自主運(yùn)動鍛煉是神經(jīng)退行性疾病的一支“神經(jīng)保護(hù)劑”嗎？證據(jù)來自臨床及臨床前研究

趙非一，郭盛楠，徐燕，李愛群，宋花玲，李志敏，付強(qiáng)強(qiáng)

神經(jīng)退行性疾?。∟DD）是一組慢性、進(jìn)行性、不可逆，以特異性神經(jīng)元群體數(shù)量減少、功能喪失為主要特征的疾病[1-3]。伴隨時(shí)間推移，NDD患者神經(jīng)元進(jìn)行性耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)展性致殘，甚至致死[1-3]。根據(jù)障礙類型差異，NDD可以分為以運(yùn)動功能障礙為主的疾病，包括帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥（HD）、運(yùn)動神經(jīng)元疾?。∕NDs）等，以及以認(rèn)知功能障礙為主的疾病，包括阿爾茨海默?。ˋD）及其他癡呆、皮克病等[1]。

NDD的確切病因及病理機(jī)制尚未完全清晰[1，3]。隨著分子生物學(xué)、免疫病理學(xué)及遺傳技術(shù)的發(fā)展，AD、PD及其他NDD之間的聯(lián)系被廣泛探索，并找到了共同的病理基礎(chǔ),比如特定蛋白的加工、功能紊亂和/或錯(cuò)誤折疊和聚集[2]。另外，遺傳、年齡、外部環(huán)境因素、毒理、氧化應(yīng)激等也可以導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性死亡和蛋白變性聚集，進(jìn)而引起多樣的臨床表型效應(yīng)[1，3-4]。

高發(fā)病率及致殘率使NDD已成為全球負(fù)擔(dān)[1，5]。世界衛(wèi)生組織甚至預(yù)測，隨著人口老齡化進(jìn)程加速，NDD將成為21世紀(jì)中葉的第二大死亡原因[6]。到目前為止，仍沒有找到NDD的特效治療路徑[1]。因此，除了繼續(xù)探索尚不明朗的致病因素及病理機(jī)制外，另有兩項(xiàng)工作尤為重要：（1）為NDD尋找靈敏度或特異度更高的診斷性生物標(biāo)志物，為早期診斷贏得更多時(shí)間與機(jī)會。早期診斷則是為了神經(jīng)保護(hù)/神經(jīng)修復(fù)相關(guān)技術(shù)更早地介入，從而延緩神經(jīng)元丟失的進(jìn)程、控制病情。（2）探索針對NDD的潛在治療技術(shù)，包括一些補(bǔ)充與替代療法，如中醫(yī)藥療法和自主運(yùn)動鍛煉等。

通過對4個(gè)常用中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)）及5個(gè)常用英文數(shù)據(jù)庫〔PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar〕進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)目前已有不少臨床及臨床前證據(jù)支持自主運(yùn)動鍛煉對NDD可能具有潛在的神經(jīng)保護(hù)效益，同時(shí)還檢索到少量關(guān)于運(yùn)動鍛煉/運(yùn)動療法對某一種NDD的敘述性綜述或系統(tǒng)評價(jià)（例如，運(yùn)動干預(yù)對AD的影響[7]、身體活動對AD生物標(biāo)志物的系統(tǒng)評價(jià)[8]、運(yùn)動干預(yù)對PD的影響[9]）。盡管NDD有其各自的特異性，但亦有共性（如相同/相似的病因、病理機(jī)制等），而自主運(yùn)動鍛煉對這些共性的影響及潛在通路究竟如何？還未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的綜述或述評。如果能明確自主運(yùn)動鍛煉對NDD多種潛在病理機(jī)制的實(shí)際效應(yīng)及作用途徑，則將有助于為今后開展高質(zhì)量的、針對NDD的運(yùn)動療法隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。本文通過回顧大量臨床及臨床前研究，旨在通過歸納與梳理，總結(jié)自主運(yùn)動鍛煉抗NDD及其他年齡相關(guān)性認(rèn)知障礙的多種可能機(jī)制。

1 自主運(yùn)動鍛煉抗NDD及年齡相關(guān)認(rèn)知退化/損害的臨床證據(jù)及腦基礎(chǔ)

