老年人跌倒相關(guān)藥物管理的研究進(jìn)展

黃雅南，楊小璇，陳孝，元剛

跌倒是老年人受傷和死亡的主要原因，也是一個重要的公共衛(wèi)生問題［1-2］。跌倒在老年人中很常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年65歲及以上的成年人中每3名就有1名發(fā)生過跌倒，80歲及以上的成年人中每2名就有1名發(fā)生過跌倒［3］。我國是全球老年人口最多的國家，約占世界老年人口的1/5［4］。隨著人口的老齡化，2026年我國60歲以上的老年人口將達(dá)3.04億［4］。據(jù)報(bào)道，我國60歲以上居民6個月內(nèi)跌倒發(fā)生率為8.0%，且跌倒的發(fā)生率隨年齡的增加而增加［5］。跌倒已成為我國65歲以上老年人的首位傷害死因［6］。老年人跌倒通常導(dǎo)致大量的傷殘甚至死亡，所造成的創(chuàng)傷在老年人創(chuàng)傷中比例較高［7］，其中約1/10的跌倒會導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷，如髖部骨折、其他類型骨折、硬膜下血腫、其他嚴(yán)重的軟組織損傷或頭部損傷［1，8］。老年人跌倒給家庭和社會造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，我國每年約有2 000萬老年人累計(jì)發(fā)生2 500萬次的跌倒，其直接醫(yī)療費(fèi)用約為50億元，社會成本為600億～800億元［9］。老年人發(fā)生跌倒對個人和社會都會產(chǎn)生不利影響。因此，預(yù)防老年人跌倒具有深遠(yuǎn)的社會意義。

引起跌倒的危險(xiǎn)因素通常分為內(nèi)在危險(xiǎn)因素和外在危險(xiǎn)因素。內(nèi)在危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、步態(tài)和平衡能力、視力、認(rèn)知水平、疾病狀態(tài)等；外在危險(xiǎn)因素包括用藥情況、居住環(huán)境等［10］。其中藥物因素是目前可干預(yù)的重要危險(xiǎn)因素之一［11］。研究建議有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年人應(yīng)進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評估和管理，評估內(nèi)容應(yīng)包括老年人用藥情況分析，針對此類問題的具體措施為開展藥物審核工作和精簡處方［1］。加強(qiáng)藥物治療方案的干預(yù)并采取積極措施預(yù)防跌倒發(fā)生，對降低跌倒發(fā)生率、減少傷害嚴(yán)重程度具有重要意義。目前，國內(nèi)對跌倒風(fēng)險(xiǎn)評估中藥物治療方案干預(yù)的研究較少。因此本文就老年人藥物治療方案中與跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的評估和管理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期促進(jìn)藥物干預(yù)工作的開展，減少老年人跌倒的發(fā)生。

1 藥物治療方案的管理

1.1 增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)藥物（Fall risk-increasing drugs，F(xiàn)RIDs）的管理 一般認(rèn)為FRIDs是導(dǎo)致老年人跌倒的重要藥物因素［9，12］。發(fā)生過跌倒者使用FRIDs的數(shù)量和時(shí)間都多于未發(fā)生跌倒者［13］。出現(xiàn)跌倒相關(guān)傷害的老年人普遍有FRIDs史，但在開展跌倒相關(guān)的醫(yī)療保健后，F(xiàn)RIDs的總體使用并未減少［12］。管理處方中FRIDs的使用是減少跌倒發(fā)生的有力措施。

