自主運動鍛煉是神經(jīng)退行性疾病的一支“神經(jīng)保護劑”嗎？證據(jù)來自臨床及臨床前研究

趙非一，郭盛楠，徐燕，李愛群，宋花玲，李志敏，付強強

神經(jīng)退行性疾?。∟DD）是一組慢性、進行性、不可逆，以特異性神經(jīng)元群體數(shù)量減少、功能喪失為主要特征的疾病[1-3]。伴隨時間推移，NDD患者神經(jīng)元進行性耗竭，進而導致發(fā)展性致殘，甚至致死[1-3]。根據(jù)障礙類型差異，NDD可以分為以運動功能障礙為主的疾病，包括帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥（HD）、運動神經(jīng)元疾?。∕NDs）等，以及以認知功能障礙為主的疾病，包括阿爾茨海默?。ˋD）及其他癡呆、皮克病等[1]。

NDD的確切病因及病理機制尚未完全清晰[1，3]。隨著分子生物學、免疫病理學及遺傳技術的發(fā)展，AD、PD及其他NDD之間的聯(lián)系被廣泛探索，并找到了共同的病理基礎,比如特定蛋白的加工、功能紊亂和/或錯誤折疊和聚集[2]。另外，遺傳、年齡、外部環(huán)境因素、毒理、氧化應激等也可以導致神經(jīng)元進行性死亡和蛋白變性聚集，進而引起多樣的臨床表型效應[1，3-4]。

高發(fā)病率及致殘率使NDD已成為全球負擔[1，5]。世界衛(wèi)生組織甚至預測，隨著人口老齡化進程加速，NDD將成為21世紀中葉的第二大死亡原因[6]。到目前為止，仍沒有找到NDD的特效治療路徑[1]。因此，除了繼續(xù)探索尚不明朗的致病因素及病理機制外，另有兩項工作尤為重要：（1）為NDD尋找靈敏度或特異度更高的診斷性生物標志物，為早期診斷贏得更多時間與機會。早期診斷則是為了神經(jīng)保護/神經(jīng)修復相關技術更早地介入，從而延緩神經(jīng)元丟失的進程、控制病情。（2）探索針對NDD的潛在治療技術，包括一些補充與替代療法，如中醫(yī)藥療法和自主運動鍛煉等。

通過對4個常用中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)）及5個常用英文數(shù)據(jù)庫〔PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar〕進行檢索，發(fā)現(xiàn)目前已有不少臨床及臨床前證據(jù)支持自主運動鍛煉對NDD可能具有潛在的神經(jīng)保護效益，同時還檢索到少量關于運動鍛煉/運動療法對某一種NDD的敘述性綜述或系統(tǒng)評價（例如，運動干預對AD的影響[7]、身體活動對AD生物標志物的系統(tǒng)評價[8]、運動干預對PD的影響[9]）。盡管NDD有其各自的特異性，但亦有共性（如相同/相似的病因、病理機制等），而自主運動鍛煉對這些共性的影響及潛在通路究竟如何？還未發(fā)現(xiàn)相應的綜述或述評。如果能明確自主運動鍛煉對NDD多種潛在病理機制的實際效應及作用途徑，則將有助于為今后開展高質量的、針對NDD的運動療法隨機對照試驗（RCT）提供堅實的理論基礎。本文通過回顧大量臨床及臨床前研究，旨在通過歸納與梳理，總結自主運動鍛煉抗NDD及其他年齡相關性認知障礙的多種可能機制。

1 自主運動鍛煉抗NDD及年齡相關認知退化/損害的臨床證據(jù)及腦基礎

自主運動鍛煉可以延緩大腦結構老化和功能衰退的速度，甚至在一定程度上對衰老大腦具有“修復力”[10-11]。因此，探索其防治NDD和其他年齡相關性認知損害的臨床效益及潛在通路已成為運動醫(yī)學、老年病學及神經(jīng)認知科學等多個領域的研究熱點。