自主運(yùn)動鍛煉可以延緩大腦結(jié)構(gòu)老化和功能衰退的速度，甚至在一定程度上對衰老大腦具有“修復(fù)力”[10-11]。因此，探索其防治NDD和其他年齡相關(guān)性認(rèn)知損害的臨床效益及潛在通路已成為運(yùn)動醫(yī)學(xué)、老年病學(xué)及神經(jīng)認(rèn)知科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1.1 豐富的高質(zhì)量臨床證據(jù) 支持自主運(yùn)動鍛煉具有“抗年齡相關(guān)認(rèn)知損害”的臨床證據(jù)很多。比如一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動鍛煉與絕大部分地區(qū)、健康/非健康老年人的適度認(rèn)知改善相關(guān)，而且，在認(rèn)知各維度中，對空間工作記憶的影響最為明顯[12]。同時(shí)，長期規(guī)律的自主有氧鍛煉對由年齡導(dǎo)致的注意及記憶減退、認(rèn)知加工速度減慢、認(rèn)知執(zhí)行功能減弱等認(rèn)知其他層面的改善效果也令人驚喜[12]。相比普通的認(rèn)知健康個(gè)體，自主運(yùn)動鍛煉對輕度認(rèn)知障礙（MCI）老年患者的效益更為明顯，而有氧鍛煉結(jié)合力量訓(xùn)練的干預(yù)效果優(yōu)于單獨(dú)的有氧鍛煉[12]。

傳統(tǒng)的中醫(yī)導(dǎo)引功法也提供了高質(zhì)量證據(jù)。來自民族傳統(tǒng)體育學(xué)科的學(xué)者回顧了太極拳及傳統(tǒng)養(yǎng)生氣功在PD中的應(yīng)用，提出太極拳及氣功對于PD患者的運(yùn)動功能（側(cè)向姿勢穩(wěn)定性、肌肉力量、手眼協(xié)調(diào)性、平衡能力等）及非運(yùn)動性癥狀（認(rèn)知障礙、負(fù)性情緒等）均有一定的康復(fù)效果，而太極拳效果更佳。不過，該學(xué)者也提出，盡管其所納入的研究大部分顯示出養(yǎng)生導(dǎo)引功法的優(yōu)勢，但由于每項(xiàng)獨(dú)立研究間采用的干預(yù)方法（太極拳/氣功）常存在門類派別的差異（動作套路因此有所不同），并不利于對所有結(jié)果進(jìn)行Meta合成，以增強(qiáng)證據(jù)可靠性[13]，亟需更多同質(zhì)性、高質(zhì)量的大樣本研究。另外，通過對導(dǎo)引功法干預(yù)由AD及其他癡呆、MCI等誘發(fā)的認(rèn)知損害的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧并復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)包括五禽戲、八段錦、太極在內(nèi)的導(dǎo)引功法可顯著延緩AD及其他癡呆患者的認(rèn)知損害進(jìn)程，同時(shí)，還可很大程度上改善患者的生活質(zhì)量（主要在步行能力、抓握力、睡眠及情緒等方面）。對于MCI、AD及其他癡呆，導(dǎo)引功法被推薦可作為非藥物療法單獨(dú)使用，或結(jié)合常規(guī)藥物共同使用以幫助患者適應(yīng)正常的社區(qū)、家庭生活[14]。

無論是基于現(xiàn)代健身理念的有氧鍛煉，還是基于傳統(tǒng)中醫(yī)哲學(xué)思想的養(yǎng)生導(dǎo)引功法，多樣化的運(yùn)動形式背后的核心均是規(guī)律持續(xù)的自主鍛煉。而自主鍛煉減輕及延緩衰老相關(guān)認(rèn)知減退的潛在依據(jù)可能在于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）功能的促進(jìn)[15-16]，其也可能是運(yùn)動鍛煉改善包括癡呆在內(nèi)的多種NDD的潛在依據(jù)[17-18]。BLONDELL等[19]對37項(xiàng)縱向研究進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，與同年齡、低頻次身體鍛煉的人相比，體育鍛煉更頻繁的人表現(xiàn)出更高的認(rèn)知水平；同時(shí)，在老年隊(duì)列中，體育鍛煉高頻次者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)同比降低14%，提示體力活動與癡呆患病率、體力活動與認(rèn)知功能減退之間呈負(fù)相關(guān)。類似的結(jié)論在另一項(xiàng)覆蓋近34 000例認(rèn)知健康參與者的大樣本系統(tǒng)評價(jià)中也得以證實(shí)，即與久坐人群隊(duì)列相比，即使是低至中等頻次的身體活動者，也能使認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)降低35%，而高頻次自主鍛煉者則獲得更大效益[20]。