1.1.1 FRIDs FRIDs通常包括催眠藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥和阿片類藥物，部分研究還納入心血管系統(tǒng)用藥和降糖藥［12，14-16］。不同種類藥物增加老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制不同：苯二氮?藥物可能通過影響認(rèn)知和控制姿勢而導(dǎo)致跌倒［17-19］；抗精神病藥可能通過影響認(rèn)知、調(diào)節(jié)血壓或錐體外系反應(yīng)（包括震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩）導(dǎo)致跌倒［17］；抗抑郁藥、抗精神病藥、抗癲癇藥和利尿劑是引起低鈉血癥的常見原因，而低鈉血癥與增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［20］；抗癲癇藥除可能引起低鈉血癥外，還可能導(dǎo)致頭暈、站立不穩(wěn)、視力模糊，從而導(dǎo)致老年人跌倒；阿片類藥物會引起鎮(zhèn)靜、頭暈和認(rèn)知障礙，而這些都是增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)的因素［16］；抗高血壓藥物可能會引起直立性低血壓、平衡和步態(tài)障礙、頭暈等，從而增加老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)［21］。不同種類藥物的跌倒風(fēng)險(xiǎn)差異性大，而相同種類藥物也可能有不同的跌倒風(fēng)險(xiǎn)，如短效苯二氮?藥物相對于長效苯二氮?藥物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相對于非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是否有更低的跌倒風(fēng)險(xiǎn)仍有待探討［22］。部分心血管系統(tǒng)用藥（如袢利尿劑和洋地黃類藥物）與增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而他汀類藥物則可能降低跌倒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。既往認(rèn)為β-受體阻滯劑似乎對跌倒具有保護(hù)作用，但近期研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性β-受體阻滯劑（普萘洛爾、阿普洛爾等）會增加跌倒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21，23］。目前認(rèn)為一些FRIDs，如瀉藥、抗血小板藥、鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和抗膽堿能藥等，是否會增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭議，需要大量研究進(jìn)一步證實(shí)［16］。確定FRIDs種類和跌倒風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性在藥物治療干預(yù)中至關(guān)重要。今后的研究需進(jìn)一步確定FRIDs種類，并評估不同種類的FRIDs引起跌倒的危險(xiǎn)程度分級。

1.1.2 減少FRIDs的使用 已明確的FRIDs（如抗精神病藥物），患者在治療過程中不能隨便停用藥物，需根據(jù)病情長期使用藥物，這些患者停藥還是減量使用，成為預(yù)防跌倒的關(guān)鍵問題。研究發(fā)現(xiàn)停止使用抗精神病類藥物可明顯降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，但很難實(shí)現(xiàn)永久停用這類藥物［24］。對于使用苯二氮?藥物的研究發(fā)現(xiàn)，即使長期和大劑量使用苯二氮?藥物，科學(xué)有效地減量或停用藥物不會出現(xiàn)嚴(yán)重的脫癮癥狀或安全問題［25］，可在有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年人中，權(quán)衡用藥利弊后，調(diào)整藥物使用劑量或停藥。降壓藥與發(fā)生嚴(yán)重跌倒的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是對于有跌倒史的患者［26］。但是高血壓作為一種慢性病，不可輕易停用降壓藥，在決定是否繼續(xù)對患有多種慢性病的老年人使用降壓藥治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡降壓藥的潛在危害與益處。使用FRIDs多久會增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，停藥多久可預(yù)防跌倒，這方面問題還需針對不同類型的藥物開展進(jìn)一步研究。因病情原因若不能停藥，能否通過減少FRIDs劑量以達(dá)到治療和預(yù)防跌倒的效果，需更多研究證據(jù)。

有跌倒史的老年人需仔細(xì)評估、調(diào)整藥物治療方案，來減少FRIDs的使用和預(yù)防跌倒發(fā)生。這部分人群需考慮采用減少或停用FRIDs的措施來降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也應(yīng)該考慮停止使用疾病二級預(yù)防藥物是否會出現(xiàn)其他不良后果。研究發(fā)現(xiàn)因跌倒而就醫(yī)的患者中，身體衰弱的老年人比身體強(qiáng)壯的老年人使用FRIDs更普遍，并且確定預(yù)測跌倒的FRIDs數(shù)量，在體強(qiáng)的老年人中是2.5種，在衰弱的老年人中是1.5種［27］。這對有跌倒史的老年人藥物治療方案中減少FRIDs數(shù)量提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

1.2 多重用藥的管理 多重用藥在老年群體中普遍存在，同時(shí)也是導(dǎo)致老年人跌倒的重要藥物因素［28-34］。因此，對老年人藥物治療方案進(jìn)行評估和調(diào)整，除了干預(yù)FRIDs外，還應(yīng)重視多重用藥的管理。

1.2.1 多重用藥的定義 多重用藥的定義至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最常見的界定標(biāo)準(zhǔn)是使用5種或5種以上的藥物［35］。研究表明使用≥5種藥物與老年人跌倒、殘疾和死亡等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［36-37］。明確多重用藥在跌倒中的界定極為重要。