1.1 豐富的高質量臨床證據(jù) 支持自主運動鍛煉具有“抗年齡相關認知損害”的臨床證據(jù)很多。比如一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，有氧運動鍛煉與絕大部分地區(qū)、健康/非健康老年人的適度認知改善相關，而且，在認知各維度中，對空間工作記憶的影響最為明顯[12]。同時，長期規(guī)律的自主有氧鍛煉對由年齡導致的注意及記憶減退、認知加工速度減慢、認知執(zhí)行功能減弱等認知其他層面的改善效果也令人驚喜[12]。相比普通的認知健康個體，自主運動鍛煉對輕度認知障礙（MCI）老年患者的效益更為明顯，而有氧鍛煉結合力量訓練的干預效果優(yōu)于單獨的有氧鍛煉[12]。

傳統(tǒng)的中醫(yī)導引功法也提供了高質量證據(jù)。來自民族傳統(tǒng)體育學科的學者回顧了太極拳及傳統(tǒng)養(yǎng)生氣功在PD中的應用，提出太極拳及氣功對于PD患者的運動功能（側向姿勢穩(wěn)定性、肌肉力量、手眼協(xié)調性、平衡能力等）及非運動性癥狀（認知障礙、負性情緒等）均有一定的康復效果，而太極拳效果更佳。不過，該學者也提出，盡管其所納入的研究大部分顯示出養(yǎng)生導引功法的優(yōu)勢，但由于每項獨立研究間采用的干預方法（太極拳/氣功）常存在門類派別的差異（動作套路因此有所不同），并不利于對所有結果進行Meta合成，以增強證據(jù)可靠性[13]，亟需更多同質性、高質量的大樣本研究。另外，通過對導引功法干預由AD及其他癡呆、MCI等誘發(fā)的認知損害的相關文獻進行回顧并復習，發(fā)現(xiàn)包括五禽戲、八段錦、太極在內的導引功法可顯著延緩AD及其他癡呆患者的認知損害進程，同時，還可很大程度上改善患者的生活質量（主要在步行能力、抓握力、睡眠及情緒等方面）。對于MCI、AD及其他癡呆，導引功法被推薦可作為非藥物療法單獨使用，或結合常規(guī)藥物共同使用以幫助患者適應正常的社區(qū)、家庭生活[14]。

無論是基于現(xiàn)代健身理念的有氧鍛煉，還是基于傳統(tǒng)中醫(yī)哲學思想的養(yǎng)生導引功法，多樣化的運動形式背后的核心均是規(guī)律持續(xù)的自主鍛煉。而自主鍛煉減輕及延緩衰老相關認知減退的潛在依據(jù)可能在于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）功能的促進[15-16]，其也可能是運動鍛煉改善包括癡呆在內的多種NDD的潛在依據(jù)[17-18]。BLONDELL等[19]對37項縱向研究進行的系統(tǒng)評價結果顯示，與同年齡、低頻次身體鍛煉的人相比，體育鍛煉更頻繁的人表現(xiàn)出更高的認知水平；同時，在老年隊列中，體育鍛煉高頻次者患癡呆的風險同比降低14%，提示體力活動與癡呆患病率、體力活動與認知功能減退之間呈負相關。類似的結論在另一項覆蓋近34 000例認知健康參與者的大樣本系統(tǒng)評價中也得以證實，即與久坐人群隊列相比，即使是低至中等頻次的身體活動者，也能使認知損害的風險降低35%，而高頻次自主鍛煉者則獲得更大效益[20]。

1.2 自主運動鍛煉抗NDD及年齡相關認知退化/損害的腦基礎 年齡相關性認知衰退通常伴隨由腦老化引起的腦功能網(wǎng)絡結構改變[21]。根據(jù)既往實證研究的結果，運動鍛煉通過增強腦可塑性、延緩腦萎縮等腦網(wǎng)絡結構改變是其抗認知衰退/損害的重要基礎[22-27]。

依托功能性磁共振成像技術（fMRI）的3項橫斷面調查研究采集了長期太極拳練習者與非練習健康人群的腦結構掃描圖像，通過對比分析發(fā)現(xiàn)與非練習健康人群相比，長期太極拳練習者左側大腦半球的枕顳中回、顳上回、舌回，以及右側大腦半球的額中回、中央前回、腦島等腦區(qū)的皮質厚度明顯增厚。更重要的是，在上述腦區(qū)中，左側大腦半球的舌回皮質和枕顳中回皮質的厚度、右側中央后回的功能同質性與練習者的日常練習強度呈正相關[22-24]。BUGG 等[25]則對 52例 55～79歲老年人體育鍛煉與腦萎縮進行關聯(lián)性調查，發(fā)現(xiàn)運動量較大的老年人的海馬、額葉、顳葉等體積也相對較大。進一步的調查聚焦于因衰老而萎縮最明顯的腦區(qū)，包括前額葉、頂葉和顳頂皮質，結果證實高頻次的自主有氧鍛煉者，其相應腦區(qū)的氧適應性更佳（通過VO2分數(shù)測量），因此不僅相關腦區(qū)的體積萎縮量小、腦組織丟失更少[10]，腦容量也相對更大[28]。

