多孔鉭生物學特性及其在修復ONFH、CSD的研究進展*

敖 玉 綜述，蔣電明 審效

(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院骨科 401120)

孔隙率低、彈性模量高、表面摩擦系數(shù)低導致大部分傳統(tǒng)骨移植材料使用壽命短。多孔鉭又稱金屬骨小梁，是一種新興材料，其具有高孔隙率、高表面摩擦系數(shù)及低彈性模量的特征。多孔鉭運用于臨床多個領(lǐng)域，取得了理想的臨床療效，如股骨頭缺血性壞死(ONFH)、關(guān)節(jié)置換和臨界骨缺損(CSD)等。

因機械性創(chuàng)傷、骨溶解、骨壞死及骨感染等導致的CSD一直是臨床治療的難題。近年通過骨組織工程技術(shù)將成骨種子細胞及促成骨相關(guān)因子負載于材料來促進骨再生修復[1]。同時，材料經(jīng)多孔設(shè)計模擬骨小梁結(jié)構(gòu)，通過促進骨長入孔隙內(nèi)部來增強骨材料界面整合力。多孔金屬材料具有金屬優(yōu)良的力學性能，能為整個骨修復期提供一定的力學支撐，尤其適合負重部位CSD的修復[2]。多孔鈦與多孔鉭是目前最常見的兩種多孔金屬材料，有人將兩者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)多孔鉭具有更優(yōu)的骨傳導性及成骨細胞黏附力，在CSD治療中更具優(yōu)勢[3-5]。

目前臨床上使用的多孔鉭由美國Zimmer公司提供，孔徑400～600 μm，孔隙率75%～85%，臨床療效好。因價格昂貴加上技術(shù)壟斷，在國內(nèi)的使用受到明顯限制。隨著工業(yè)化進程的發(fā)展，以及人口老齡化的加劇，中國作為人口大國對多孔鉭的市場需求與日俱增。為解決購買力與需求間不平衡發(fā)展的問題，國產(chǎn)多孔鉭應(yīng)運而生[6]。采用粉末澆注高溫煅燒工藝的國產(chǎn)多孔鉭物理指標如下：孔徑400～600 μm，孔隙率65%～80%?，F(xiàn)將多孔鉭生物學特性及其在ONFH、CSD方面的應(yīng)用研究進行綜述。

1 生物學特性

1.1 生物相容性

生物相容性指生命體對非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的性能。有學者將細胞與多孔鉭共培養(yǎng)，觀察到細胞在材料表面黏附、生長，后期表現(xiàn)出良好的增殖和分化能力[7-9]。同時有學者將骨髓間充質(zhì)干細胞接種培養(yǎng)在多孔鉭材料表面，通過觀察細胞黏附、形態(tài)，以及檢測細胞分泌細胞外基質(zhì)情況，證實材料的生物相容性好[10-11]。TANG等[12]對比人骨髓基質(zhì)細胞在多孔鈦材料及多孔鉭涂層多孔鈦材料表面生長情況，發(fā)現(xiàn)細胞在多孔鉭涂層多孔鈦材料表面有更快的新骨形成速度。還有學者將多孔鉭材料植入動物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)材料周圍組織(如肌肉、膠原纖維等)可長入材料孔隙內(nèi)部[13-14]。

1.2 生物活性

材料與生物組織界面之間以化學鍵合的形式發(fā)生生物、化學反應(yīng)的特性稱為材料的生物活性。多孔鉭生物活性有限，但可通過表面改性優(yōu)化材料在體內(nèi)的生物學性能[15]。促進骨愈合，進而達到生物學固定。

將植入材料浸入帶一定電流電壓的酸性溶液中，材料表面發(fā)生電解氧化形成排列有序的納米級結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)能提高材料吸附蛋白的能力，同時增強細胞在材料表面的黏附和增殖[16]。

將多孔鉭材料浸入磷酸鈣過飽和溶液中，一段時間后在其表面成核并生成涂層。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)磷酸鈣涂層處理多孔鉭材料具有增強干細胞的黏附增殖和成骨分化能力[17]。BARRRE等[18]將表面磷酸鈣涂層處理的圓柱體多孔鉭支架材料植入山羊背部肌肉，術(shù)后12周即見異位成骨。后將該材料植入動物股骨干，植入體與骨接觸面積大于無涂層組[19]。

材料表面自組裝膜可使其植入體內(nèi)后緩釋或控釋藥物或生物活性物質(zhì)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，采用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽修飾多孔鉭后，血管內(nèi)皮細胞在其上黏附更多、細胞伸展性更優(yōu)、細胞間接觸更緊密[21]。

經(jīng)微弧氧化及堿性液體浸泡處理的多孔鉭具備更多的微孔、鈣磷沉積及更小的接觸角。將處理后的多孔鉭片植入兔顱骨缺損后12周可見骨愈合[22]。

1.3 骨傳導

多孔鉭生物相容性好，加上其三維貫通的多孔結(jié)構(gòu)，使得周圍組織尤其是骨組織極易長入其內(nèi)部。目前認為，骨組織的長入范圍及植入物的穩(wěn)定性主要受材料孔徑和孔隙率的影響。有研究發(fā)現(xiàn)多孔鉭孔隙率相同的情況下，孔徑在400～600 μm骨組織易長入孔隙內(nèi)部，硬組織切片發(fā)現(xiàn)骨組織礦化[23-25]。有研究對比多孔鈦與多孔鉭骨整合力，發(fā)現(xiàn)多孔鈦植入物骨界面存在間隙，而多孔鉭未觀察到明顯間隙。

