血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

李 晗， 王 蕾

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院綜合醫(yī)療科，山西太原030032）

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管性因素引起的以認(rèn)知障礙為特征的一組疾病，包括從輕度VCI到血管性癡呆。VCI被認(rèn)為是繼阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）之后的第二大最常見的癡呆癥類型疾病，患病人數(shù)約占癡呆患者總數(shù)的15%～20%［1］。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)65歲人群中VCI患病率約為8.7%。加拿大健康與老齡化研究表明，65～84 歲受訪者中輕度VCI的發(fā)生率高于血管性癡呆，且VCI 患者有較高的死亡率和住院率［2］。

VCI 的發(fā)病機(jī)制成為近年的研究熱點(diǎn)。研究表明，VCI 的發(fā)生與高齡、高血壓、房顫、糖尿病、腦卒中、吸煙等常見血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，這些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腦血管大、中、小動(dòng)脈的進(jìn)行性損傷，繼而引起神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知功能下降。VCI 按照病理學(xué)特點(diǎn)可分為多發(fā)性梗死（皮質(zhì)血管）性癡呆、小血管（皮質(zhì)下血管）性癡呆、關(guān)鍵部位梗死性癡呆、低灌注性癡呆、出血性癡呆，遺傳性血管性癡呆（包括常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦?。┖虯D 伴腦血管?。ㄉ窠?jīng)變性和血管損傷同時(shí)發(fā)生）［3］。VCI 嚴(yán)重威脅人類健康，在衛(wèi)生資源的經(jīng)濟(jì)投入方面也是極大的消耗。隨著人口老齡化，認(rèn)知障礙和癡呆正逐漸成為社會(huì)主要的健康問(wèn)題之一。

1 心血管系統(tǒng)疾病與血管性認(rèn)知障礙

已有研究表明，VCI 與心血管系統(tǒng)疾病有關(guān)，心血管系統(tǒng)和神經(jīng)認(rèn)知系統(tǒng)不是孤立存在的，而是相互聯(lián)系的［4］。高血壓、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管相關(guān)疾病可能導(dǎo)致患者罹患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加［5］，血管疾病是認(rèn)知障礙和癡呆的一個(gè)常見危險(xiǎn)因素。此外，糖尿病和高尿酸血癥等增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的疾病也會(huì)增加VCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 高血壓與VCI 研究表明，高血壓能增加認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4］。血壓升高引起認(rèn)知障礙的機(jī)制考慮與以下因素有關(guān)：腎素-血管緊張素-醛固 酮 系 統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過(guò)度激活、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、血壓變異性、動(dòng)脈硬化的增加、血腦屏障通透性增加、β 淀粉樣蛋白沉積、腦白質(zhì)小動(dòng)脈損害、腦萎縮、腦小血管病變（白質(zhì)病變、腔隙性梗死、微出血）、腦淀粉樣血管病等。高血壓會(huì)顯著影響腦灌注，導(dǎo)致血管適應(yīng)性變化和腦動(dòng)脈硬化，從而導(dǎo)致管腔狹窄和血流阻力增加。這些病理改變會(huì)引起腦血流調(diào)節(jié)生理過(guò)程的改變，使高血壓患者更容易發(fā)生低血壓，而低血壓可能在腦血管損傷的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

腦小血管病變（small-vessel disease，SVD）是引起腦血管疾病（cerebrovascular disease，CBVD）的重要原因之一。由原發(fā)性高血壓（essential hyperten?sion，EH）繼發(fā)的腦SVD 可誘發(fā)基底神經(jīng)節(jié)周圍皮層下白質(zhì)的小動(dòng)脈病變。證據(jù)表明，由于解剖結(jié)構(gòu)的特殊，皮層下血管容易受血壓升高的損害，特別是從大腦基底動(dòng)脈分支出來(lái)的短直血管。高血壓相關(guān)的腦SVD 主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，其特征是平滑肌細(xì)胞凋亡、血管壁玻璃樣物質(zhì)沉積、脂質(zhì)玻璃樣變性，甚至血管壁纖維蛋白樣壞死導(dǎo)致破裂和出血。

