新型生化標(biāo)志物在膿毒癥心肌損傷中的診斷價(jià)值研究進(jìn)展

陳發(fā)超，徐銀川，張召才

膿毒癥是指由于宿主對(duì)細(xì)菌、真菌或病毒感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的多器官功能障礙[1]。每年全球約有1 900萬(wàn)膿毒癥患者，死亡率約為32.6%。膿毒癥在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中死亡率超過(guò)了1/4，而幸存者中約16%會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]。膿毒癥休克成年患者中25%～50%會(huì)出現(xiàn)心肌損傷，心肌損傷是膿毒癥不良預(yù)后的重要標(biāo)志之一，可使膿毒癥患者死亡率增加至70%[3]，因此對(duì)膿毒癥心肌損傷的早期識(shí)別并積極治療是提高患者生存率及改善預(yù)后的必要手段，而特異性的生物標(biāo)志物可能會(huì)對(duì)膿毒癥心肌損傷患者的診斷及治療提供較大的臨床幫助。B型腦鈉肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白（cTn）等傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心肌損傷均具有一定的診斷價(jià)值，但研究證明BNP、cTn與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈明顯相關(guān)性（無(wú)論心肌損傷與否），缺乏對(duì)心肌損傷診斷的特異性[4]。既往研究綜述了新型生化標(biāo)志物早期診斷膿毒癥心肌損傷的價(jià)值，但多數(shù)研究在膿毒癥2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)代[5-7]，且臨床研究較少，現(xiàn)結(jié)合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，評(píng)估新型生化標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心肌損傷的診斷價(jià)值，為膿毒癥心肌損傷的診斷提供高特異度的生化標(biāo)志物。

1 膿毒癥心肌損傷的新型生化標(biāo)志物

1.1 微小RNAs（miRNAs） miRNAs是一種由約22個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼小RNA[8]，在血液、尿液、汗液等體液中可以檢測(cè)到，其可以抑制轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)或促進(jìn)靶向mRNA的降解，在炎性反應(yīng)、免疫抑制、免疫細(xì)胞分化和凋亡以及血管屏障和內(nèi)皮功能等不同層面精細(xì)地調(diào)控膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，并與心血管疾病相關(guān)[9-10]。WANG等[11]發(fā)現(xiàn)miRNA-223雙鏈體（miRNA-223-3p和miRNA-223-5p）基因敲除的膿毒癥小鼠會(huì)出現(xiàn)心功能惡化，miRNA-146a可以改善膿毒癥大鼠的心臟功能障礙[12]。miRNA-146a通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通道，對(duì)血管產(chǎn)生抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用[13]。一項(xiàng)對(duì)105例膿毒癥患者（根據(jù)膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)）的研究表明，miRNA-495水平的下降是預(yù)測(cè)膿毒癥心肌功能障礙的獨(dú)立因素（OR=0.237），而后在盲腸穿刺結(jié)扎導(dǎo)致的膿毒癥大鼠模型中，給出現(xiàn)心功能不全的大鼠注入miRNA-495激動(dòng)劑后，大鼠的心功能得到改善[8]。

而WANG等[14]對(duì)46例膿毒癥患者的研究證明，血漿miRNA-21-3p水平在膿毒癥心肌損傷患者中顯著升高，并與cTnT和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平呈正相關(guān)（P＜0.05），miRNA-21-3p預(yù)測(cè)膿毒癥心肌損傷的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.939（P＜0.01）。脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型的miRNA-21-3p 水平也顯著上升，且miRNA-21-3p水平抑制的小鼠能夠保持正常的心功能。WU等[15]對(duì)148例膿毒癥患兒分析得出心肌損傷患兒血漿miRNA-497明顯高于非心肌損傷患兒，并與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.516，P＜0.01），miRNA-497診斷心肌損傷的AUC為0.918（最佳截?cái)嘀禐?.05，靈敏度為90.4%，特異度為91.2%）。薛雨晨等[16]參照膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)納入了70例膿毒癥患者，研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-133a（AUC為0.676）及 miRNA-499a-5p（AUC為0.718）對(duì)于膿毒癥心肌損傷具有一定的診斷價(jià)值。蔡華忠等[17]研究顯示，miRNA-133a-3p（AUC為0.87，靈敏度為95.0%，特異度為70.0%）和miRNA-155-5p（AUC為0.92，靈敏度為97.5%，特異度為72.9%）對(duì)膿毒癥心肌損傷也有較高的診斷價(jià)值。CAO等[18]發(fā)現(xiàn)miRNA-23b水平在膿毒癥心肌損傷大鼠的外周血、心臟組織以及心肌細(xì)胞中均顯著升高。

