糞菌移植治療腸道艱難梭狀芽孢桿菌感染1例

孫文靜，張 麗，肖 娟，彭永梅，冉亞梅，梁仁政，湛 斌

(重慶市第十三人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科 400052)

艱難梭狀芽孢桿菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)是抗生素相關(guān)性腹瀉主要的病因，也是醫(yī)院獲得性感染主要的病因之一[1]。CDI在全球范圍的發(fā)病，尤其是重癥CDI的發(fā)病及CDI相關(guān)的死亡均呈上升趨勢(shì)[2]。但目前，臨床醫(yī)務(wù)工作者，尤其是基層醫(yī)院的臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CDI的認(rèn)識(shí)及早期辨別難治性CDI尚且不足。本文報(bào)道本院消化內(nèi)分泌科收治并成功救治的老年人腸道CDI患者1例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)診治經(jīng)驗(yàn)及思路進(jìn)行討論，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CDI的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，88歲，因“發(fā)作性抽搐5 d”于2020年4月9日入院。患者入院前5 d，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失、雙眼凝視、肢體抽搐，共發(fā)作4次，每次發(fā)作時(shí)間3～5 min，同時(shí)伴有小便失禁，醒后感肢體乏力。無(wú)畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、雙下肢水腫等。遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血壓65/40 mm Hg，頭顱CT提示未見(jiàn)出血灶及梗死灶，胸部CT提示雙下肺炎，血?dú)夥治鎏崾緋H 7.25，乳酸9.8 mmol/L，氧分壓157 mm Hg，二氧化碳分壓30 mm Hg，堿剩余-14.1 mmol/L，血糖28.27 mmol/L，完善血酮體檢查提示陰性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)、低血容量休克、乳酸酸中毒、肺部感染，并給予胰島素降糖、補(bǔ)液、抗感染、抗癲癇對(duì)癥治療后送入本科治療?；颊呒韧\斷2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周?chē)懿∽?、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病，給予門(mén)冬胰島素30注射液、利格列汀5 mg 1次/日控制血糖，空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后血糖控制在9～13 mmol/L；長(zhǎng)期口服甲鈷胺0.5 mg 3次/日；既往診斷高血壓2級(jí)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、腔隙性腦梗死、高脂血癥，長(zhǎng)期口服坎地沙坦4 mg 1次/日降壓治療，間斷口服拜阿司匹林、硝酸異山梨酯、匹伐他汀、西洛他唑治療?；颊甙肽昵耙蚴改c球部潰瘍伴穿孔行十二指腸球部潰瘍穿孔修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后傷口感染伴液化，經(jīng)換藥及負(fù)壓引流后逐漸愈合。家族史無(wú)特殊。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓110/64 mm Hg，體型偏瘦，神志清楚，精神萎靡。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕啰音。心率75次/分鐘，律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹部平坦，中下腹可見(jiàn)一長(zhǎng)約10 cm陳舊性手術(shù)瘢痕，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，腹部叩診呈鼓音，肝、脾、雙腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3次/分鐘。四肢皮膚痛覺(jué)、溫度覺(jué)減退，雙下肢無(wú)水腫。右足拇趾及食趾皮下瘀斑，左側(cè)拇趾及食趾趾端皮膚呈黑色，伴有淺潰瘍形成，周?chē)つw色澤稍蒼白，有少量滲液，無(wú)膿性分泌物，雙側(cè)足背動(dòng)脈波動(dòng)未捫及，足背皮溫稍低。入院時(shí)隨機(jī)血糖：18.30 mmol/L。胸片提示雙下肺肺炎。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.20%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.73×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.06×1012/L，血紅蛋白122 g/L，血小板計(jì)數(shù)167×109/L。C反應(yīng)蛋白240.00 mg/L。腎功：尿素10.34 mmol/L，肌酐125.0 μmol/L；肝功：清蛋白31.8 g/L，總蛋白58.7 g/L，膽紅素、肝酶譜正常。入院診斷：癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周?chē)懿∽?、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病、高血壓3級(jí)、很高危。

