創(chuàng)傷性腦損傷后凝血功能障礙機(jī)制及預(yù)后的研究進(jìn)展*

游承燕 綜述，符躍強(qiáng)，許 峰 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)患者常合并凝血功能障礙，由于各研究對腦損傷、凝血功能障礙等方面的定義存在差異，目前報(bào)道的TBI患者凝血功能障礙的發(fā)生率變化較大，為7%～63%[1]。ALBERT等[2]發(fā)現(xiàn)TBI患者凝血功能障礙與腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，且合并凝血功能障礙的TBI患者住院時(shí)間明顯延長，病死率增高約4.7倍。因此，對凝血功能障礙的早期識別及干預(yù)可能對TBI患者的病情判斷和預(yù)后改善有明顯幫助。

凝血功能實(shí)驗(yàn)室檢查如凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、D-二聚體、血小板數(shù)量等指標(biāo)可反映凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)情況。血栓彈力圖可動態(tài)反映血凝塊形成、纖維蛋白溶解等過程，近年來也越來越多地應(yīng)用于早期識別TBI患者凝血功能障礙。本綜述總結(jié)了目前TBI患者發(fā)生凝血功能異常的機(jī)制及對預(yù)后的影響兩個(gè)方面的研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步臨床研究及工作提供參考。

1 TBI患者發(fā)生凝血功能障礙機(jī)制

交通意外是青年人發(fā)生TBI的常見原因，而兒童、老年人發(fā)生TBI的原因通常為高處墜落，由于老年人常合并其他系統(tǒng)疾病，且多有抗凝藥物使用史，這導(dǎo)致老年TBI患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3-4]。GREUTERS等[5]對247例TBI患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在傷后24 h，合并凝血功能障礙的TBI患者由入院時(shí)的24%增加到54%，這提示TBI患者傷后凝血功能障礙的發(fā)生是一個(gè)快速進(jìn)展過程。目前提出的TBI患者損傷后凝血功能障礙的發(fā)生機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。

1.1 血管系統(tǒng)、血腦屏障的破壞

正常血管內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)多種抗凝分子如血栓調(diào)節(jié)蛋白、蛋白C受體等，腦外傷可引起包括血腦屏障在內(nèi)的腦部血管損傷。有研究發(fā)現(xiàn)TBI患者循環(huán)系統(tǒng)中兒茶酚胺、炎性因子等表達(dá)增加[6-7]與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物增加相關(guān)，而損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過釋放血管性血友病因子介導(dǎo)血小板黏附聚集、組織型纖溶酶原激活物啟動纖溶過程進(jìn)而對TBI患者的凝血功能造成損害[8]。

1.2 組織因子的活化

腦組織中富含組織因子，腦損傷后大量組織因子釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，通過活化Ⅶ因子形成組織因子-Ⅶa復(fù)合物進(jìn)一步激活凝血酶原，啟動外源性凝血過程[1]。目前認(rèn)為TBI后組織因子可以立即啟動促凝過程，導(dǎo)致凝血因子的消耗，進(jìn)而引起全身低凝狀態(tài)。這種機(jī)制可能部分解釋了TBI中常見的遲發(fā)性出血。有研究發(fā)現(xiàn)TBI患者入院時(shí)促凝因子組織因子水平與不良結(jié)局有明顯相關(guān)性，入院時(shí)抗凝因子血栓調(diào)節(jié)蛋白與不良結(jié)局并沒有明顯相關(guān)性，但傷后24 h血栓調(diào)節(jié)蛋白水平對不良結(jié)局的影響較組織因子明顯，這一變化支持組織因子介導(dǎo)的高凝狀態(tài)向低凝狀態(tài)的轉(zhuǎn)化假說[7]。

1.3 血小板功能障礙

目前研究發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量減少與功能障礙對TBI患者凝血功能障礙的發(fā)生均可產(chǎn)生重要影響。腦部血管系統(tǒng)的破壞觸發(fā)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮下基質(zhì)之間的相互作用，導(dǎo)致血小板在損傷部位黏附、活化、聚集，達(dá)到止血作用[1]。血栓彈力圖(thrombelastogram，TEG)能全面反映凝血全過程，可通過最大振幅(maximum amplitude，MA)等數(shù)據(jù)來評估血小板功能，血小板圖也可直接測定二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率等來了解血小板功能[9]。CASTELLINO等[10]通過血小板圖在動物模型中觀察到TBI組小鼠傷后15 min ADP抑制率較未損傷組小鼠增加1倍左右(77.6%vs.39.0%)，在對單純性TBI患者的觀察性研究中也發(fā)現(xiàn)其ADP抑制率較健康對照組明顯增加，且ADP受體抑制程度與損傷嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性。