對NDD導致的認知損害的腦成像研究還集中于易受年齡影響的兩組腦功能網(wǎng)絡模式：默認模式網(wǎng)絡和中央執(zhí)行網(wǎng)絡[29-30]。不同腦區(qū)間的相互作用及不同腦功能網(wǎng)絡之間的動態(tài)運動關系，則可以通過fMRI結合功能連通分析進行探索。利用上述技術，VOSS等[26]在一組年齡相關性認知損害患者中證實，1年的有氧步行計劃可以顯著增強其默認模式網(wǎng)絡和額葉系統(tǒng)子網(wǎng)絡-執(zhí)行網(wǎng)絡中額葉、顳葉和后葉皮質之間的功能連接。即使是接受非有氧鍛煉的拉伸訓練者，也因腦可塑性的優(yōu)化在默認模式網(wǎng)絡中增加了功能連接[26]。基于多模態(tài)MRI的研究也提供了導引功法對腦網(wǎng)絡結構的影響。通過對比太極拳練習者與非練習者的腦影像學資料，研究者發(fā)現(xiàn)，太極拳練習者額上回功能連接呈相對減弱趨勢，同時，左側外囊及小腦中腳、左側小腦上腳等傳導束可見FA值增高趨勢，提示太極拳對于認知的促進和改善可能是通過調整腦默認模式網(wǎng)絡功能連接和改變白質纖維結構實現(xiàn)的[27]。

除了可以通過增強腦可塑性和/或延緩腦萎縮等腦網(wǎng)絡結構改變，自主運動鍛煉對于NDD的改善還可能與其增強了不同腦回路的有效識別、加工與處理有關。比如有學者提出，太極拳改善PD患者認知及運動癥狀的可能機制包括兩點：（1）在病變腦區(qū)中識別運動皮質反饋回路，平衡運動皮質基底核內神經(jīng)遞質的含量；（2）在病變腦區(qū)促進遞質繞過故障回路[13]。

2 自主運動鍛煉抗NDD及年齡相關認知退化/損害的潛在生物學機制

來自臨床和動物實驗的研究通常就某一通路或效應探討運動改善認知健康或減少認知損害的可能機制，但缺少系統(tǒng)的梳理將無法更深入地理解機制與機制間的相互作用。因此，針對自主運動鍛煉抗NDD及減輕年齡相關認知退化/損害的特定機制，以及不同機制間的潛在聯(lián)系、協(xié)同效應總結如下。

2.1 抑制系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥 小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應的主要遞質，一旦被激活，會大量繁殖、經(jīng)歷形態(tài)變化，并產(chǎn)生促炎細胞因子[31]。這種神經(jīng)炎性反應在認知衰老、神經(jīng)退行性病變過程中更為敏感，海馬也表現(xiàn)出對外來攻擊更夸張的免疫反應[32]。神經(jīng)發(fā)生受到神經(jīng)炎癥的損害后，則直接導致認知障礙。

許多大型隊列研究均證實，在那些主觀報告較高水平的身體鍛煉或通過測量客觀表現(xiàn)出更強有氧適應性的NDD患者中，全身炎性生物標志物水平較低[33]。適度的阻力鍛煉還被證實可以減少超重女性的炎性標志物表達水平[34]。這種抗炎作用的潛在機制尚未完全清晰，但運動過程中骨骼肌產(chǎn)生的白介素6（IL-6）被推測為一個重要的中介因素。靜息時，大部分IL-6由脂肪組織和白細胞產(chǎn)生，骨骼肌產(chǎn)生很少，但在中度（相當于快步行走）至劇烈運動期間，IL-6可增高近100倍[35]。而IL-6可以抑制其他促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素1β （IL-1β）的產(chǎn)生。此外，運動誘導的IL-6還參與刺激運動期間皮質醇和腎上腺素的產(chǎn)生，具有強烈的、急性抗炎特性，并能促進抗炎細胞因子釋放，導致慢性炎癥隨時間推移的整體降低[36]。系統(tǒng)炎癥的抑制過程進而減輕了神經(jīng)炎癥的表達水平及其對認知功能的損害。