在無(wú)癡呆或中風(fēng)的人群中，血壓可作為認(rèn)知障礙的早期標(biāo)志，高血壓影響不同領(lǐng)域的認(rèn)知能力，與認(rèn)知能力下降的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有觀察性研究顯示，降壓治療有助于預(yù)防認(rèn)知功能下降，即使在沒(méi)有臨床高血壓的情況下，也需要對(duì)血壓進(jìn)行早期管理，以防止認(rèn)知功能下降。此外，考慮到老齡化，血壓與認(rèn)知功能的關(guān)系呈現(xiàn)出不同的模式。老年人中存在一種“心血管悖論”：即允許把高血壓作為認(rèn)知功能的保護(hù)因素。研究顯示，在年老體弱的人群中，低血壓與認(rèn)知功能下降相關(guān)，短期、輕度的血壓升高可能是輕度認(rèn)知障礙的保護(hù)因素，可預(yù)防此類疾病的發(fā)生，這可能是由于老年人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部分阻塞血管，輕度高血壓有利于維持腦血液循環(huán)［6-7］。對(duì)于保護(hù)認(rèn)知功能的最佳收縮壓和舒張壓值，特別是老年人，目前尚不清楚。

高血壓引起認(rèn)知障礙的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

1.1.1 RAAS 的活化與氧化應(yīng)激 RAAS 的活化和氧化應(yīng)激是高血壓認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制。RAAS 的活化與認(rèn)知衰退和癡呆之間的關(guān)系已被證實(shí)。RAAS 的激活一方面可引起氧化應(yīng)激和輕度慢性血管炎癥，促使血腦屏障損傷，另一方面通過(guò)促進(jìn)血管重塑損害腦血管。氧化應(yīng)激和炎癥是心腦血管疾病的關(guān)鍵致病因素［8］。腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)可隨著全身血壓的變化而變化，通過(guò)血管緊張素Ⅱ?qū)е庐惓Ｐ盘?hào)通路激活，實(shí)現(xiàn)其不良的血管活性作用，主要是在血壓失調(diào)的情況下促進(jìn)血管重塑，這一現(xiàn)象在高血壓人群中尤其明顯。此外，血管緊張素Ⅱ可通過(guò)激活白細(xì)胞、細(xì)胞黏附分子、NADPH 氧化酶、促炎細(xì)胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成來(lái)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。ROS 的產(chǎn)生激活Toll 樣受體并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)抑制抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)增加氧化應(yīng)激。在這種炎癥-氧化應(yīng)激惡性循環(huán)中，進(jìn)行性的血管損傷擾亂神經(jīng)血管單元（neuro?vascular unit，NVU），導(dǎo)致血腦屏障的通透性被破壞，加劇組織缺氧，損傷神經(jīng)元和腦白質(zhì)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

1.1.2 內(nèi)皮功能障礙 研究顯示內(nèi)皮功能障礙與神經(jīng)血管單元損傷和VCI 發(fā)展相關(guān)。微血管內(nèi)皮功能障礙是近年來(lái)認(rèn)知障礙發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［9］，多與氧化應(yīng)激有關(guān)，由缺血和炎癥引起［10］。內(nèi)皮源性血管活性因子參與了血管舒張/收縮與腦血流的協(xié)同作用。研究表明，一些生物因子可通過(guò)影響內(nèi)皮功能來(lái)引起認(rèn)知障礙，Gregory 等［11］研究顯示，sI?CAM-1上調(diào)能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，高濃度的sICAM-1是VCI發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Guliaev 等［12］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管舒張因子NO 產(chǎn)生減少，引起血管收縮，血管收縮與內(nèi)皮細(xì)胞脫落引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腦血流減少和血-腦屏障穩(wěn)定性改變，從而引起腦結(jié)構(gòu)缺血性損傷和認(rèn)知障礙。