入院后完善血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)檢查，給予降糖、控制血壓、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集等對(duì)癥治療，同時(shí)頭孢唑肟1.0 g每12小時(shí)1次聯(lián)合左氧氟沙星0.2 g每12小時(shí)1次抗感染治療。入院后第2天，患者解4次稀水樣大便，每次約50 g，無(wú)黏液膿血便，無(wú)黑便及便血，伴有里急后重，無(wú)腹痛、惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱。查大便常規(guī)提示：性狀稀糊狀，未見(jiàn)紅細(xì)胞、膿細(xì)胞，隱血陰性?？紤]腸道功能紊亂，加用枯草桿菌/腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊500 mg口服3次/日調(diào)節(jié)腸道菌群，并給予鹽酸洛哌丁胺膠囊2 mg口服1次/日止瀉，同時(shí)繼續(xù)給予抗感染治療，治療后患者大便次數(shù)較前有所下降，1～2次/日，但仍為稀便。入院后第7天，復(fù)查C反應(yīng)蛋白136.7 mg/L，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.37×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.70%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.56×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.22×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計(jì)數(shù)140×109/L。足部分泌物培養(yǎng)為黏質(zhì)沙雷菌，提示對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、厄他培南等藥物敏感，故換用頭孢哌酮/舒巴坦1.5 g每8小時(shí)1次治療。入院后第14天，患者出現(xiàn)腹瀉，每日大便10余次，為水樣，糞質(zhì)中可見(jiàn)白色黏液樣物質(zhì)，無(wú)膿液及膿血，無(wú)里急后重，無(wú)腹痛、發(fā)熱等癥狀。大便常規(guī)提示黏液++，鏡檢紅細(xì)胞1～3個(gè)/HP，鏡檢膿細(xì)胞5～7個(gè)/HP。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.49×109/L，中性粒細(xì)胞百分比62.90%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.45×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.21×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計(jì)數(shù)121×109/L。大便培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。給予蒙脫石散、枯草桿菌/腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠等對(duì)癥治療后癥狀無(wú)改善。因患者高齡，有多種基礎(chǔ)疾病，有前期使用抗生素的病史，目前主要表現(xiàn)為腹瀉，故考慮抗生素相關(guān)性腹瀉，予以停用抗生素治療，完善谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)試驗(yàn)提示為陽(yáng)性，艱難梭菌毒素A/B檢測(cè)為陽(yáng)性，故診斷腸道CDI。給予甲硝唑500 mg口服每8小時(shí)1次治療。10 d后，患者腹瀉癥狀無(wú)緩解，仍每日腹瀉10余次，糞便中仍可見(jiàn)白色黏液，換用利福昔明0.2 g口服每8小時(shí)1次治療。7 d后，患者腹瀉癥狀仍無(wú)緩解，每日腹瀉仍達(dá)10余次，無(wú)畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀?？紤]口服抗生素治療效果差，故停用抗生素，予以口服糞菌膠囊(由陸軍特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科提供)進(jìn)行糞菌移植。治療后第2天，患者解成形大便4次，治療2周后，患者每日解成形大便1～2次，無(wú)腹瀉、黏液膿血便、里急后重、黑便、便血、惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱等癥狀。出院診斷：腸道CDI、癲癇持續(xù)狀態(tài)、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周?chē)懿∽儭⑻悄虿≈車(chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病、高血壓3級(jí)、很高危。出院后2個(gè)月隨訪，患者大便正常，每日1～2次，無(wú)腹瀉、便秘。

2 討 論

CDI是常見(jiàn)的院內(nèi)及社區(qū)感染性腹瀉，是偽膜性腸炎、抗生素相關(guān)性腹瀉重要的病因[1]。艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile，CD)是一種革蘭陽(yáng)性厭氧芽孢桿菌，CD在腸道內(nèi)的過(guò)度繁殖并釋放腸毒素A和細(xì)胞毒素B，導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞通透性增加、炎性反應(yīng)、細(xì)胞壞死、腸壁壞死、腸壁液體積蓄，臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、水樣腹瀉等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、感染性休克、死亡[3-4]。

CDI發(fā)病通常與長(zhǎng)期的抗生素使用史、長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑、高齡、合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、合并炎癥性腸病、使用免疫抑制劑或免疫力低下、糖尿病、腎功能衰竭、胃腸手術(shù)、營(yíng)養(yǎng)不良等因素有關(guān)[5-6]。本病例報(bào)道的患者為88歲的老年人，合并有糖尿病、糖尿病足、糖尿病腎病、高血壓、肺部感染等多種基礎(chǔ)疾病，且使用抗生素的時(shí)間較長(zhǎng)，由此可見(jiàn)，該患者是CDI的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