衰老的另一個特征是晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的積累。在AD、PD、MNDs等進程中AGEs累積會進一步加速，且主要反映在AGEs受體（RAGE）的增加[37]。RAGE還參與誘導促炎細胞因子和自由基的釋放，從而使損傷循環(huán)永久化。在NDD影響的CNS中，RAGE在神經(jīng)元和星形膠質細胞層面表達明顯增加[37]。作為已知的RAGE配體，雖然高遷移率族蛋白B1（HMGB1）與具有促炎特性的DNA結合蛋白可以有效保護神經(jīng)元的丟失，但HMGB1也可以與細胞外淀粉樣蛋白-β（Aβ）結合，抑制小膠質細胞吞噬Aβ或通過Toll樣受體-4（TLR-4）及RAGE通路造成認知損傷[38]。不過，自主運動鍛煉可以通過下調HMGB1表達水平來減輕炎性反應，進而形成神經(jīng)保護[39]。據(jù)此，可以認為，自主運動鍛煉過程中對系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥的抑制可能是其神經(jīng)保護效應的機制之一。

2.2 增強神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生 在與記憶、學習和整體認知表現(xiàn)密切相關的腦區(qū)（尤其是海馬和皮質），觀察到神經(jīng)發(fā)生[40]。因此，圍繞自主運動鍛煉對年齡相關認知影響的另一個研究焦點則是運動可以促進神經(jīng)發(fā)生和增強神經(jīng)可塑性。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是介導神經(jīng)發(fā)生最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，也是神經(jīng)元結構和功能可塑性的中心因素[41]。同時，其許多作用也受到神經(jīng)元活動的調節(jié)[41]。因此，正是在神經(jīng)活動和可塑性之間的協(xié)同相互作用構成了BDNF在認知過程中的重要角色。相反，在AD、PD、HD等NDD中，BDNF蛋白含量及BDNF mRNA均顯著減少[42-43]。同時，腦脊液（CSF）中BDNF水平也隨認知衰退逐漸降低。而CSF中更低的BDNF水平則主要表現(xiàn)為記憶和執(zhí)行功能的顯著減退[44]。在有氧運動鍛煉期間，BDNF水平可增加200%～300%[45]。盡管這一增長量會在運動停止1 h后再次回落到靜息狀態(tài)BDNF水平，但其中有一部分外周BDNF在運動結束后并沒有消失而是回輸大腦參與認知任務[46]。而來自動物實驗的結果不僅印證了上述結論，還提供了更廣闊的研究視角。比如，短暫運動后（僅1周）大鼠就可表現(xiàn)出更佳的學習及記憶能力，不過，當海馬體中BDNF通路被阻斷后，即使延長運動時間，運動訓練組大鼠的認知表現(xiàn)與非運動訓練組沒有顯著差異[47]。此外，動物實驗還發(fā)現(xiàn),在增加神經(jīng)營養(yǎng)素水平的同時，長期運動訓練還可以增加神經(jīng)元脊柱密度和海馬體中神經(jīng)元生成數(shù)量，改善NDD模型動物的空間記憶表現(xiàn)[48]。

即使在正常認知衰老的老年動物模型中，也觀察到運動誘導的神經(jīng)發(fā)生[49]。這一過程中，海馬和嗅球中的一些新神經(jīng)元取代了CNS中死亡或垂死的神經(jīng)元[50]，并促進和改善了衰老動物的學習和記憶能力。比如雄性大鼠除了增加齒狀回神經(jīng)元數(shù)量外，海馬CA1和CA3區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量也在運動后顯著增加[51]。在另一項研究中，接受胰島素樣生長因子-1（IGF-1）活性阻斷的實驗動物，其因運動增加的陽性細胞數(shù)量明顯下降，這一結果提示，運動可以增強神經(jīng)可塑性和促進神經(jīng)發(fā)生，且由IGF-1參與進行介導顯然是這一過程中必需的環(huán)節(jié)[52]。