1.2.2 多重用藥與跌倒風(fēng)險(xiǎn) 多重用藥與增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［9，38］。多重用藥可能是通過藥物-藥物或藥物-疾病相互作用的副作用而導(dǎo)致跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加［39］。美國老年醫(yī)學(xué)會（American Geriatrics Society，AGS）發(fā)布的預(yù)防老年人跌倒指南認(rèn)為減少服用超過4種藥物患者的藥物數(shù)量對預(yù)防跌倒是有效的［40］。然而，目前對多重用藥中FRIDs的界定也尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，ZIA等［41］認(rèn)為有高危風(fēng)險(xiǎn)的跌倒人群使用兩種或兩種以上FRIDs是跌倒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而非多重用藥。ZIERE等［28］認(rèn)為當(dāng)至少有一種已確定的FRIDs是日常用藥時(shí)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)才與多重用藥有關(guān)。也有研究認(rèn)為使用兩種或兩種以上的藥物，不管是否與FRIDs有關(guān)，都是導(dǎo)致跌倒的危險(xiǎn)因素［42］。今后需進(jìn)一步探討能否在不考慮多重用藥的情況下，通過僅降低FRIDs的數(shù)量，來有效降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

此外，共病導(dǎo)致的多重用藥在老年群體普遍存在。有研究提出老年人多重用藥本質(zhì)是因?yàn)樽陨淼亩喾N慢性病狀態(tài)，而這會在機(jī)體產(chǎn)生復(fù)雜的病理生理變化［43］。一些急性或慢性病，如骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、尿失禁和心血管疾病，也是引起跌倒的危險(xiǎn)因素［44-45］。如老年人患有心血管疾病，可能通過引起心腦缺血，誘發(fā)心絞痛、頭暈、黑蒙，從而導(dǎo)致跌倒［46］。也有研究對此提出相反的觀點(diǎn)，KOJIMA等［47］認(rèn)為在老年門診患者中與跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的是多重用藥而不是多病共存。有觀點(diǎn)也認(rèn)為慢性病，包括抑郁癥、高血壓和慢性阻塞性肺疾病，不影響多重用藥和跌倒之間的關(guān)系［42］。因此還需要前瞻性和干預(yù)性研究來闡明多重用藥、共病和跌倒之間的因果關(guān)系。多重用藥涉及復(fù)雜的藥物組合和藥物相互作用，在真實(shí)世界中的作用需要進(jìn)一步研究，需對多重用藥進(jìn)行詳細(xì)地標(biāo)準(zhǔn)化評估。

1.2.3 精簡處方 精簡處方是預(yù)防跌倒管理中最復(fù)雜的部分［1］。2018年蘇格蘭發(fā)布的多重用藥指南中提出對有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年人的精簡處方建議，例如：對于高風(fēng)險(xiǎn)的FRIDs中的抗抑郁藥，指南建議避免使用具有較高抗毒蕈堿活性的三環(huán)類藥物，如阿米替林，并應(yīng)在6～12個月后嘗試逐步停用抗抑郁藥；對于抗精神病藥，指南建議通過“小劑量循序漸進(jìn)”的方法降低發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，停藥時(shí)一定要循序漸進(jìn)；對于鎮(zhèn)靜催眠藥，指南建議如果不能停藥，可采取減少劑量的辦法，并應(yīng)避免使用長效苯二氮?藥物；對于治療帕金森病的多巴胺類藥物，如使用左旋多巴和其他多巴胺受體激動劑時(shí)，可出現(xiàn)白天突然的過度嗜睡，指南建議隨著年齡的增長，可能需要減少維持劑量；對于中、低風(fēng)險(xiǎn)的FRIDs，指南也給出了不同的用藥建議［48］。

醫(yī)生在制定預(yù)防老年人跌倒策略中，應(yīng)在考慮治療疾病的同時(shí)，盡量減少藥物劑量和減少應(yīng)用復(fù)方制劑［7］。老年人隨著年齡的增加，慢性病的數(shù)量也會增加，使得用藥情況通常比較復(fù)雜，精簡處方時(shí)應(yīng)權(quán)衡各方面因素，綜合利弊，選擇出最佳的用藥方案，降低老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 老年人維生素D的應(yīng)用 維生素D是25-羥基維生素D和其他代謝物的前體，包括1，25-二羥維生素D，是維生素D受體（VDR）的配體。維生素D通過調(diào)節(jié)腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和血清鈣磷平衡來間接影響骨骼及其生長板。每天補(bǔ)充400 IU的維生素D可以預(yù)防VitD缺乏癥和骨軟化癥。維生素D缺乏（血清25-羥基維生素D<50 nmol/L）會加速骨轉(zhuǎn)換、骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松性骨折［49］。而補(bǔ)充維生素D對于降低社區(qū)居住的老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)的效果存在著爭議［50］。長期以來，普遍認(rèn)為維生素D對骨骼肌肉健康有益［49］，缺乏維生素D可能會增加老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)和骨折發(fā)生率［51-52］。2014年AGS建議每天至少補(bǔ)充1 000 IU的維生素D以減少老年人跌倒［53］。