綜上所述，miRNA-223、miRNA-146a、miRNA-495以及miRNA-23b能夠改善膿毒癥患者心臟功能障礙[8，11-13，18]，miRNA-495、miRNA-21-3p、miRNA-497、miRNA-133a、miRNA-499a-5p、miRNA-133a-3p和 miRNA-155-5p對(duì)膿毒癥患者心肌損傷均有預(yù)測(cè)價(jià)值[8，14-17]。未來(lái)，miRNAs不僅可能作為診斷膿毒癥心肌損傷的新型生化標(biāo)志物，也可能成為膿毒癥心肌損傷治療的新型方案。但是，還需進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證miRNAs在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性。

1.2 心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP） 哺乳動(dòng)物脂肪酸結(jié)合蛋白在20世紀(jì)70年代初被發(fā)現(xiàn)[19]，其可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)有絲分裂、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分化[20]。H-FABP是一種新興的心臟生物標(biāo)志物，是一種在心肌細(xì)胞中廣泛存在的小型胞質(zhì)蛋白，生理?xiàng)l件下不存在于血漿和組織液中，在心肌細(xì)胞損傷發(fā)生后不久，其就從心肌細(xì)胞中迅速釋放到血液循環(huán)中[21]。

目前H-FABP已被報(bào)道可作為急性冠脈綜合征[22]、心功能不全[23]的一種有前景的生物標(biāo)志物，可以獨(dú)立預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的28 d死亡率[24]。一項(xiàng)納入93例嚴(yán)重膿毒癥患者的研究結(jié)果顯示，高水平H-FABP的膿毒癥患者更易出現(xiàn)心功能障礙；H-FABP檢測(cè)膿毒癥的靈敏度為83%，特異度為73%，最佳截?cái)嘀禐?.6 μg/L，H-FABP預(yù)測(cè)心功能障礙的AUC（0.767）高于cTnI（0.639）、BNP（0.587），但是該研究的樣本量（93例膿毒癥患者）較少，并且是單中心研究，患者納入研究的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為膿毒癥2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。齊洪娜等[25]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌損傷患者入院1、6、24 h血漿H-FABP水平明顯高于非心肌損傷組（P均＜0.05），提示H-FABP對(duì)膿毒癥早期心肌損傷具有重要意義。羅思文等[26]根據(jù)膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)納入60例膿毒癥患者，根據(jù)LVEF≤50%臨床判斷為合并心肌損傷，結(jié)果提示入院3 h內(nèi)膿毒癥心肌損傷患者的血漿H-FABP水平較非心肌損傷患者高，入院6 h后膿毒癥心肌損傷患者H-FABP水平明顯升高（P＜0.05），入院6 h內(nèi)H-FABP診斷膿毒癥心肌損傷的AUC為0.950，特異度為96.7%，靈敏度為93.3%，但研究的病例數(shù)仍較小，需擴(kuò)大樣本量去驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.3 妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPPA） LIN等[27]在孕婦血清中發(fā)現(xiàn)了PAPPA，PAPPA在妊娠期由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞分泌，成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞等也可生成，屬于金屬結(jié)合蛋白酶的鋅脂多肽超家族。PAPPA被發(fā)現(xiàn)存在于不穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，通過(guò)增強(qiáng)胰島素樣生長(zhǎng)因子活性并促進(jìn)腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）等在斑塊中的釋放，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。高水平的PAPPA是急性冠脈綜合征發(fā)生的生化標(biāo)志物[28]，并與心力衰竭相關(guān)[29]。