1.2 自主運(yùn)動鍛煉抗NDD及年齡相關(guān)認(rèn)知退化/損害的腦基礎(chǔ) 年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退通常伴隨由腦老化引起的腦功能網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變[21]。根據(jù)既往實(shí)證研究的結(jié)果，運(yùn)動鍛煉通過增強(qiáng)腦可塑性、延緩腦萎縮等腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變是其抗認(rèn)知衰退/損害的重要基礎(chǔ)[22-27]。

依托功能性磁共振成像技術(shù)（fMRI）的3項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究采集了長期太極拳練習(xí)者與非練習(xí)健康人群的腦結(jié)構(gòu)掃描圖像，通過對比分析發(fā)現(xiàn)與非練習(xí)健康人群相比，長期太極拳練習(xí)者左側(cè)大腦半球的枕顳中回、顳上回、舌回，以及右側(cè)大腦半球的額中回、中央前回、腦島等腦區(qū)的皮質(zhì)厚度明顯增厚。更重要的是，在上述腦區(qū)中，左側(cè)大腦半球的舌回皮質(zhì)和枕顳中回皮質(zhì)的厚度、右側(cè)中央后回的功能同質(zhì)性與練習(xí)者的日常練習(xí)強(qiáng)度呈正相關(guān)[22-24]。BUGG 等[25]則對 52例 55～79歲老年人體育鍛煉與腦萎縮進(jìn)行關(guān)聯(lián)性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動量較大的老年人的海馬、額葉、顳葉等體積也相對較大。進(jìn)一步的調(diào)查聚焦于因衰老而萎縮最明顯的腦區(qū)，包括前額葉、頂葉和顳頂皮質(zhì)，結(jié)果證實(shí)高頻次的自主有氧鍛煉者，其相應(yīng)腦區(qū)的氧適應(yīng)性更佳（通過VO2分?jǐn)?shù)測量），因此不僅相關(guān)腦區(qū)的體積萎縮量小、腦組織丟失更少[10]，腦容量也相對更大[28]。

對NDD導(dǎo)致的認(rèn)知損害的腦成像研究還集中于易受年齡影響的兩組腦功能網(wǎng)絡(luò)模式：默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)[29-30]。不同腦區(qū)間的相互作用及不同腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)運(yùn)動關(guān)系，則可以通過fMRI結(jié)合功能連通分析進(jìn)行探索。利用上述技術(shù)，VOSS等[26]在一組年齡相關(guān)性認(rèn)知損害患者中證實(shí)，1年的有氧步行計(jì)劃可以顯著增強(qiáng)其默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和額葉系統(tǒng)子網(wǎng)絡(luò)-執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中額葉、顳葉和后葉皮質(zhì)之間的功能連接。即使是接受非有氧鍛煉的拉伸訓(xùn)練者，也因腦可塑性的優(yōu)化在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中增加了功能連接[26]?；诙嗄B(tài)MRI的研究也提供了導(dǎo)引功法對腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的影響。通過對比太極拳練習(xí)者與非練習(xí)者的腦影像學(xué)資料，研究者發(fā)現(xiàn)，太極拳練習(xí)者額上回功能連接呈相對減弱趨勢，同時(shí)，左側(cè)外囊及小腦中腳、左側(cè)小腦上腳等傳導(dǎo)束可見FA值增高趨勢，提示太極拳對于認(rèn)知的促進(jìn)和改善可能是通過調(diào)整腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接和改變白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的[27]。

除了可以通過增強(qiáng)腦可塑性和/或延緩腦萎縮等腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變，自主運(yùn)動鍛煉對于NDD的改善還可能與其增強(qiáng)了不同腦回路的有效識別、加工與處理有關(guān)。比如有學(xué)者提出，太極拳改善PD患者認(rèn)知及運(yùn)動癥狀的可能機(jī)制包括兩點(diǎn)：（1）在病變腦區(qū)中識別運(yùn)動皮質(zhì)反饋回路，平衡運(yùn)動皮質(zhì)基底核內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量；（2）在病變腦區(qū)促進(jìn)遞質(zhì)繞過故障回路[13]。