1.4 低血壓、蛋白C通路的活化

乳酸水平?？捎糜诜从砊BI患者傷后組織低灌注情況。DEKKER等[11]發(fā)現(xiàn)合并凝血功能障礙的TBI患者傷后乳酸水平較凝血功能正常組明顯上升，且乳酸水平上升與纖維蛋白原降低、D-二聚體升高有明顯相關(guān)性。JAMES等[12]在對155例中重度TBI兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，25%中重度TBI患兒入院時(shí)出現(xiàn)低血壓，且入院時(shí)低血壓是TBI患者出現(xiàn)凝血功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。蛋白C系統(tǒng)的活化也被認(rèn)為是導(dǎo)致TBI患者傷后出現(xiàn)凝血功能障礙的另一關(guān)鍵因素[13]。TBI患者傷后休克、低血壓、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等均可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶結(jié)合后可活化蛋白C，活化蛋白C通過裂解已活化的凝血因子Ⅴ、Ⅷ，并消耗纖溶酶原激活物抑制劑，從而導(dǎo)致TBI患者出現(xiàn)全身低凝狀態(tài)[1]。

1.5 內(nèi)源性纖溶酶原激活物的釋放

TBI后受損腦組織還可通過釋放內(nèi)源性纖溶酶原激活物以啟動原發(fā)性纖溶過程。HIJAZI等[14]用小鼠模擬TBI患者，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行尿激酶型纖溶酶原激活物、組織型纖溶酶原激活物基因敲除的小鼠與野生型小鼠比較，其顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯降低，在纖溶酶原激活物抑制劑-1基因敲除小鼠中增加，這提示內(nèi)源性纖溶酶原激活物在TBI后凝血功能障礙的發(fā)生也起著一定作用。

有關(guān)微粒的研究也為TBI患者凝血功能障礙的發(fā)生機(jī)制提供了又一研究方向。微粒為直徑0.1～1.0 μm的囊泡，來自活化或凋亡的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、造血細(xì)胞等，目前研究在單純性TBI患者的血液與腦脊液中均觀察到微粒水平升高[15]。TIAN等[16]發(fā)現(xiàn)在TBI小鼠模型中，血漿內(nèi)腦源性微粒水平在傷后3 h升高，并持續(xù)升高至傷后6 h，而對健康小鼠注射血漿內(nèi)腦源性微粒后發(fā)現(xiàn)其凝血功能呈高凝向低凝的轉(zhuǎn)變。

此外，低體溫、血液稀釋、抗凝藥物的使用等也可導(dǎo)致醫(yī)源性凝血功能障礙。

2 各凝血功能指標(biāo)對TBI患者預(yù)后的影響

2.1 PT

PT能靈敏反映Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子、纖維蛋白原的消耗或功能障礙[17]。CHONG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PT異常在單純性TBI患者及TBI合并其他部位損傷患者中均常見(30.6%vs.51.3%)。一項(xiàng)納入66例TBI兒童的研究證明，PT延長不僅與1、6個(gè)月不良預(yù)后(GOS評分1～3分)相關(guān)，且與死亡率增加明顯相關(guān)[19]。

2.2 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)

INR是標(biāo)準(zhǔn)化的PT結(jié)果報(bào)告形式。有研究發(fā)現(xiàn)INR>1.25、APTT>36 s是住院期間死亡的有力預(yù)測指標(biāo)[20]。CHEN等[21]將凝血功能障礙定義為入院時(shí)INR>1.2，多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙是TBI兒童死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于老年TBI患者的研究也發(fā)現(xiàn)，損傷后10 h內(nèi)通過輸注冷沉淀、維生素K等方法快速糾正INR至正常范圍(INR≤1.5)可降低入院前有抗凝藥服用史的老年TBI患者進(jìn)展性顱內(nèi)出血的發(fā)生率[22]。