神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是影響整個生命周期中神經(jīng)元發(fā)育、分化和維持的必需蛋白，而身體活動可上調神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的表達，因此這也是運動鍛煉對認知有益改善的重要調節(jié)途徑之一。

2.3 減輕氧化應激損害 雖然許多大腦神經(jīng)元可以應對氧化應激的增加，但是選擇性群體神經(jīng)元易受到累積氧化應激的損害，這一現(xiàn)象在NDD進展過程中也稱為神經(jīng)元選擇易損性，即CNS中群體神經(jīng)元對引起細胞損傷或凋亡并導致神經(jīng)變性的應激的不同敏感性[53]。比如內嗅皮質、海馬CA1區(qū)、額葉皮質及杏仁核中的神經(jīng)元是對與AD相關的神經(jīng)變性最敏感的神經(jīng)元群；而PD進程中，黑質的多巴胺能神經(jīng)元是經(jīng)歷細胞凋亡的主要神經(jīng)元[54]；肌萎縮側索硬化癥的特征主要是脊髓運動神經(jīng)元、皮質和腦干神經(jīng)元的變性[55]。特定腦區(qū)在各種NDD中表現(xiàn)出對氧化應激不同易損性的事實，反映了每種疾病的病因學特異性，盡管參與NDD病理過程的選擇性細胞可能具有共同的易損性特質。神經(jīng)元對氧化應激高度敏感主要是因為：（1）與其他細胞相比，其對氧化磷酸化能量的依賴性更大。（2）其暴露在高氧濃度下，利用約20%的呼吸氧氣。生理條件下，1%～2%消耗的氧氣轉化為活性氧（ROS），導致氧化應激，而這個百分比在衰老的大腦中甚至更高[56]。（3）其富含金屬離子，而金屬離子隨年齡的增長會積聚于大腦，成為氧化物質形成的有效催化劑。（4）其富含易于氧化的多不飽和脂肪酸。（5）其含有相對較低濃度的抗氧化劑和相關酶。與其他組織相比，大腦的抗氧化活性較低。而且，在NDD進展期間，細胞維持氧化還原平衡的能力進一步降低，導致自由基積累、線粒體功能障礙和神經(jīng)元損傷。正因如此，衰老過程中氧化應激水平的升高也被認為是神經(jīng)元系統(tǒng)水平上神經(jīng)變性疾病更敏感的重要年齡依賴性因素[57]。

另外，蛋白間的異常相互作用導致自聚集錯誤折疊蛋白的細胞內和細胞外沉積，形成高度有序的不溶性原纖維，這也是多種NDD的常見病理學標志[1，3-4]。蛋白異常折疊的確切機制尚未完全清晰，但推測可能是遺傳和獲得性氨基酸取代或損傷的結果，尤其是氧化修飾所致，導致蛋白不能正確折疊，并且被困在錯誤折疊的構象中。因此，及時去除氧化損傷的蛋白對于維持正常的細胞穩(wěn)態(tài)和生存能力至關重要。

基于上述結論，以抗氧化劑為代表、針對氧化應激損害的管理方案成為NDD的治療選擇。而運動療法的潛力也因此不能被忽視。既往研究證實，身體鍛煉可以激活腦中內源性抗氧化劑系統(tǒng)的mRNA表達，并下調氧化損傷的水平[58]。比如VOLLERT等[59]就發(fā)現(xiàn)，急性睡眠剝奪會增加大鼠皮質、海馬和杏仁核中的氧化應激損害，而跑臺運動可以阻止這種損害的增加。另一項研究也觀察到，當運動速度和強度增加時，實驗動物不同腦區(qū)超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，抗氧化損害能力升高，同時實驗動物也在行為學測試中表現(xiàn)出更好的學習及記憶能力[60]。