1.1.3 血管老化 研究表明，血管老化相關(guān)指標(biāo)如動(dòng)脈硬化、小血管功能損傷等和認(rèn)知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)［13］。血管老化加快了機(jī)體衰老的進(jìn)程，對(duì)心、腦、腎等重要器官影響較大。老化血管結(jié)構(gòu)和功能的病理學(xué)變化包括：血管內(nèi)膜增厚、血管硬化、動(dòng)脈血壓改變，其機(jī)制考慮與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。研究表明，伴隨著機(jī)體代謝形成的氧化應(yīng)激可誘發(fā)血管功能改變，導(dǎo)致血管老化；RAAS 激活在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)人血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生老化，炎癥因子表達(dá)增多，動(dòng)脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致腦供血不足，腦細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，影響認(rèn)知功能。此外，氧化應(yīng)激還可通過(guò)加強(qiáng)冠脈損傷從而促進(jìn)中風(fēng)的發(fā)展。炎癥反應(yīng)也是引起血管老化，進(jìn)一步影響認(rèn)知障礙的重要機(jī)制之一。隨著年齡增長(zhǎng)，ROS 產(chǎn)生增多，ROS 抑制了NO 的產(chǎn)生，NO 具有血管和心臟保護(hù)作用［14］，抑制血小板和炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，阻斷促炎細(xì)胞因子觸發(fā)的信號(hào)通路，通過(guò)抑制凋亡保護(hù)內(nèi)皮祖細(xì)胞，所有這些病理變化都促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)能量缺乏、血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和血腦屏障受損，促進(jìn)動(dòng)脈的損傷和血管功能障礙，引起認(rèn)知障礙。臨床研究表明，年齡與幾種炎癥標(biāo)志物（如TNF-α、VCAM-1、IL-6、IL-18 和MCP-1）的濃度存在相關(guān)性，獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素，這些細(xì)胞因子濃度的增加，有助于一個(gè)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管功能障礙的促炎微環(huán)境形成，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。

1.2 心律失常與VCI 心律失常（尤其是房顫）對(duì)腦血管病的發(fā)展也有影響，心房顫動(dòng)與認(rèn)知能力下降和癡呆相關(guān)［15-17］，房顫是認(rèn)知功能下降和癡呆的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18］。房顫與認(rèn)知障礙相關(guān)的機(jī)制較為復(fù)雜，研究顯示其可能涉及以下方面：亞臨床栓塞性梗死、血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致腦低灌注、腦小血管病變、炎癥反應(yīng)等。無(wú)卒中史的房顫患者發(fā)生癡呆的可能機(jī)制是亞臨床微栓子引起無(wú)癥狀腦缺血，腦內(nèi)發(fā)生亞臨床栓塞性梗死。研究表明，與沒(méi)有房顫或無(wú)癥狀性腦缺血的受試者相比，房顫合并無(wú)癥狀性腦缺血的受試者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的幾率增加，提示亞臨床栓塞性梗死可能介導(dǎo)房顫患者的認(rèn)知障礙［19］。房顫時(shí)短暫的腦低灌注引起的腦損害是認(rèn)知障礙的可能機(jī)制之一［20］。房顫的無(wú)序除極導(dǎo)致心房無(wú)效收縮，使左心室充盈減少、房室協(xié)調(diào)性下降，導(dǎo)致心排血量降低，引起腦低灌注［21］。歐陽(yáng)夢(mèng)琪等［22］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，慢性腦低灌注可致大鼠空間學(xué)習(xí)能力明顯受損。房顫病人更容易出現(xiàn)腦小血管病變，包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦萎縮等［21］，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。例如，Anselmino等［20］研究證明，房顫患者的腦低灌注可能引起認(rèn)知障礙。房顫合并心衰患者認(rèn)知障礙和癡呆的高患病率進(jìn)一步支持了腦低灌注的潛在影響。研究顯示炎癥是導(dǎo)致房顫的病理生理過(guò)程的一個(gè)重要組成部分，而房顫反過(guò)來(lái)又可加重炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為能促進(jìn)高凝和血栓的形成，可能增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。炎癥反應(yīng)需要炎癥因子的參與，研究顯示，房顫患者外周血中炎癥因子如C 反應(yīng)蛋白升高時(shí)，局部腦組織缺氧，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量自由基產(chǎn)生，促使大腦淀粉樣前體蛋白合成增加，產(chǎn)生大量的β淀粉樣蛋白，神經(jīng)元變性、死亡，患者認(rèn)知功能受損［21］。

1.3 冠心病與VCI 研究表明，冠心病風(fēng)險(xiǎn)升高與認(rèn)知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)［23］。Sundb?ll 等［24］研究顯示，心肌梗死患者血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。Mor?sund 等［25］對(duì)144 例非ST 段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者的隨訪結(jié)果表明，在12 個(gè)月的隨訪中，與正常數(shù)據(jù)相比，NSTEMI患者的認(rèn)知功能和執(zhí)行功能降低顯著。冠心病對(duì)認(rèn)知功能損害的機(jī)制，很大程度上與腦灌注不足相關(guān)。心肌缺血造成心輸出量下降，腦灌注不足，腦血流下降，神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺血缺氧，從而引起不同程度認(rèn)知功能下降。Gottesman等［26］觀察到，低左室射血分?jǐn)?shù)可能與較差的認(rèn)知能力有關(guān)，特別是在低平均動(dòng)脈壓個(gè)體和與血管認(rèn)知障礙相關(guān)的認(rèn)知區(qū)域，考慮與腦灌注不足有關(guān)，心力衰竭時(shí)應(yīng)進(jìn)一步注意低血壓，因?yàn)檫@可能會(huì)加重腦灌注不足。此外，冠心病對(duì)腦組織的損害還可通過(guò)動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激等機(jī)制，導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)的改變，影響認(rèn)知功能。Barekatain等［27］觀察到在存在認(rèn)知障礙的冠心病患者中，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越高，與認(rèn)知功能相關(guān)的特定腦區(qū)灰質(zhì)損傷范圍越大。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系