2 自主運(yùn)動鍛煉抗NDD及年齡相關(guān)認(rèn)知退化/損害的潛在生物學(xué)機(jī)制

來自臨床和動物實(shí)驗(yàn)的研究通常就某一通路或效應(yīng)探討運(yùn)動改善認(rèn)知健康或減少認(rèn)知損害的可能機(jī)制，但缺少系統(tǒng)的梳理將無法更深入地理解機(jī)制與機(jī)制間的相互作用。因此，針對自主運(yùn)動鍛煉抗NDD及減輕年齡相關(guān)認(rèn)知退化/損害的特定機(jī)制，以及不同機(jī)制間的潛在聯(lián)系、協(xié)同效應(yīng)總結(jié)如下。

2.1 抑制系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的主要遞質(zhì)，一旦被激活，會大量繁殖、經(jīng)歷形態(tài)變化，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子[31]。這種神經(jīng)炎性反應(yīng)在認(rèn)知衰老、神經(jīng)退行性病變過程中更為敏感，海馬也表現(xiàn)出對外來攻擊更夸張的免疫反應(yīng)[32]。神經(jīng)發(fā)生受到神經(jīng)炎癥的損害后，則直接導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

許多大型隊(duì)列研究均證實(shí)，在那些主觀報(bào)告較高水平的身體鍛煉或通過測量客觀表現(xiàn)出更強(qiáng)有氧適應(yīng)性的NDD患者中，全身炎性生物標(biāo)志物水平較低[33]。適度的阻力鍛煉還被證實(shí)可以減少超重女性的炎性標(biāo)志物表達(dá)水平[34]。這種抗炎作用的潛在機(jī)制尚未完全清晰，但運(yùn)動過程中骨骼肌產(chǎn)生的白介素6（IL-6）被推測為一個(gè)重要的中介因素。靜息時(shí)，大部分IL-6由脂肪組織和白細(xì)胞產(chǎn)生，骨骼肌產(chǎn)生很少，但在中度（相當(dāng)于快步行走）至劇烈運(yùn)動期間，IL-6可增高近100倍[35]。而IL-6可以抑制其他促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素1β （IL-1β）的產(chǎn)生。此外，運(yùn)動誘導(dǎo)的IL-6還參與刺激運(yùn)動期間皮質(zhì)醇和腎上腺素的產(chǎn)生，具有強(qiáng)烈的、急性抗炎特性，并能促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致慢性炎癥隨時(shí)間推移的整體降低[36]。系統(tǒng)炎癥的抑制過程進(jìn)而減輕了神經(jīng)炎癥的表達(dá)水平及其對認(rèn)知功能的損害。

衰老的另一個(gè)特征是晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的積累。在AD、PD、MNDs等進(jìn)程中AGEs累積會進(jìn)一步加速，且主要反映在AGEs受體（RAGE）的增加[37]。RAGE還參與誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和自由基的釋放，從而使損傷循環(huán)永久化。在NDD影響的CNS中，RAGE在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞層面表達(dá)明顯增加[37]。作為已知的RAGE配體，雖然高遷移率族蛋白B1（HMGB1）與具有促炎特性的DNA結(jié)合蛋白可以有效保護(hù)神經(jīng)元的丟失，但HMGB1也可以與細(xì)胞外淀粉樣蛋白-β（Aβ）結(jié)合，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ或通過Toll樣受體-4（TLR-4）及RAGE通路造成認(rèn)知損傷[38]。不過，自主運(yùn)動鍛煉可以通過下調(diào)HMGB1表達(dá)水平來減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而形成神經(jīng)保護(hù)[39]。據(jù)此，可以認(rèn)為，自主運(yùn)動鍛煉過程中對系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥的抑制可能是其神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制之一。