2.3 纖維蛋白原

TBI患者纖維蛋白原水平降低與腦損傷嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性[20]。一項(xiàng)包含2 570例TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)，38.6%的TBI患者入院時(shí)纖維蛋白原小于2 g/L，且入院時(shí)纖維蛋白原小于2 g/L是傷后3個(gè)月死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。CORBETT等[24]通過對388例TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)，入院纖維蛋白原水平降低的重度TBI患者在傷后18個(gè)月預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。但纖維蛋白原水平容易受其他因素的影響，如失血過多、血液稀釋、纖溶亢進(jìn)、酸中毒、低體溫等[25]。NAKAE等[26]研究發(fā)現(xiàn)TBI患者傷后3 h血漿纖維蛋白原水平較入院時(shí)明顯降低，傷后3～6 h有所上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在傷后6～12 h呈明顯上升。一項(xiàng)單中心前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)單純性TBI患者入院后纖維蛋白原水平呈上升趨勢，作者認(rèn)為這可能是由于纖維蛋白原也是一種急性期反應(yīng)物，在炎癥過程中可增加[27]。

2.4 APTT

APTT是反映內(nèi)源性凝血途徑的指標(biāo)，可靈敏反映Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ因子的消耗或功能障礙[17]。一項(xiàng)納入234例重度TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)傷后3 h患者APTT較入院時(shí)明顯升高，且APTT>30.2 s是TBI患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。GUPTA等[28]在對TBI患者的前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn)中、重度損傷組的死亡患者與存活患者相比，APTT均明顯延長。

2.5 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物。有研究認(rèn)為D-二聚體是預(yù)測TBI患者預(yù)后的最佳指標(biāo)[26]，該研究發(fā)現(xiàn)TBI患者入院時(shí)D-二聚體水平較正常值明顯升高，傷后3 h明顯升高，隨后逐漸下降，通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)展性顱內(nèi)出血是TBI患者出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷的重要原因。FAIR等[27]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生進(jìn)展性顱內(nèi)出血的TBI患者入院時(shí)D-二聚體水平較對照組(未發(fā)生進(jìn)展性顱內(nèi)出血的TBI患者)明顯升高，在入院后6 h達(dá)到峰值，48 h內(nèi)逐漸下降，而對照組D-二聚體始終保持較低水平，這提示發(fā)生進(jìn)展性顱內(nèi)出血的TBI患者損傷早期即已出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)。NAKAE等[29]的另一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，75歲以上的老年TBI患者入院及傷后3～6 h D-二聚體水平均明顯高于非老年TBI患者，提示纖溶異常在老年TBI患者中更為嚴(yán)重，多因素logistic回歸分析也發(fā)現(xiàn)入院時(shí)高D-二聚體水平是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.6 血小板數(shù)量或功能異常

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)小于175×109/L的TBI患者發(fā)生進(jìn)展性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而進(jìn)展性顱內(nèi)出血與接受顱腦手術(shù)、死亡率增加明顯相關(guān)[30]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L的TBI患者中有91%出現(xiàn)顱內(nèi)出血，即使其INR、APTT在正常范圍內(nèi)；且在TBI后第1個(gè)24 h內(nèi)，血小板數(shù)量每減少10×109/L，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)可增加20%[21]。此外，研究發(fā)現(xiàn)血小板功能障礙與TBI患者預(yù)后不良也有明顯相關(guān)性。KAY等[31]通過血小板圖發(fā)現(xiàn)單純性TBI患者創(chuàng)傷早期即發(fā)生血小板功能異常，且ADP抑制率對死亡有明顯預(yù)測作用。KUCTHER等[32]納入101例重癥TBI患者，發(fā)現(xiàn)其中46例(45.5%)在入院時(shí)合并血小板功能異常，92例患者(91.1%)在ICU住院期間有出現(xiàn)血小板功能低下，且血小板功能降低患者死亡率增加約10倍。

綜上所述，TBI患者合并凝血功能障礙與不良預(yù)后密切相關(guān)，除了積極救治腦損傷原發(fā)疾病、降顱壓、保證有效顱內(nèi)壓灌注和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療措施外，早期糾正凝血功能紊亂可明顯降低TBI患者的死亡率。