關于運動抗氧化的內在機制，目前認為主要是運動過程中產(chǎn)生的ROS激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），而后者又反向激活核因子κB（NF-κB），導致與細胞防御相關重要酶（如錳SOD和谷胱甘肽過氧化物酶）和運動適應相關重要酶（如內皮型一氧化氮合成酶和誘導型一氧化氮合成酶）的表達增加。通過抑制黃嘌呤氧化酶來預防ROS形成，消除了這些作用?？偟膩碚f，適度運動中產(chǎn)生的ROS在抗氧化酶上調中的效應，證明了適度運動作為一種“抗氧化劑”的可行性，而這也是運動抗NDD及年齡相關認知損害的重要機制之一[61]。

2.4 修復內皮功能損傷 內皮功能的降低，特別是其產(chǎn)生一氧化氮能力的降低，直接導致腦總體血流量及有效回應大腦血流需求變化能力的降低[62]。血管內皮功能障礙是人類衰老的主要特征，也是年齡相關性疾病風險增加的重要致病因素[62]。具體而言，血管內皮細胞產(chǎn)生血管擴張劑的能力隨年齡增長而持續(xù)下降；內皮細胞有效應對不斷變化的病理過程的能力也同比下降。系統(tǒng)評價還證實，即使在沒有腦血管疾病的情況下，血管內皮損傷與較差的認知表現(xiàn)（特別是在執(zhí)行控制和空間工作記憶方面）也顯著相關[63]。有證據(jù)表明，一氧化氮的缺失導致淀粉樣前體蛋白（AβPP）以及β位點AβPP裂解酶1（BACE1）的表達增加，這導致細胞毒性Aβ肽在腦微血管和腦本身的產(chǎn)生均有所增加，并參與AD的發(fā)展進程[64]。

自主運動鍛煉被證實可以延緩中老年血管內皮的衰退、修復衰老導致的內皮功能損傷[65]。一項覆蓋51項RCT、主要涉及中老年參與者的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，無論是有氧運動鍛煉還是阻力運動鍛煉，或是兩者相互結合的鍛煉計劃，均能顯著改善人群的內皮功能[66]。在這些研究中，更高頻率、更高強度的有氧鍛煉被證實可以帶來更大程度的改善效益，具有顯著的劑量-反應關系；而在阻力運動鍛煉時，更高頻率但非更大強度的鍛煉，能更大程度地增強內皮功能，從而改善認知表現(xiàn)[66]。而運動修復年齡相關的內皮功能損害的內在機制則包括通過暫時增加的剪切應力刺激內皮細胞和增加局部血流量，增加運動期間循環(huán)兒茶酚胺水平和降低靜息心率，減少機械應力等[67-68]。據(jù)此推測，運動對內皮功能損傷的修復是其延緩衰老（包括腦衰老引起的認知衰退）的重要機制之一。

2.5 改善胰島素敏感性 胰島素也是一種重要的神經(jīng)調節(jié)劑，可以通過加強N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、γ-氨基丁酸（GABA）受體等調節(jié)信號傳導的能力影響突觸和突觸后活動[69]。而上述這些受體在突觸可塑性、學習和記憶中起著重要作用[70]。相反，胰島素抵抗（細胞對正常濃度的胰島素反應不足）則被證實會導致認知衰退速度加快、老年認知障礙風險升高，甚至直接增加NDD及其他年齡相關記憶功能障礙的患病率[71-72]。其原因可能是，在神經(jīng)變性過程中常伴有明顯的胰島素基因表達水平下降及胰島素受體（IR）或IR底物蛋白的表達減少[73]。

支持胰島素抵抗在NDD發(fā)生、發(fā)展過程中介導作用的證據(jù)很多。以AD為例，腦中IR密度和胰島素敏感性的降低與AD兩大主要病理機制（Aβ和tau蛋白過度磷酸化的積累增加）顯著相關[74]。動物實驗證據(jù)表明，2型糖尿病模型大鼠在出現(xiàn)胰島素水平下降及胰島素信號通路下調后，海馬區(qū)tau蛋白過度磷酸化累計增加[75]。而通過向上述實驗動物鼻腔滴入胰島素，研究者發(fā)現(xiàn)可顯著減輕腦組織內的AD樣病變[75]。再以PD和HD為例，流行病學調查證實糖尿病患者發(fā)展成為PD的風險比正常人高36%[76]；另外，胰島素抵抗時，胰島中PARK7基因表達顯著減少，而這一基因的突變正是PD的重要遺傳證據(jù)[77]。而亨廷頓基因在腦組織及胰島的表達水平則相互影響[78]。還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗會進一步增強氧化應激水平。當氧自由基攻擊亞細胞成分和細胞器后，細胞膜功能喪失、神經(jīng)元骨架破壞，神經(jīng)傳導和可塑性下降，能量代謝、酶的活性及信號通路被擾亂，最終也會導致細胞凋亡[79]。而當上述病理過程影響到血管內皮細胞功能時，會發(fā)生血管性癡呆[80]。因此認為這也是胰島素抵抗和氧化應激損害相互作用介導NDD發(fā)生的重要機制。