2.1 神經(jīng)血管單元失衡導(dǎo)致VCI 神經(jīng)血管單元描述了腦細(xì)胞與其血管之間的關(guān)系，即血管發(fā)生病變，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變及退行性病變等。NVU 包含調(diào)節(jié)腦血流量和血腦屏障功能的細(xì)胞和細(xì)胞外成分，主要包括神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞）、血管元素（內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜）和細(xì)胞外基質(zhì)。NVU 的組成部分之間具有密切而復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，正是這些關(guān)聯(lián)導(dǎo)致了它們被歸類為一個(gè)功能單元。NVU 負(fù)責(zé)維持高選擇性血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）和腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，以及控制腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。神經(jīng)-血管耦合（neurovascular coupling，NVC）常被稱為功能性充血，通過(guò)改變血管管腔直徑使局部血液供應(yīng)與神經(jīng)元需求相匹配，NVU 是這一過(guò)程的基本驅(qū)動(dòng)力，為神經(jīng)元與腦血管的連接提供了基礎(chǔ)。神經(jīng)元釋放谷氨酸，谷氨酸隨后激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞以及其他神經(jīng)元，誘導(dǎo)這些細(xì)胞釋放血管活性因子，調(diào)節(jié)局部CBF。屏障功能是由NVU 啟用的第2個(gè)主要進(jìn)程。NVU組分細(xì)胞在BBB發(fā)育和維持的所有階段都發(fā)揮著不可或缺的作用，為維持大腦功能的最佳環(huán)境提供了一個(gè)基本屏障。內(nèi)皮細(xì)胞主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接提供的細(xì)胞間通透性物理屏障對(duì)血腦屏障起作用。內(nèi)皮細(xì)胞還表達(dá)參與屏障功能的受體和離子通道，并通過(guò)酶代謝促進(jìn)BBB 的穩(wěn)態(tài)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和神經(jīng)元也參與BBB 的形成和維持，這些細(xì)胞類型的功能障礙或異常激活可導(dǎo)致BBB 損傷［28］，BBB 選擇性喪失、炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分降解可導(dǎo)致NVU 功能障礙，從而引起VCI。

2.2 毛細(xì)血管網(wǎng)密度和腦灌注降低導(dǎo)致VCI 細(xì)胞凋亡是CBVD 相關(guān)認(rèn)知障礙的可能原因。NO 缺乏、線粒體氧化應(yīng)激和TNF-α 濃度升高均易導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在大多數(shù)組織中，隨著年齡增長(zhǎng)，凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量增加，毛細(xì)血管網(wǎng)密度降低，是認(rèn)知功能下降的可能原因。研究顯示在老年患者中，某些腦區(qū)（如海馬）的微循環(huán)網(wǎng)密度降低，改變了其余功能毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)，這些過(guò)程在沒(méi)有神經(jīng)變性的情況下可促進(jìn)認(rèn)知障礙。隨著年齡增長(zhǎng)，腦內(nèi)微循環(huán)網(wǎng)密度下降，腦灌注減少，神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路的營(yíng)養(yǎng)支持減少，繼而引起認(rèn)知功能損害。各種病理性血管因素導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)使血腦屏障損傷，腦血流量減少，神經(jīng)血管單元受抑制，局部腦組織缺氧，促進(jìn)了認(rèn)知障礙和血管性癡呆的進(jìn)展。