2.2 增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生 在與記憶、學(xué)習(xí)和整體認(rèn)知表現(xiàn)密切相關(guān)的腦區(qū)（尤其是海馬和皮質(zhì)），觀察到神經(jīng)發(fā)生[40]。因此，圍繞自主運(yùn)動鍛煉對年齡相關(guān)認(rèn)知影響的另一個(gè)研究焦點(diǎn)則是運(yùn)動可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是介導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，也是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能可塑性的中心因素[41]。同時(shí)，其許多作用也受到神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)[41]。因此，正是在神經(jīng)活動和可塑性之間的協(xié)同相互作用構(gòu)成了BDNF在認(rèn)知過程中的重要角色。相反，在AD、PD、HD等NDD中，BDNF蛋白含量及BDNF mRNA均顯著減少[42-43]。同時(shí)，腦脊液（CSF）中BDNF水平也隨認(rèn)知衰退逐漸降低。而CSF中更低的BDNF水平則主要表現(xiàn)為記憶和執(zhí)行功能的顯著減退[44]。在有氧運(yùn)動鍛煉期間，BDNF水平可增加200%～300%[45]。盡管這一增長量會在運(yùn)動停止1 h后再次回落到靜息狀態(tài)BDNF水平，但其中有一部分外周BDNF在運(yùn)動結(jié)束后并沒有消失而是回輸大腦參與認(rèn)知任務(wù)[46]。而來自動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不僅印證了上述結(jié)論，還提供了更廣闊的研究視角。比如，短暫運(yùn)動后（僅1周）大鼠就可表現(xiàn)出更佳的學(xué)習(xí)及記憶能力，不過，當(dāng)海馬體中BDNF通路被阻斷后，即使延長運(yùn)動時(shí)間，運(yùn)動訓(xùn)練組大鼠的認(rèn)知表現(xiàn)與非運(yùn)動訓(xùn)練組沒有顯著差異[47]。此外，動物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),在增加神經(jīng)營養(yǎng)素水平的同時(shí)，長期運(yùn)動訓(xùn)練還可以增加神經(jīng)元脊柱密度和海馬體中神經(jīng)元生成數(shù)量，改善NDD模型動物的空間記憶表現(xiàn)[48]。

即使在正常認(rèn)知衰老的老年動物模型中，也觀察到運(yùn)動誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生[49]。這一過程中，海馬和嗅球中的一些新神經(jīng)元取代了CNS中死亡或垂死的神經(jīng)元[50]，并促進(jìn)和改善了衰老動物的學(xué)習(xí)和記憶能力。比如雄性大鼠除了增加齒狀回神經(jīng)元數(shù)量外，海馬CA1和CA3區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量也在運(yùn)動后顯著增加[51]。在另一項(xiàng)研究中，接受胰島素樣生長因子-1（IGF-1）活性阻斷的實(shí)驗(yàn)動物，其因運(yùn)動增加的陽性細(xì)胞數(shù)量明顯下降，這一結(jié)果提示，運(yùn)動可以增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，且由IGF-1參與進(jìn)行介導(dǎo)顯然是這一過程中必需的環(huán)節(jié)[52]。

神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是影響整個(gè)生命周期中神經(jīng)元發(fā)育、分化和維持的必需蛋白，而身體活動可上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的表達(dá)，因此這也是運(yùn)動鍛煉對認(rèn)知有益改善的重要調(diào)節(jié)途徑之一。

2.3 減輕氧化應(yīng)激損害 雖然許多大腦神經(jīng)元可以應(yīng)對氧化應(yīng)激的增加，但是選擇性群體神經(jīng)元易受到累積氧化應(yīng)激的損害，這一現(xiàn)象在NDD進(jìn)展過程中也稱為神經(jīng)元選擇易損性，即CNS中群體神經(jīng)元對引起細(xì)胞損傷或凋亡并導(dǎo)致神經(jīng)變性的應(yīng)激的不同敏感性[53]。比如內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)、額葉皮質(zhì)及杏仁核中的神經(jīng)元是對與AD相關(guān)的神經(jīng)變性最敏感的神經(jīng)元群；而PD進(jìn)程中，黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元是經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的主要神經(jīng)元[54]；肌萎縮側(cè)索硬化癥的特征主要是脊髓運(yùn)動神經(jīng)元、皮質(zhì)和腦干神經(jīng)元的變性[55]。特定腦區(qū)在各種NDD中表現(xiàn)出對氧化應(yīng)激不同易損性的事實(shí)，反映了每種疾病的病因?qū)W特異性，盡管參與NDD病理過程的選擇性細(xì)胞可能具有共同的易損性特質(zhì)。神經(jīng)元對氧化應(yīng)激高度敏感主要是因?yàn)椋海?）與其他細(xì)胞相比，其對氧化磷酸化能量的依賴性更大。（2）其暴露在高氧濃度下，利用約20%的呼吸氧氣。生理?xiàng)l件下，1%～2%消耗的氧氣轉(zhuǎn)化為活性氧（ROS），導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而這個(gè)百分比在衰老的大腦中甚至更高[56]。（3）其富含金屬離子，而金屬離子隨年齡的增長會積聚于大腦，成為氧化物質(zhì)形成的有效催化劑。（4）其富含易于氧化的多不飽和脂肪酸。（5）其含有相對較低濃度的抗氧化劑和相關(guān)酶。與其他組織相比，大腦的抗氧化活性較低。而且，在NDD進(jìn)展期間，細(xì)胞維持氧化還原平衡的能力進(jìn)一步降低，導(dǎo)致自由基積累、線粒體功能障礙和神經(jīng)元損傷。正因如此，衰老過程中氧化應(yīng)激水平的升高也被認(rèn)為是神經(jīng)元系統(tǒng)水平上神經(jīng)變性疾病更敏感的重要年齡依賴性因素[57]。