久坐不動的生活方式是人群中胰島素抵抗發(fā)病率不斷增加的重要原因[71，81]。因此，改善胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗也是運動抗NDD及改善認知水平的潛在機制之一。一項覆蓋20～60歲男性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期進行耐力鍛煉者比久坐者具有更好的胰島素敏感性。研究者據(jù)此提出，自主運動鍛煉（至少是長期、定期、強化的運動鍛煉）可防止與年齡增長相關的胰島素敏感性降低[82]。另有兩項研究分別涉及葡萄糖不耐受的健康老年人群，及老年MCI和癡呆患者。通過生物標志物的檢測，這兩項研究均觀察到，常規(guī)的有氧運動鍛煉可以有效改善包括記憶、執(zhí)行能力、定向能力等認知的多個方面，且伴隨Aβ的循環(huán)水平的下降及胰島素敏感性的提高[83-84]。

綜上所述，自主運動鍛煉可能是通過減輕胰島素抵抗間接阻斷了其在NDD發(fā)生發(fā)展過程中的介導作用。

3 結論

大量來自臨床和臨床前的證據(jù)肯定了自主運動鍛煉在改善NDD認知損害、延緩認知老化中的明顯效果。這一效益可能是運動鍛煉過程中對系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥的抑制、增強神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生、減輕氧化應激損害、修復內皮功能損傷及改善胰島素敏感性等多通路、協(xié)同作用下的共同結果。

然而，既往研究還留有一些問題亟待解決：（1）大部分研究仍集中于對有氧鍛煉的探討。因此，很有必要深入調查上述機制在參與并介導阻力或有氧-阻力聯(lián)合鍛煉中對認知的正面或負面影響。（2）鍛煉強度、鍛煉時間與認知改善的“劑量-反應”“劑量-效應”關系值得進一步的探索及驗證?；趯ξ墨I的回顧發(fā)現(xiàn)，盡管一些實證研究觀察到增加體育鍛煉水平會對認知產(chǎn)生更大的影響，但這種劑量-反應/效應的證據(jù)并不全面。（3）運動對NDD的影響是多通路綜合作用下的結果，但目前的證據(jù)大部分僅支持運動與單一作用通路間的聯(lián)系。因此，有必要通過完善實驗設計來探討機制與機制間的相互作用，開拓新的研究視角，以便于更全面地認識運動與認知損害之間的關系。

總而言之，目前的研究支持自主運動鍛煉作為一支有效的“神經(jīng)保護劑”，以應對NDD導致的認知損害。與藥物、手術等其他潛在的認知防治策略不同，自主運動鍛煉具有極高的成本效益、沒有明顯的不良反應，這也使其成為改善認知問題最有潛力的候選療法之一。

文獻檢索策略：

以“neurodegenerative diseases、Parkinson's disease、Huntington's disease、motor neuron diseases、Alzheimer's disease、Pick's Disease、退行性疾病、運動神經(jīng)元疾病、阿爾茨海默病、癡呆、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、脊髓小腦共濟失調、皮克氏病”等為關鍵詞檢索PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)。檢索時間：建庫至2020年1月。納入標準：（1）系統(tǒng)評價與Meta分析；（2）敘述性綜述；（3）隊列研究；（4）隨機/半隨機對照臨床研究。排除標準：（1）案例研究；（2）定性分析；（3）研究設計不合理，未進行有效注冊。

作者貢獻：趙非一、宋花玲、李志敏進行文獻的檢索及整理；郭盛楠、李愛群進行文獻的篩選及觀點的提煉；趙非一撰寫論文并對文章負責；徐燕、付強強進行質量控制及審校；付強強對文章整體負責。

本文無利益沖突。