美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）先前建議有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的≥65歲的社區(qū)居民補(bǔ)充維生素D，以預(yù)防跌倒［54］；而在USPSTF最新的建議中指出補(bǔ)充維生素D的干預(yù)效果不明確，高劑量維生素D與跌倒相關(guān)的不良結(jié)局發(fā)生率較高相關(guān)，不再建議沒有骨質(zhì)疏松癥或維生素D缺乏癥的老年人補(bǔ)充維生素D來預(yù)防跌倒［55］。目前越來越多的研究對維生素D在預(yù)防跌倒、預(yù)防骨折等方面的作用提出了質(zhì)疑，如有系統(tǒng)性綜述指出補(bǔ)充維生素D不能預(yù)防跌倒，高劑量和低劑量的維生素D的效果沒有區(qū)別，不支持補(bǔ)充維生素D來維持或改善肌肉骨骼健康［56］。在一項(xiàng)2015年和一項(xiàng)2019年的隨機(jī)對照研究中都發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對預(yù)防老年人跌倒無明顯作用［57-58］。也有研究發(fā)現(xiàn)在沒有維生素D缺乏癥、骨質(zhì)疏松癥或既往骨折史的社區(qū)成年人中，單獨(dú)補(bǔ)充維生素D或與鈣劑聯(lián)用并不能降低骨折發(fā)生率，同時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣會增加腎結(jié)石的發(fā)生率［59］。在近期研究中也不推薦使用維生素D來預(yù)防跌倒［2，55］，甚至有研究認(rèn)為跌倒和骨折是與使用高劑量維生素D相關(guān)的一種新的不良事件［60］。

在過去，維生素D在預(yù)防老年人跌倒、保持骨骼肌肉健康方面應(yīng)用較多，而如今，使用維生素D可能不能帶來這些益處，甚至使用高劑量維生素D還會導(dǎo)致不良事件發(fā)生。因此，不建議在無骨質(zhì)疏松癥、無維生素D缺乏癥和無跌倒史老年人中，為預(yù)防跌倒而使用維生素D，并且應(yīng)盡量避免使用高劑量維生素D。

2 增強(qiáng)藥物審查和用藥指導(dǎo)

FRIDs藥物史及多重用藥現(xiàn)象通常在基于對藥物治療方案的審查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。有研究表明，針對基層醫(yī)生的處方進(jìn)行審核和調(diào)整明顯降低了老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)［11］。對于已經(jīng)發(fā)生過跌倒的老年人應(yīng)根據(jù)其未來跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，對其藥物進(jìn)行審查和適當(dāng)?shù)母淖兓蛲Ｓ茫?0］。此外，可對老年人進(jìn)行預(yù)防跌倒的用藥指導(dǎo)，如服用鎮(zhèn)靜劑和安眠藥的老年人在完全清醒之前應(yīng)避免外出活動［9］。

藥物審查的一般方法包括：獲得完整的用藥史；審查患者使用藥物的一般情況和每種藥物的使用情況；審查完整的藥物清單以了解藥物相互作用或常見副作用；充分掌握患者的用藥史和目前的疾病狀況；審查每一個藥物的合理性；列出與藥物有關(guān)的問題并確定其優(yōu)先解決次序。對于有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年人，藥物審查的內(nèi)容包括觀察用藥的時(shí)機(jī)、依從性、減量和停藥，尤其是當(dāng)其多病共存、衰弱的情況下。開展藥物審查工作可用到的工具有NO TEARS工具、STOPP-START決策輔助工具、MAI框架、BEERS標(biāo)準(zhǔn)等［61］。藥物審查是開展預(yù)防老年人跌倒的藥物干預(yù)工作中的關(guān)鍵一步，及時(shí)發(fā)現(xiàn)老年人的潛在不適當(dāng)用藥，可以使患者的病情得到明顯改善的同時(shí)降低其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