另外，蛋白間的異常相互作用導(dǎo)致自聚集錯(cuò)誤折疊蛋白的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外沉積，形成高度有序的不溶性原纖維，這也是多種NDD的常見病理學(xué)標(biāo)志[1，3-4]。蛋白異常折疊的確切機(jī)制尚未完全清晰，但推測可能是遺傳和獲得性氨基酸取代或損傷的結(jié)果，尤其是氧化修飾所致，導(dǎo)致蛋白不能正確折疊，并且被困在錯(cuò)誤折疊的構(gòu)象中。因此，及時(shí)去除氧化損傷的蛋白對于維持正常的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生存能力至關(guān)重要。

基于上述結(jié)論，以抗氧化劑為代表、針對氧化應(yīng)激損害的管理方案成為NDD的治療選擇。而運(yùn)動療法的潛力也因此不能被忽視。既往研究證實(shí)，身體鍛煉可以激活腦中內(nèi)源性抗氧化劑系統(tǒng)的mRNA表達(dá)，并下調(diào)氧化損傷的水平[58]。比如VOLLERT等[59]就發(fā)現(xiàn)，急性睡眠剝奪會增加大鼠皮質(zhì)、海馬和杏仁核中的氧化應(yīng)激損害，而跑臺運(yùn)動可以阻止這種損害的增加。另一項(xiàng)研究也觀察到，當(dāng)運(yùn)動速度和強(qiáng)度增加時(shí)，實(shí)驗(yàn)動物不同腦區(qū)超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，抗氧化損害能力升高，同時(shí)實(shí)驗(yàn)動物也在行為學(xué)測試中表現(xiàn)出更好的學(xué)習(xí)及記憶能力[60]。

關(guān)于運(yùn)動抗氧化的內(nèi)在機(jī)制，目前認(rèn)為主要是運(yùn)動過程中產(chǎn)生的ROS激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），而后者又反向激活核因子κB（NF-κB），導(dǎo)致與細(xì)胞防御相關(guān)重要酶（如錳SOD和谷胱甘肽過氧化物酶）和運(yùn)動適應(yīng)相關(guān)重要酶（如內(nèi)皮型一氧化氮合成酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶）的表達(dá)增加。通過抑制黃嘌呤氧化酶來預(yù)防ROS形成，消除了這些作用?？偟膩碚f，適度運(yùn)動中產(chǎn)生的ROS在抗氧化酶上調(diào)中的效應(yīng)，證明了適度運(yùn)動作為一種“抗氧化劑”的可行性，而這也是運(yùn)動抗NDD及年齡相關(guān)認(rèn)知損害的重要機(jī)制之一[61]。

2.4 修復(fù)內(nèi)皮功能損傷 內(nèi)皮功能的降低，特別是其產(chǎn)生一氧化氮能力的降低，直接導(dǎo)致腦總體血流量及有效回應(yīng)大腦血流需求變化能力的降低[62]。血管內(nèi)皮功能障礙是人類衰老的主要特征，也是年齡相關(guān)性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要致病因素[62]。具體而言，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管擴(kuò)張劑的能力隨年齡增長而持續(xù)下降；內(nèi)皮細(xì)胞有效應(yīng)對不斷變化的病理過程的能力也同比下降。系統(tǒng)評價(jià)還證實(shí)，即使在沒有腦血管疾病的情況下，血管內(nèi)皮損傷與較差的認(rèn)知表現(xiàn)（特別是在執(zhí)行控制和空間工作記憶方面）也顯著相關(guān)[63]。有證據(jù)表明，一氧化氮的缺失導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白（AβPP）以及β位點(diǎn)AβPP裂解酶1（BACE1）的表達(dá)增加，這導(dǎo)致細(xì)胞毒性Aβ肽在腦微血管和腦本身的產(chǎn)生均有所增加，并參與AD的發(fā)展進(jìn)程[64]。