早期研究發(fā)現(xiàn)，PAPPA與膿毒癥患者BNP水平呈正相關(guān)[30]，而后一項(xiàng)納入118例嚴(yán)重膿毒癥患者的研究表明，入院時(shí)血漿高水平PAPPA患者LVEF低于低水平PAPPA患者（P＜0.05）[31]，入院時(shí)血清中PAPPA水平預(yù)測(cè)膿毒癥心肌損傷的AUC為0.661（P = 0.003），最佳截?cái)嘀?.5 μg/L，靈敏度為81%，特異度為57%。但研究中膿毒癥患者肝素和胰島素的使用、膿毒癥引起的血管損傷、腎臟替代治療以及研究人群的老年化可能會(huì)影響PAPPA的準(zhǔn)確性。

1.4 組蛋白和高遷移率族蛋白（HMGB1） 損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）是指組織或細(xì)胞受到損傷、缺氧、應(yīng)激等因素刺激后釋放到細(xì)胞間隙或血液循環(huán)中的一類物質(zhì)，可通過(guò)Toll樣受體（TLRs）、視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白1（RIG-1）樣受體或核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體等模式識(shí)別受體調(diào)節(jié)自身免疫或免疫耐受[32]。細(xì)胞外組蛋白和HMGB1是目前已發(fā)現(xiàn)的損傷相關(guān)分子模式，能夠引起膿毒癥患者心肌損傷[33-34]。

組蛋白與DNA組裝形成的核小體是真核生物染色質(zhì)的主要組成部分。在正常情況下，核小體在循環(huán)血液中表達(dá)極低，但在細(xì)胞凋亡時(shí)核小體會(huì)從細(xì)胞中釋放至外周血，導(dǎo)致血漿中組蛋白水平升高[33]。膿毒癥時(shí)因感染出現(xiàn)全身器官損傷導(dǎo)致組蛋白釋放，而釋放到細(xì)胞外的組蛋白可導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)失衡、線粒體功能障礙等[35]。細(xì)胞外組蛋白與TLRs結(jié)合，引起線粒體膜電位下降及細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低。微生物和病原體在宿主體內(nèi)被TLRs的模式識(shí)別受體識(shí)別，TLRs在免疫細(xì)胞和心肌細(xì)胞等其他細(xì)胞中表達(dá)，并與LPS等病原相關(guān)分子模式相互作用，導(dǎo)致核因子κB（NF-κB）的激活和促炎因子的形成。KALBITZ等[33]發(fā)現(xiàn)小鼠血清組蛋白水平與心肌損傷呈正相關(guān)，ALHAMDI等[35]對(duì)65例膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿組蛋白預(yù)測(cè)患者新發(fā)左心室功能障礙的AUC為0.865（P=0.001），靈敏度為81.8%，特異度為92.0%，最佳截?cái)嘀禐?5 μg/ml。LU等[36]通過(guò)分析采用膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)納入的93例膿毒癥患者發(fā)現(xiàn)，組蛋白H4能夠預(yù)測(cè)膿毒癥心肌損傷，其AUC為0.734（P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.22 mg/L，特異度為57.8%，靈敏度為81.3%。LU等[37]之后對(duì)121例膿毒癥患者的研究證明了組蛋白H4是膿毒癥心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=6.502，P=0.044），AUC為0.684（P＜0.01），最佳截?cái)嘀禐?.24 mg/L，特異度為68.9%，靈敏度為65.2%。

HMGB1是心肌細(xì)胞在LPS下釋放的一種損傷相關(guān)分子模式，HMGB1相關(guān)的心功能障礙是由HMGB1與TLR4結(jié)合和相關(guān)細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平升高引起的[34]。并且，HMGB1通過(guò)TLR4和活性氧的作用引起鈣離子從肌漿網(wǎng)內(nèi)釋放，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子減少并降低肌肉收縮力。張文偉等[38]在盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，血漿HMGB1水平與膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞的凋亡率呈顯著相關(guān)性，HMGB1可以作為膿毒癥心肌病的分子標(biāo)志物。在一項(xiàng)針對(duì)67例膿毒癥患者的研究中，嚴(yán)重膿毒癥心功能障礙組患者的血漿HMGB1水平高于非心功能障礙組，高血漿HMGB1組患者LVEF水平低，也證實(shí)了血漿中HMGB1能夠預(yù)測(cè)膿毒癥患者心功能障礙的發(fā)生[39]。HMGB1在膿毒癥2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于患者心臟功能障礙有較好的預(yù)測(cè)性，但樣本量較少，且缺乏膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的研究。