從病史資料可以看出，該患者有以下6個(gè)特點(diǎn)：(1)高齡；(2)基礎(chǔ)疾病眾多；(3)在抗生素使用后第14天出現(xiàn)了水樣腹瀉；(4)無(wú)全身癥狀及重癥感染癥狀；(5)糞便常規(guī)檢查提示有膿細(xì)胞，但糞便培養(yǎng)為陰性；(6)常規(guī)的止瀉、補(bǔ)充益生菌治療無(wú)效。其臨床特點(diǎn)具有典型的CDI臨床表現(xiàn)。按照《中國(guó)成人艱難梭菌感染診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《專(zhuān)家共識(shí)》)，目前CDI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中至重度腹瀉或腸梗阻，并滿足以下任一條件(糞便檢測(cè)CD毒素或產(chǎn)毒素CD結(jié)果陽(yáng)性，內(nèi)鏡下或組織病理檢查顯示為偽膜性腸炎[6]。由于該患者高齡，合并眾多基礎(chǔ)疾病，有癲癇病史，不能很好配合完成腸鏡檢查，故未行腸鏡檢查，無(wú)法獲得內(nèi)鏡下檢查結(jié)果及病理學(xué)檢查結(jié)果。按照《專(zhuān)家共識(shí)》推薦的診斷流程，筆者完善了GDH檢測(cè)提示陽(yáng)性，進(jìn)而完善了CD毒素檢測(cè)試驗(yàn)，提示毒素A和毒素B均為陽(yáng)性，故診斷CDI明確。

目前，我國(guó)的《專(zhuān)家共識(shí)》推薦非重癥CDI首選甲硝唑500 mg，3次/日，10～14 d的治療方案；對(duì)于重癥CDI感染，可選用萬(wàn)古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案；對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI，給予萬(wàn)古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案[6]。而對(duì)于不同藥物治療CDI的療效評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，有隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)顯示萬(wàn)古霉素治療的臨床癥狀緩解率高于甲硝唑[7-8]，萬(wàn)古霉素與非達(dá)米星具有相似的臨床癥狀緩解率，但非達(dá)米星對(duì)于降低復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素[9-10]。利福昔明是一種腸道不可吸收抗生素，廣泛被應(yīng)用于治療旅行者腹瀉、肝性腦病、腸易激綜合征等疾病。從理論上講，利福昔明可抑制CD的增殖，并能重建腸道內(nèi)環(huán)境的平衡[11]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療成功者給予利福昔明治療，可降低CDI復(fù)發(fā)的可能性[12]。對(duì)利福昔明用于CDI初治及其療效評(píng)價(jià)仍需更多的臨床研究予以證實(shí)。

近年來(lái)，腸道菌群與人類(lèi)疾病的關(guān)系備受關(guān)注，腸道微生態(tài)藥物已經(jīng)成為研究與發(fā)展的重要內(nèi)容。腸道微生態(tài)藥物，包括腸道菌群/活體生物藥物和小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，在維持、重建及恢復(fù)腸道微環(huán)境平衡，治療相關(guān)疾病中具有重要的作用[13]。糞菌移植是將人類(lèi)健康糞便中的功能菌落移植到患者腸道內(nèi)，以重建腸道菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)，達(dá)到治療腸內(nèi)及腸外疾病的目的[14]。一項(xiàng)關(guān)于糞菌移植治療復(fù)雜性CDI有效性評(píng)價(jià)的隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)顯示[15]，有22例患者接受經(jīng)結(jié)腸鏡異體糞菌移植，其中20例(90.9%)獲得臨床治愈，有24例接受自體糞菌移植僅有15例(62.5%)獲得臨床治愈(P=0.042)，接受自體糞菌移植的患者中有9例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性CDI，上述9例患者在接受了異體糞菌移植后均無(wú)CDI的復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，糞菌移植在治療CDI中具有較高的有效性。本病例中，患者在經(jīng)過(guò)甲硝唑及利福昔明治療失敗后，接受了糞菌移植治療，且治療后第2天即出現(xiàn)臨床癥狀的緩解，也證實(shí)了糞菌移植在治療難治性CDI中具有較好的療效。

綜上所述，本例患者是CDI發(fā)病的高危人群，在較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)水樣腹瀉應(yīng)考慮CDI，應(yīng)盡早完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。糞菌移植已被國(guó)內(nèi)外多部指南推薦用于復(fù)發(fā)性難治性CDI的治療，且療效較好，值得廣泛應(yīng)用。但關(guān)于糞菌移植在CDI一線治療中的應(yīng)用，以及移植途徑、移植方式對(duì)療效的影響，仍值得進(jìn)一步探討。