25]結(jié)果公布。與其他類型降糖藥物比較，SGLT2抑制劑顯著降低心力衰竭住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.54；95%CI：0.48～0.60；P<0.001)，其中，降低39%的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.51～0.73，P<0.001)。雖然各個(gè)國(guó)家選擇的SGLT2抑制劑各不相同(卡格列凈在美國(guó)占76%，達(dá)格列凈在歐洲占92%)，但各國(guó)在主要與次要研究終點(diǎn)上的獲益保持一致。此后，在選取亞太、中東、北美等地的低心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的CVD-REAL2研究[26]也取得了類似的研究結(jié)果。這表明SGLT2抑制劑在不同國(guó)家、宗教種族及不伴心血管疾病的人群中都能改善心力衰竭與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2018年美國(guó)公布了超過(guò)70萬(wàn)例患者的回顧性數(shù)據(jù)分析(OBSERVE-4D研究項(xiàng)目)[27]結(jié)果，旨在頭對(duì)頭評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)比其他類型降糖藥在截肢及心力衰竭住院方面的情況。最終發(fā)現(xiàn)，卡格列凈降低61%的總體人群心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，其中，已確診心血管疾病人群的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)下降56%。上述結(jié)果再次表明SGLT2抑制劑可用于伴或不伴心血管疾病的T2DM的心力衰竭預(yù)防。

2.2 SGLT2抑制劑在伴或不伴糖尿病的心力衰竭患者中的應(yīng)用

以上所述大型研究均支持SGLT2抑制劑減少心力衰竭發(fā)生，但仍有一些局限性：(1)心力衰竭并非所有研究的主要終點(diǎn)事件;(2)心力衰竭患者的基礎(chǔ)用藥并未完全優(yōu)化；(3)各個(gè)研究納入的心力衰竭患者比例均較少(<50%)。而基礎(chǔ)研究顯示SGLT2抑制劑能改善非糖尿病動(dòng)物的心肌重構(gòu)，增強(qiáng)其收縮功能[28]。這促使臨床研究人員更深入研究SGLT2抑制劑在心力衰竭患者中的影響。

2019年，DAPA-HF研究[7]取得了SGLT2抑制劑在心力衰竭治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。DAPA-HF研究隨機(jī)分配了4 744例左室射血分?jǐn)?shù)小于或等于40% 的NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者，其中58%患者未診斷糖尿病。所有受試者入組時(shí)均接受了個(gè)體化最優(yōu)心力衰竭藥物及器械治療(排除存在治療禁忌證)。結(jié)果顯示，平均18.2個(gè)月后，相較于安慰劑，達(dá)格列凈顯著降低射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者的心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%(95%CI：0.65～0.85；P<0.001)，其中降低30%的心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.59～0.83；P<0.001)。亞組分析顯示無(wú)論患者是否合并有糖尿病，達(dá)格列凈均可顯著降低心血管死亡或心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)，且受試者獲益幅度與糖尿病的病程無(wú)關(guān)。此研究首次在大規(guī)模人群中證實(shí)了達(dá)格列凈對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者具有獨(dú)立于降糖作用以外的心血管療效。它改變了心力衰竭的傳統(tǒng)藥物治療理念，達(dá)格列凈成為首個(gè)兼具降糖與治療心力衰竭雙重身份的藥物。鑒于此，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭的適應(yīng)證。

2020年8月底，歐洲學(xué)術(shù)會(huì)議公布了備受關(guān)注的EMPEROR-Reduced研究[29]結(jié)果。該研究是恩格列凈在射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭領(lǐng)域中的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。研究共納入3 730例左心室射血分?jǐn)?shù)小于或等于40%的慢性心力衰竭患者，其中50.2%的患者無(wú)糖尿病，中位數(shù)隨訪時(shí)間為16個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，恩格列凈可顯著降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.75；95%CI：0.65～0.86；P<0.001)，進(jìn)一步分析顯示恩格列凈組心力衰竭住院率減少30%(95%CI：0.58～0.85；P<0.001)。與DAPA-HF研究[7]比較，EMPEROR-Reduced研究入選的患者左室射血分?jǐn)?shù)更低、B型腦鈉肽水平更高，但受試者的心力衰竭治療獲益依然顯著。本研究證實(shí)，無(wú)論是否合并糖尿病，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈均能改善慢性射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者的心血管結(jié)局。這進(jìn)一步彰顯了SGLT2 抑制劑在心力衰竭治療中的重要地位。