3 其他疾病對(duì)認(rèn)知障礙的影響

3.1 糖尿病與VCI 流行病學(xué)研究表明，與健康人相比，糖尿病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［29］。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）與認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，病因可能是多因素的，血管疾病是一個(gè)關(guān)鍵因素［30］。引起T2DM 患者發(fā)生VCI 的機(jī)制主要考慮與以下因素有關(guān)：高血糖、低血糖、胰島素異常、血腦屏障和神經(jīng)血管單元的破壞、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能受損等。研究表明，血糖水平升高可引起癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加，影響認(rèn)知功能［31］。慢性高血糖可使微血管基底膜變厚、局部腦血流降低而損害腦實(shí)質(zhì)。高血糖引起認(rèn)知功能減退的可能機(jī)制包括：（1）高血糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激通過(guò)損害線粒體功能而損害神經(jīng)元；（2）高血糖直接影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)遞質(zhì)功能；（3）高血糖引起血管內(nèi)皮功能紊亂、腦微血管管腔狹窄及腦血流量減少，導(dǎo)致腦血管損傷。此外，低血糖也會(huì)損害認(rèn)知功能。低血糖會(huì)減少腦內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，降低神經(jīng)元重塑能力。嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，加速認(rèn)知障礙的進(jìn)展；反復(fù)低血糖引起血管損傷，導(dǎo)致大血管和微血管病變。易受低血糖影響的腦區(qū)包括大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和海馬。除了血糖水平，T2DM 誘發(fā)認(rèn)知障礙還與中樞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)，其不僅增加β 淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用，還誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，加劇腦微血管病變，破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能，促進(jìn)T2DM 患者認(rèn)知障礙。代謝紊亂（包括葡萄糖/脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和糖尿病引起的蛋白質(zhì)變化等）與胰島素信號(hào)通路受損有關(guān)［29］。T2DM 還可通過(guò)損害血腦屏障來(lái)影響認(rèn)知功能，其機(jī)制考慮為血腦屏障受損、微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變，從而毒性代謝物進(jìn)入大腦，誘發(fā)腦損傷。此外，隨著年齡和糖尿病病程的進(jìn)展，患者大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能下降，腦血管結(jié)構(gòu)功能改變，神經(jīng)血管單元受損，大腦缺血缺氧，繼而引起認(rèn)知障礙［32］。

3.2 血脂異常與VCI 血脂異常與認(rèn)知功能的關(guān)系非常復(fù)雜和矛盾。目前，血脂異常和認(rèn)知功能的研究很多，部分研究表明甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇與認(rèn)知功能無(wú)關(guān)［33］。而更多的研究則表明血脂異?？捎绊懻J(rèn)知功能。Ye 等［34］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：膽固醇外排增加和再攝取減少引起的脂質(zhì)代謝紊亂可能是抑郁癥引起的認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。de Leeuw 等［35］研究表明：高水平的膽固醇與認(rèn)知能力下降相關(guān)，其機(jī)制主要考慮血脂異常通過(guò)破壞血腦屏障、觸發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、影響β 淀粉樣蛋白的沉積及神經(jīng)保護(hù)作用等從而對(duì)認(rèn)知功能造成影響?？刂蒲?、堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)可改善和保護(hù)健康個(gè)體的認(rèn)知功能，被認(rèn)為是降低遲發(fā)性癡呆發(fā)病率的有效方法。

3.3 高尿酸血癥與VCI 尿酸（uric acid，UA）在認(rèn)知障礙中起重要作用。Alam 等［36］對(duì)社區(qū)11169 名無(wú)癡呆和心血管疾病的參與者進(jìn)行了調(diào)查研究顯示：中年人群血清尿酸水平較高與認(rèn)知能力下降較快有關(guān)。尿酸水平增加可影響β 淀粉樣蛋白代謝、觸發(fā)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、腦微血管損傷與重塑和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，研究顯示，血清尿酸對(duì)認(rèn)知有積極的影響，而不是引發(fā)其惡化。Xue 等［37］的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示：低尿酸水平是輕度VCI 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，適當(dāng)增加尿酸可延緩輕度VCI 的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是尿酸通過(guò)增加抗氧化活性促進(jìn)氧化應(yīng)激，清除氧和過(guò)氧化自由基，與鐵離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，雖然目前VCI 的發(fā)病機(jī)制仍不明確，但經(jīng)大量研究證明心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心律失常、冠心病等）、神經(jīng)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂和其他相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿?、高尿酸血癥、高脂血癥等）均參與調(diào)控VCI的發(fā)生發(fā)展。了解血管性認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素，明確其發(fā)病機(jī)制，不僅為VCI 新治療策略的制定奠定基礎(chǔ)，也為其他相關(guān)疾病的研究進(jìn)展提供新思路。臨床研究不僅要重視后期治療，更應(yīng)該把預(yù)防作為重點(diǎn)，減少VCI的發(fā)病率和死亡率。