自主運(yùn)動鍛煉被證實(shí)可以延緩中老年血管內(nèi)皮的衰退、修復(fù)衰老導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷[65]。一項(xiàng)覆蓋51項(xiàng)RCT、主要涉及中老年參與者的系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，無論是有氧運(yùn)動鍛煉還是阻力運(yùn)動鍛煉，或是兩者相互結(jié)合的鍛煉計(jì)劃，均能顯著改善人群的內(nèi)皮功能[66]。在這些研究中，更高頻率、更高強(qiáng)度的有氧鍛煉被證實(shí)可以帶來更大程度的改善效益，具有顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系；而在阻力運(yùn)動鍛煉時(shí)，更高頻率但非更大強(qiáng)度的鍛煉，能更大程度地增強(qiáng)內(nèi)皮功能，從而改善認(rèn)知表現(xiàn)[66]。而運(yùn)動修復(fù)年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能損害的內(nèi)在機(jī)制則包括通過暫時(shí)增加的剪切應(yīng)力刺激內(nèi)皮細(xì)胞和增加局部血流量，增加運(yùn)動期間循環(huán)兒茶酚胺水平和降低靜息心率，減少機(jī)械應(yīng)力等[67-68]。據(jù)此推測，運(yùn)動對內(nèi)皮功能損傷的修復(fù)是其延緩衰老（包括腦衰老引起的認(rèn)知衰退）的重要機(jī)制之一。

2.5 改善胰島素敏感性 胰島素也是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可以通過加強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、γ-氨基丁酸（GABA）受體等調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)的能力影響突觸和突觸后活動[69]。而上述這些受體在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用[70]。相反，胰島素抵抗（細(xì)胞對正常濃度的胰島素反應(yīng)不足）則被證實(shí)會導(dǎo)致認(rèn)知衰退速度加快、老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)升高，甚至直接增加NDD及其他年齡相關(guān)記憶功能障礙的患病率[71-72]。其原因可能是，在神經(jīng)變性過程中常伴有明顯的胰島素基因表達(dá)水平下降及胰島素受體（IR）或IR底物蛋白的表達(dá)減少[73]。

支持胰島素抵抗在NDD發(fā)生、發(fā)展過程中介導(dǎo)作用的證據(jù)很多。以AD為例，腦中IR密度和胰島素敏感性的降低與AD兩大主要病理機(jī)制（Aβ和tau蛋白過度磷酸化的積累增加）顯著相關(guān)[74]。動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，2型糖尿病模型大鼠在出現(xiàn)胰島素水平下降及胰島素信號通路下調(diào)后，海馬區(qū)tau蛋白過度磷酸化累計(jì)增加[75]。而通過向上述實(shí)驗(yàn)動物鼻腔滴入胰島素，研究者發(fā)現(xiàn)可顯著減輕腦組織內(nèi)的AD樣病變[75]。再以PD和HD為例，流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)糖尿病患者發(fā)展成為PD的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高36%[76]；另外，胰島素抵抗時(shí)，胰島中PARK7基因表達(dá)顯著減少，而這一基因的突變正是PD的重要遺傳證據(jù)[77]。而亨廷頓基因在腦組織及胰島的表達(dá)水平則相互影響[78]。還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗會進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激水平。當(dāng)氧自由基攻擊亞細(xì)胞成分和細(xì)胞器后，細(xì)胞膜功能喪失、神經(jīng)元骨架破壞，神經(jīng)傳導(dǎo)和可塑性下降，能量代謝、酶的活性及信號通路被擾亂，最終也會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[79]。而當(dāng)上述病理過程影響到血管內(nèi)皮細(xì)胞功能時(shí)，會發(fā)生血管性癡呆[80]。因此認(rèn)為這也是胰島素抵抗和氧化應(yīng)激損害相互作用介導(dǎo)NDD發(fā)生的重要機(jī)制。