3 SGLT2抑制劑的臨床安全性

在關(guān)注SGLT2 抑制劑有效性的同時(shí)仍需重視其潛在的不良反應(yīng)。其不良反應(yīng)主要包括輕中度泌尿生殖系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒及遠(yuǎn)端肢體截肢等。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑后男性和女性泌尿生殖道感染均顯著高于安慰劑組，但這些感染在接受常規(guī)抗感染治療后很少?gòu)?fù)發(fā)[6,18,20]。美國(guó)FDA將遠(yuǎn)端肢體截肢的警告限定在卡格列凈，是因?yàn)镃ANVAS研究中卡格列凈顯著增加了膝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)段截肢風(fēng)險(xiǎn)，但是隨后OBSERVE-4D研究[27]顯示卡格列凈在真實(shí)應(yīng)用中并未明顯增加截肢事件。綜合近期臨床研究的安全性信息后，美國(guó)FDA在2020年8月刪除了對(duì)卡格列凈腿部和腳部截肢風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，只在處方信息中進(jìn)行了描述。早期小樣本的研究顯示達(dá)格列凈增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但這并未在隨后的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中被證實(shí)[30]。對(duì)于正在服用袢利尿劑的老年人群來(lái)說(shuō)，血容量減少帶來(lái)的姿勢(shì)性眩暈、直立位低血壓的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。對(duì)于這部分老年人群，減少利尿藥劑量并密切監(jiān)測(cè)血壓是必要的。由于SGLT2抑制劑對(duì)增加尿糖排泄的作用受到球-管平衡反饋調(diào)節(jié)，因此SGLT2抑制劑單藥引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)罕見(jiàn)。低血糖癥主要見(jiàn)于SGLT2抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病患者，但總體發(fā)生率小于5%，需對(duì)使用此方案的患者進(jìn)行用藥劑量及血糖的監(jiān)控[15]。而酮癥酸中毒也主要發(fā)生在合并使用胰島素的過(guò)程中，一旦患者出現(xiàn)任何嚴(yán)重代謝性酸中毒的癥狀均應(yīng)停藥，且需密切監(jiān)測(cè)血酮值。

4 展 望

綜上所述，通過(guò)一系列研究顯示SGLT2抑制劑改善心力衰竭和心血管死亡終點(diǎn)有效。然而，SGLT2抑制劑作用于心血管系統(tǒng)的具體機(jī)制尚未完全闡明，值得繼續(xù)研究。EMMY研究[31]和DAPACARD研究[32]將呈現(xiàn)SGLT2抑制劑在心臟重塑及心肌代謝機(jī)制上的更多信息。此外，還需要更多的研究來(lái)探索不同SGLT2抑制劑的療效差異及SGLT2抑制劑對(duì)不同心力衰竭病因(如高血壓、急性心肌梗死、心房顫動(dòng))的影響。而廣受關(guān)注的EMPEROR-Preserved[33]、DELIVER[34]和PRESERVED-HF研究[35]則是針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭預(yù)后的臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2021年將獲得EMPEROR-Preserved的結(jié)果。SGLT2抑制劑正在從單純的降糖藥物轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶哪I糖”多系統(tǒng)保護(hù)劑，鑒于其對(duì)心臟和腎臟的多項(xiàng)研究正在如火如荼開(kāi)展，期待未來(lái)SGLT2抑制劑帶給我們更多驚喜。