1.5 可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1） 髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（TREM-1）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與炎癥相關(guān)的免疫球蛋白超家族中的一員，表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面，與其配體激活后，在LPS、細(xì)菌等因素協(xié)同下導(dǎo)致髓過(guò)氧化物酶和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如IL-8、TNF-α、IL-1β，并與導(dǎo)致心功能不全的多種病理狀態(tài)相關(guān)，如缺血再灌注、膿毒癥等。sTREM-1是TREM-1的溶解形式，對(duì)膿毒癥有診斷價(jià)值[40]。

有研究證明，sTREM-1是診斷膿毒癥心肌損傷良好的生化標(biāo)志物，TAO等[41]對(duì)于85例重癥膿毒癥患者的研究結(jié)果顯示，sTREM-1診斷心肌損傷的AUC為0.79，靈敏度為80.6%，特異度為75.7%，最佳截?cái)嘀禐?68.05 μg/L。而在LI等[42]的一項(xiàng)關(guān)于84例重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者的研究中，sTREM-1預(yù)測(cè)心肌損傷第1、3、5天的AUC分別為0.671、0.570、0.570，第1天sTREM-1預(yù)測(cè)心肌損傷的靈敏度為83.8%，特異度為46.8%，最佳截?cái)嘀禐?74.5 μg/L。但是，該研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血漿sTREM-1水平并不是膿毒癥心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P＞0.05），但對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后具有較好的診斷價(jià)值（AUC=0.773）以及較高的特異度和靈敏度。因此，sTREM-1預(yù)測(cè)膿毒癥心肌損傷的價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.6 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL） NGAL是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞和腎小管細(xì)胞表達(dá)和分泌的脂蛋白家族中的內(nèi)源性抑菌蛋白[43]，代表中性粒細(xì)胞的活性，是天然免疫細(xì)菌感染的重要組成部分，血漿NGAL水平在細(xì)菌感染（與病毒感染相比）中上升的最快[44]。NGAL的表達(dá)在人類和嚙齒類動(dòng)物腎小管損傷后增加了1 000倍，可以作為腎衰竭的早期生化標(biāo)志物[45]。有研究發(fā)現(xiàn)高血漿NGAL水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病預(yù)后不良[46]，慢性心力衰竭患者相比健康組血漿NGAL水平明顯上升[47]，血漿NGAL水平升高提示嚴(yán)重心臟功能障礙[48]。并且，在急性心力衰竭患者中，尿液NGAL對(duì)心力衰竭診斷具有較高的特異性[49]。

SHAPIRO等[50]進(jìn)行的一項(xiàng)包含971例膿毒癥患者的多中心的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血漿NGAL水平可預(yù)測(cè)重癥膿毒癥、膿毒癥休克以及患者的死亡率。WANG等[51]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥休克患者中血漿NGAL水平升高的發(fā)生率較高，而對(duì)53例重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中NGAL水平與LVEF水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），并與血漿中BNP、cTnI水平呈正相關(guān)（P值分別為0.019 7，0.001 6），同時(shí)發(fā)現(xiàn)了與低水平NGAL組相比，高水平NGAL組患者更易出現(xiàn)心電圖異常（P= 0.042）和臨床心肌功能障礙（P=0.018 6）[52]。但此研究中兩組患者的腎功能指標(biāo)存在差異，而血漿NGAL水平易受到患者腎功能的影響[45]。

綜上所述，目前缺乏血漿NGAL診斷膿毒癥心肌損傷的研究，血漿NGAL預(yù)測(cè)膿毒癥患者心肌損傷的特異度及靈敏度有待進(jìn)一步研究評(píng)估。

2 膿毒癥3.0診斷時(shí)代的新挑戰(zhàn)