3 調(diào)整藥物治療方案的方式

調(diào)整藥物治療方案作為單因素可干預(yù)措施，或作為綜合因素干預(yù)的一種手段，在干預(yù)效果及在開展跌倒管理中的重要性仍需進(jìn)一步探討。

3.1 調(diào)整藥物治療方案作為單因素干預(yù)措施 引起老年人跌倒的危險(xiǎn)因素研究中，大部分研究主要是針對跌倒綜合評估和干預(yù)。目前，調(diào)整藥物治療方案作為單因素干預(yù)措施的研究較少，對預(yù)防老年人跌倒的效果沒有明確結(jié)論。有研究表明，因跌倒而就診的患者僅通過停止FRIDs使用的單純調(diào)整藥物治療方案并不能有效減少跌倒的發(fā)生［62］。系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，減少FRIDs作為單一的干預(yù)手段可能對減少復(fù)發(fā)性跌倒效果不明顯［12］。而VAN DER VELDE等［14］的短期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，老年門診患者停用FRIDs是一種有效降低跌倒發(fā)生率的單一干預(yù)措施。另有研究表明，減少抗精神病藥物作為單一的藥物干預(yù)，可以降低老年人跌倒發(fā)生率［24］。目前缺少僅開展藥物干預(yù)措施的大型前瞻性隨機(jī)對照研究。

3.2 調(diào)整藥物治療方案作為綜合干預(yù)措施中的一種方法USPSTF建議臨床醫(yī)生有選擇地開展綜合干預(yù)（包含藥物干預(yù)），以預(yù)防65歲或以上社區(qū)居民跌倒［63］。研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人初級護(hù)理相關(guān)的綜合干預(yù)措施（包含藥物干預(yù)）可以減少跌倒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［64］。社區(qū)和長期護(hù)理綜合干預(yù)措施研究中，藥物干預(yù)是有效減少跌倒次數(shù)的重要組成部分［40］。研究指出最有效的干預(yù)措施是綜合評估跌倒風(fēng)險(xiǎn)和制定綜合管理方案，最常評估的風(fēng)險(xiǎn)因素是藥物、視力、環(huán)境和直立血壓［65］。常用的跌倒風(fēng)險(xiǎn)綜合評估量表有Hendrich Ⅱ跌倒風(fēng)險(xiǎn)評估量表（HendrichⅡFall Risk Assessment Model，HFRM），此量表共8個條目，其中兩個條目與藥物相關(guān)（是否服用抗癲癇藥、是否服用鎮(zhèn)靜藥）；約翰·霍普金斯跌倒風(fēng)險(xiǎn)評估工具（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool，JH-FRAT）中將高危致跌倒風(fēng)險(xiǎn)藥物的用藥數(shù)量作為評估條目之一［66］。評估、調(diào)整和停用藥物治療方案作為綜合干預(yù)的一部分，可有效減少跌倒［45］。綜合干預(yù)在預(yù)防跌倒中的作用日益受到重視，而藥物干預(yù)作為其中的重要一環(huán)，更能發(fā)揮作用。

綜上，調(diào)整藥物治療方案對預(yù)防老年人跌倒的重要性應(yīng)得到重視。在開展老年人跌倒綜合干預(yù)的工作中減少FRIDs的使用，可以明顯減少老年人跌倒的次數(shù)。在決定是否繼續(xù)對患有多種慢性病的老年人使用FRIDs類藥物治療時(shí)，需結(jié)合個人的病情特點(diǎn)，考慮FRIDs停藥的數(shù)量、時(shí)機(jī)、時(shí)間甚至是劑量，權(quán)衡潛在風(fēng)險(xiǎn)與獲益，得出最佳藥物干預(yù)方案。有跌倒史的高危老年人群應(yīng)盡早開展藥物審查工作和藥物干預(yù)措施，重點(diǎn)在對FRIDs和多重用藥上提供藥學(xué)指導(dǎo)，合理評估風(fēng)險(xiǎn)與益處，調(diào)整用藥方案，預(yù)防再次跌倒。此外，需要充分考慮老年人的身體情況，決定老年人是否需要通過補(bǔ)充維生素D來預(yù)防跌倒。

作者貢獻(xiàn)：黃雅南、楊小璇、陳孝、元剛負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及審校；黃雅南、元剛負(fù)責(zé)文章的可行性分析、論文的修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；黃雅南、楊小璇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集與整理；黃雅南撰寫論文。

本文無利益沖突。