WANG等[26]觀察發(fā)現(xiàn)多孔鈦和多孔鉭支架修復兔股骨骨缺損無明顯差別。但有學者發(fā)現(xiàn)鈦種植體在糖尿病患者中失敗率高，鉭涂層鈦種植體表現(xiàn)出更優(yōu)的骨整合[27]。BOBYN等在犬全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后髖臼假體組織切片證實骨長入材料內(nèi)部0.2～2.0 mm深。

2 多孔鉭在ONFH中的應(yīng)用

ONFH緩慢起病，好發(fā)于中青年，后期致殘率高。彈性模量界于皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨之間的多孔鉭具有優(yōu)于自然骨移植物的機械強度、耐疲勞特性、耐久性及初始穩(wěn)定性。多孔鉭植入Steinberg Ⅰ/Ⅱ期ONFH，早期療效與單純骨移植或帶血管蒂骨移植髓芯減壓無明顯差異[28]。

TSAO等[29]報道一多中心研究，提示多孔鉭棒治療ONFH的手術(shù)成功率為72.5%，生存率好于髓芯減壓術(shù)及帶血管蒂腓骨移植術(shù)。許偉華等[30]及AIDEGHERI等[31]報道多孔鉭棒植入治療國際骨微循環(huán)研究協(xié)會(ARCO)Ⅰ、Ⅱ期ONFH，平均隨訪時間分別為15個月及2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多孔鉭棒能提供良好的力學支撐，且患者的術(shù)后恢復均較好。

3 多孔鉭在CSD中的應(yīng)用

骨缺損超過一定的閾值(包括缺損的體積及間隔)將終身不能自行修復，將此閾值稱為CSD[32]。根據(jù)SCHMITZ等的觀點，達到骨干直徑的1.5倍的骨缺損即可認定為CSD，因此目前認為CSD的長度為1.5～3.0 cm[33-34]。CSD的治療原則是植骨修復，目前常用的植骨材料主要包括自體骨、異體骨、人工骨及支架材料等。

CUI等[35]用凝膠支架修復鼠股骨骨缺損，隨支架降解新骨逐漸再生，但如何調(diào)控支架的降解速率與新骨再生一致是難題。羥基磷灰石等傳統(tǒng)支架材料修復骨缺損效果優(yōu)良，但機械強度稍差[36]，使得金屬支架材料修復長骨CSD的研究大力發(fā)展。有學者用鎂基金屬填充骨缺損部位，但降解速率過快及降解速率不可控，加上鎂在降解過程中產(chǎn)生氫氣，大量氫氣對局部骨組織有破壞作用且不利于局部骨修復。不可降解金屬支架主要有多孔鈦和多孔鉭。張紅芳等[37]分別將多孔鈦和羥基磷灰石植入兔前肢骨缺損，發(fā)現(xiàn)兩者修復骨缺損效果相當。郝春波等[38]對比觀察純鈦與納米鉭種植體修復兔脛骨近端骨缺損，發(fā)現(xiàn)納米鉭組骨和基質(zhì)形成更好。

美國Zimmer公司生產(chǎn)的多孔鉭棒應(yīng)用于股骨頭缺血壞死臨床多年，大量中長期隨訪證實療效優(yōu)良。其生產(chǎn)的多孔鉭支架材料已成功應(yīng)用于復雜膝關(guān)節(jié)翻修脛骨平臺部分骨缺損和Paprosky Ⅲ型髖臼骨缺損的再生修復，取得優(yōu)良療效[39]。暫無產(chǎn)品運用于骨科臨床修復CSD，多孔鉭支架修復CSD動物實驗報道不多，卻發(fā)現(xiàn)多孔鉭在多種動物CSD模型中表現(xiàn)出良好的骨整合能力。

WANG等[40]將RGD多肽多孔鉭、多孔鉭及異種松質(zhì)骨植入兔橈骨骨缺損，RGD多肽多孔鉭組植入物骨界面和內(nèi)部孔隙骨形成較多孔鉭組增加，RGD多肽多孔鉭組新骨體積分數(shù)與異種松質(zhì)骨組相近。王輝等[41]在兔橈骨骨及骨膜缺損處植入皮下帶蒂筋膜瓣包裹多孔鉭棒(實驗組)和單純多孔鉭棒(對照組)，新骨均長入兩組內(nèi)部，實驗組3點彎曲試驗及新骨體積分數(shù)明顯高于對照組。史偉[42]研究發(fā)現(xiàn)帶蒂筋膜可加快多孔鉭修復骨缺損的血管化過程，加速CSD修復。

4 展 望

多孔鉭支架材料已成功運用于復雜膝關(guān)節(jié)翻修脛骨平臺部分缺損和Paprosky Ⅲ型髖臼骨缺損修復，取得良好臨床療效[43]。多孔鉭相關(guān)研究及運用越來越廣泛，但尚存在以下不足：(1)主要用于松質(zhì)骨缺損骨填充材料，未運用于四肢承重骨骨缺損修復，需要解決梯度材料的一體化制備難題，從而解決高力學強度與高孔隙率間的矛盾。(2)多孔鉭價格高昂，國內(nèi)運用相對較少，但隨著人口老齡化進程，國內(nèi)需求量會逐漸增加，如何控制原材料價格及優(yōu)化制備工藝也將成為制約其在臨床廣泛運用的瓶頸。(3)國產(chǎn)多孔鉭修復非負重CSD動物實驗效果優(yōu)良，但修復負重CSD動物實驗極少，仍需進一步探討，為臨床應(yīng)用提供新的思路。

綜上所述，多孔鉭材料具有良好的力學性能、生物相容性、骨傳導及骨整合性，有望成為治療骨缺損的理想植入材料。