久坐不動的生活方式是人群中胰島素抵抗發(fā)病率不斷增加的重要原因[71，81]。因此，改善胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗也是運(yùn)動抗NDD及改善認(rèn)知水平的潛在機(jī)制之一。一項(xiàng)覆蓋20～60歲男性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長期進(jìn)行耐力鍛煉者比久坐者具有更好的胰島素敏感性。研究者據(jù)此提出，自主運(yùn)動鍛煉（至少是長期、定期、強(qiáng)化的運(yùn)動鍛煉）可防止與年齡增長相關(guān)的胰島素敏感性降低[82]。另有兩項(xiàng)研究分別涉及葡萄糖不耐受的健康老年人群，及老年MCI和癡呆患者。通過生物標(biāo)志物的檢測，這兩項(xiàng)研究均觀察到，常規(guī)的有氧運(yùn)動鍛煉可以有效改善包括記憶、執(zhí)行能力、定向能力等認(rèn)知的多個(gè)方面，且伴隨Aβ的循環(huán)水平的下降及胰島素敏感性的提高[83-84]。

綜上所述，自主運(yùn)動鍛煉可能是通過減輕胰島素抵抗間接阻斷了其在NDD發(fā)生發(fā)展過程中的介導(dǎo)作用。

3 結(jié)論

大量來自臨床和臨床前的證據(jù)肯定了自主運(yùn)動鍛煉在改善NDD認(rèn)知損害、延緩認(rèn)知老化中的明顯效果。這一效益可能是運(yùn)動鍛煉過程中對系統(tǒng)及神經(jīng)炎癥的抑制、增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生、減輕氧化應(yīng)激損害、修復(fù)內(nèi)皮功能損傷及改善胰島素敏感性等多通路、協(xié)同作用下的共同結(jié)果。

然而，既往研究還留有一些問題亟待解決：（1）大部分研究仍集中于對有氧鍛煉的探討。因此，很有必要深入調(diào)查上述機(jī)制在參與并介導(dǎo)阻力或有氧-阻力聯(lián)合鍛煉中對認(rèn)知的正面或負(fù)面影響。（2）鍛煉強(qiáng)度、鍛煉時(shí)間與認(rèn)知改善的“劑量-反應(yīng)”“劑量-效應(yīng)”關(guān)系值得進(jìn)一步的探索及驗(yàn)證?；趯ξ墨I(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)，盡管一些實(shí)證研究觀察到增加體育鍛煉水平會對認(rèn)知產(chǎn)生更大的影響，但這種劑量-反應(yīng)/效應(yīng)的證據(jù)并不全面。（3）運(yùn)動對NDD的影響是多通路綜合作用下的結(jié)果，但目前的證據(jù)大部分僅支持運(yùn)動與單一作用通路間的聯(lián)系。因此，有必要通過完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來探討機(jī)制與機(jī)制間的相互作用，開拓新的研究視角，以便于更全面地認(rèn)識運(yùn)動與認(rèn)知損害之間的關(guān)系。

總而言之，目前的研究支持自主運(yùn)動鍛煉作為一支有效的“神經(jīng)保護(hù)劑”，以應(yīng)對NDD導(dǎo)致的認(rèn)知損害。與藥物、手術(shù)等其他潛在的認(rèn)知防治策略不同，自主運(yùn)動鍛煉具有極高的成本效益、沒有明顯的不良反應(yīng)，這也使其成為改善認(rèn)知問題最有潛力的候選療法之一。

文獻(xiàn)檢索策略：

以“neurodegenerative diseases、Parkinson's disease、Huntington's disease、motor neuron diseases、Alzheimer's disease、Pick's Disease、退行性疾病、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、阿爾茨海默病、癡呆、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、皮克氏病”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間：建庫至2020年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析；（2）敘述性綜述；（3）隊(duì)列研究；（4）隨機(jī)/半隨機(jī)對照臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）案例研究；（2）定性分析；（3）研究設(shè)計(jì)不合理，未進(jìn)行有效注冊。

作者貢獻(xiàn)：趙非一、宋花玲、李志敏進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索及整理；郭盛楠、李愛群進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及觀點(diǎn)的提煉；趙非一撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；徐燕、付強(qiáng)強(qiáng)進(jìn)行質(zhì)量控制及審校；付強(qiáng)強(qiáng)對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。