1991年、2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國(guó)危重病學(xué)會(huì)等分別發(fā)布了膿毒癥1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[53]和2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，膿毒癥的定義為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）體溫＞38 ℃或＜36 ℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸頻率＞20次/min或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4×109/L或幼稚細(xì)胞＞10%。膿毒癥1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)定義嚴(yán)重膿毒癥為膿毒癥伴有器官功能障礙、組織低灌注或膿毒癥介導(dǎo)的低血壓，膿毒性休克為膿毒癥伴有低血壓（嚴(yán)重膿毒癥的一種）且經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍不能糾正的灌注異常或器官功能障礙。膿毒癥2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)與膿毒癥1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)相比膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了診斷要點(diǎn)：確診或懷疑的感染，以及全身一般情況、炎癥、血流動(dòng)力學(xué)、器官功能不全、組織灌注5個(gè)方面24項(xiàng)診斷指標(biāo)，并指定了膿毒癥的分階段系統(tǒng)。但膿毒癥2.0診斷要點(diǎn)復(fù)雜，可操作性差，難以在臨床中廣泛應(yīng)用，同時(shí)膿毒癥1.0、2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)在診療中缺乏特異度，但靈敏度高，可導(dǎo)致膿毒癥的過(guò)度診斷。

在2016年發(fā)布拯救膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，該指南將既往的以SIRS為核心更改為以器官衰竭為核心。膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)定義膿毒癥為針對(duì)感染的宿主反應(yīng)失調(diào)引起的致命性器官功能障礙，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：感染 + 序貫性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（SOFA）評(píng)分≥2分。膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)取消了“嚴(yán)重膿毒癥”這個(gè)概念，定義膿毒性休克為感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和細(xì)胞代謝異常，是膿毒癥的一個(gè)亞型，診斷標(biāo)準(zhǔn)為在膿毒癥和充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，平均動(dòng)脈壓需使用血管升壓藥才能維持在65 mm Hg以上，并且血乳酸≥2 mmol/L。同時(shí)構(gòu)建了快速SOFA（qSOFA）評(píng)分作為篩查的主要工具，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）呼吸頻率≥22次/min；（2）意識(shí)狀態(tài)改變；（3）收縮壓≤100 mm Hg。其臨床實(shí)踐意義主要為簡(jiǎn)單和快捷，適用于院前、急診及普通病房。目前大多數(shù)膿毒癥心肌損傷的文獻(xiàn)和研究中，膿毒癥患者是根據(jù)膿毒癥1.0和2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)入組。因此，隨著膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，引用膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估新型生化標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心肌損傷預(yù)測(cè)能力的研究更有價(jià)值。

3 多種生物標(biāo)志物組合檢測(cè)

膿毒癥心肌損傷涉及病原相關(guān)分子模式、TLRs、損傷相關(guān)分子、細(xì)胞因子、線粒體功能障礙、鈣通道異常等多種發(fā)病機(jī)制[54]，單一的生化標(biāo)志物診斷膿毒癥心肌損傷的價(jià)值有限，多種生化標(biāo)志物組合檢測(cè)可能診斷價(jià)值更大。WU等[15]的研究中miRNA-497、cTnI和肌酸激酶（AUC分別為0.918、0.931、0.775）三項(xiàng)聯(lián)合診斷膿毒癥心肌損傷的AUC為0.940，較單一標(biāo)志物診斷價(jià)值高。薛雨晨等[16]的研究結(jié)果顯示，miRNA-133a和miRNA-499a-5p的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膿毒癥心肌損傷的診斷較單獨(dú)診斷的靈敏度和AUC均得到了提升。傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型通過(guò)ROC曲線進(jìn)行評(píng)估，但辨別模型的改善情況缺乏靈敏度[55]且?guī)缀鯖](méi)有直接的臨床相關(guān)性[56]?，F(xiàn)在凈重新分類改善（NRI）指數(shù)和綜合判別改善（IDI）指數(shù)更頻繁地運(yùn)用于兩種預(yù)測(cè)模型的比較[57]。NRI指數(shù)是病例患者風(fēng)險(xiǎn)類別的凈增減風(fēng)險(xiǎn)減去對(duì)照組參與者的凈增減風(fēng)險(xiǎn)，其要求存在有意義的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)分層。IDI指數(shù)是模型之間的Yates斜率之差，其中Yates斜率是病例患者與對(duì)照組參與者之間預(yù)測(cè)概率的平均差。在WANG等[58]的研究中，NT-proBNP與急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHE）Ⅱ聯(lián)合預(yù)測(cè)ICU死亡率的診斷價(jià)值并未得到提升（P=0.74），而通過(guò)使用NRI指數(shù)和IDI指數(shù)發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP和APACHE Ⅱ聯(lián)合預(yù)測(cè)得到了顯著提高（NRI=16.6%，P=0.003；IDI=6.6%，P=0.007）。目前，缺乏相關(guān)生化標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測(cè)膿毒癥心肌損傷的臨床研究，對(duì)于多種標(biāo)志物組合檢測(cè)膿毒癥心肌損傷的可行性和臨床價(jià)值需要進(jìn)一步探討。

新型的生化標(biāo)志物如miRNAs、H-FABP、PAPPA、sTREM-1、組蛋白、HMGB1等均能為膿毒癥心肌損傷的診斷提供一定的幫助，而NGAL缺乏相關(guān)診斷價(jià)值研究。miRNAs涉及心血管疾病的多種病理生理情況，不僅可作為診斷膿毒癥心肌損傷的新型生化標(biāo)志物，同時(shí)也可能為膿毒癥心肌損傷的治療提供幫助，然而目前miRNAs相關(guān)的臨床研究較少，樣本量不足，其臨床實(shí)用性需要進(jìn)一步研究證明。組蛋白、HMGB1作為損傷相關(guān)分子模式，是引起膿毒癥心肌損傷的機(jī)制之一，高血漿水平的組蛋白、HMGB1常提示心功能下降，具有不錯(cuò)的預(yù)測(cè)價(jià)值，但相關(guān)臨床的研究偏少，有待進(jìn)一步評(píng)估。雖然在羅思文等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)H-FABP對(duì)于預(yù)測(cè)6 h內(nèi)膿毒癥患者心肌損傷具有較高的特異度及AUC，但其研究病例較少。PAPPA、sTREM-1等生化標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心肌損傷均具有一定的診斷價(jià)值，但依據(jù)目前的研究分析提示，兩者的特異度并不理想，同時(shí)缺乏膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，也需要多中心的研究支持，與BNP、cTn等傳統(tǒng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可能提供更好的診斷價(jià)值。因此，在膿毒癥3.0診斷時(shí)代，需要結(jié)合膿毒癥心肌損傷臨床評(píng)估手段的進(jìn)展，開展大樣本臨床研究重新評(píng)價(jià)膿毒癥心肌損傷生化標(biāo)志物的診斷價(jià)值以及多種標(biāo)志物組合檢測(cè)的可行性。

作者貢獻(xiàn)：陳發(fā)超負(fù)責(zé)本研究實(shí)施以及論文撰寫，進(jìn)行資料的收集與整理；徐銀川、張召才負(fù)責(zé)本研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文的修改；張召才對(duì)文章進(jìn)行審校與質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

文獻(xiàn)檢索策略：

英文文獻(xiàn)通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索主題詞為：“marker”“biomarker”AND“sepsis”“septic”“septice mia”“septicaemia”AND“myocardial injury”“myocardial dysfunction”“myocardial damage”“myocardial depression”“cardiac dysfunction”“cardiomyopathy”； 中文文獻(xiàn)通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索主題詞“生物標(biāo)志物”“生化標(biāo)記物”“標(biāo)志物”與“膿毒癥”“敗血癥”“膿毒性”與“心肌損傷”“心功能障礙”“心肌病”。此外，通過(guò)手動(dòng)搜索新型生化標(biāo)記物相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)來(lái)獲取更多可能滿足要求的研究，分別對(duì)新型生化標(biāo)志物也進(jìn)行主題詞的檢索。檢索的時(shí)間：2010-01-01至2020-01-31。共檢索出879篇文獻(xiàn)，本文納入了23篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新型生化標(biāo)志物；（2）具有代表性。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非生化標(biāo)志物：病理標(biāo)志物、影像學(xué)表現(xiàn)等；（2）B型腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物；（3）與膿毒癥心肌損傷無(wú)關(guān)；（4）學(xué)位論文、會(huì)議論文以及重復(fù)檢索。