自閉癥譜系障礙兒童社交及情緒障礙的研究進(jìn)展*

賴 渝，何 麗，姜 欣 綜述，吳至鳳△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，重慶 400037;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405)

自閉癥譜系障礙(autistic spectrum disorder，ASD)是一種以社交障礙、行為刻板、興趣狹窄、語言和非語言交流障礙為主要特征的具有生物學(xué)基礎(chǔ)的神經(jīng)發(fā)育性障礙。最新的DSM-5將原來DSM-4的3個(gè)核心障礙合并為2個(gè)(社交障礙和局限性的興趣/重復(fù)行為)[1]。社交障礙一直是ASD的核心癥狀，其常與情緒障礙相互伴隨，哭叫、自殘、攻擊、對(duì)立違抗等不良情緒行為不僅嚴(yán)重影響兒童的社交，還會(huì)持續(xù)存在于整個(gè)生命周期之中，50%的ASD患兒上學(xué)后仍持續(xù)存在情緒問題[2]，情緒障礙在成人自閉癥中有很高的患病率，表現(xiàn)出更明顯的抑郁癥狀和自殺傾向[3]。良好的情緒能促成最佳的社交，二者密不可分。本文就ASD社交及情緒障礙方面進(jìn)行綜述，以期為臨床診治提供借鑒資料。

1 ASD社交及情緒障礙的現(xiàn)狀

社交障礙是ASD的主要癥狀表現(xiàn)之一，也是核心缺陷，一般表現(xiàn)為缺乏和他人交流的能力或技巧，與父母之間缺乏安全依戀關(guān)系等。自閉癥兒童在社交方面往往存在著嚴(yán)重的缺陷，導(dǎo)致他們很難融入社會(huì)當(dāng)中，不能像健康兒童那樣與同伴進(jìn)行交往，這嚴(yán)重影響其言語能力、心理理論能力的發(fā)展。

情緒障礙是正常情感反應(yīng)的夸張、混亂和減退，與其所處的社會(huì)情境及社會(huì)評(píng)價(jià)相違背，在行為上明顯地異于常態(tài)，且妨礙個(gè)人對(duì)正常社會(huì)生活的適應(yīng)。相關(guān)研究[4]表明，ASD患兒情緒行為問題發(fā)生率為68.32%。MASKEY等[5]調(diào)查了居住在英格蘭東北部的863例ASD患兒的情緒和行為問題，發(fā)現(xiàn)無論年齡、能力或上學(xué)程度如何，對(duì)他人的焦慮、發(fā)脾氣和攻擊是經(jīng)常發(fā)生的。53%的兒童經(jīng)常有4種或4種以上的問題，語言水平低的ASD患兒出現(xiàn)共患情緒、行為問題的概率更大，不利于患兒正常情緒的表達(dá)。

社交障礙是ASD治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。情緒行為問題和社交障礙有著密不可分的生物學(xué)基礎(chǔ)及臨床關(guān)系，二者常常相互影響、相互制約，導(dǎo)致不能與同齡人、家長(zhǎng)、教師等建立或維持令人滿意的人際關(guān)系[2]。因此提出積極有效的減少情緒行為問題的治療方案是促進(jìn)ASD患兒更快地融入社會(huì)的必要措施[6]。

2 ASD社交和情緒障礙的產(chǎn)生機(jī)制

2.1 社交障礙的產(chǎn)生機(jī)制

2.1.1遺傳因素

神經(jīng)連接蛋白(NLGN)1基因可能主要與記憶力有關(guān)，而NLGN2、NLGN3、NLGN4主要涉及社會(huì)行為方面的功能[7]。有研究[8]表明，代謝性谷氨酸受體-1(mGluR-1)能夠通過HOMER/Shank/SAPAP/PSD-95和PI3K/Akt/mTOR途徑控制AMPA受體和神經(jīng)元谷氨酸受體(NMARs)的表達(dá)，從而影響自閉癥患兒的社交能力。另有相關(guān)研究[9]表明，mTOR和PSD-95可能通過TSC信號(hào)通路相關(guān)的自噬過程調(diào)控突觸修剪，對(duì)ASD患兒的社交能力產(chǎn)生影響，且PSD-95還可能通過與BAI1蛋白和鼠雙微體蛋白(MDM2)的相互作用，影響突觸可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致海馬相關(guān)的空間記憶學(xué)習(xí)功能異常。此外，磷脂酶A2升高與自閉癥患者認(rèn)知、社交和感覺功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。雖然遺傳因素被認(rèn)為是ASD的重要發(fā)病機(jī)制，但環(huán)境因素、免疫功能紊亂等其他因素也不可忽視，在同樣基因核苷酸序列的情況下，可能其他因素影響了基因的表觀遺傳修飾，從而導(dǎo)致疾病癥狀的多樣化[11]。

2.1.2心理理論

心理理論是指?jìng)€(gè)體對(duì)自己和他人心理狀態(tài)的理解能力，并依此解釋和預(yù)測(cè)他人的動(dòng)機(jī)和行為的能力。該能力有利于發(fā)展社會(huì)性，而ASD患兒存在不同程度的心理理論缺失，可解釋兒童出現(xiàn)社交障礙、假扮性游戲障礙、想象障礙等一系列功能障礙。ASD患兒在心理理論方面可能存在一個(gè)模塊化的障礙，因此必須制訂補(bǔ)償策略來推斷他人的心理狀態(tài)，但這個(gè)補(bǔ)償策略可能不足以讓他們?cè)谏鐣?huì)環(huán)境的快速變化中自發(fā)有效地推斷他人的心理狀態(tài)；其次，ASD患兒可能無法自發(fā)地將社會(huì)性的相關(guān)線索轉(zhuǎn)化為社會(huì)認(rèn)知，因此也導(dǎo)致了ASD患兒的社交障礙[12]。研究結(jié)果顯示ASD患兒不能結(jié)合主體的意圖狀態(tài)進(jìn)行因果判斷，可導(dǎo)致其對(duì)主體的意圖在偶然傷害條件下產(chǎn)生誤解，而在意圖傷害條件下低估了主體意圖。與對(duì)他人信念的理解相對(duì)比，ASD患兒的道德推理情況似乎更容易受到對(duì)他人意圖的理解的影響，這也可能是他們?cè)诂F(xiàn)實(shí)生活中經(jīng)常發(fā)生社會(huì)沖突的原因之一[13]。

2.1.3學(xué)習(xí)理論

學(xué)習(xí)理論認(rèn)為兒童的社會(huì)技能是通過學(xué)習(xí)獲得的，而ASD患兒之所以不能習(xí)得主要源于能力和動(dòng)機(jī)的缺乏[14]：(1)部分ASD患兒智力受損；(2)外界未能提供與ASD患兒相匹配的學(xué)習(xí)環(huán)境。對(duì)于健康兒童而言，社交技能的習(xí)得本身是一項(xiàng)內(nèi)在獎(jiǎng)勵(lì)，但ASD患兒社會(huì)信息的感知加工能力欠佳，邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)活躍度不高，因而缺乏社交技能學(xué)習(xí)的動(dòng)機(jī)。

2.1.4社交障礙的內(nèi)分泌機(jī)制

多項(xiàng)研究[15-16]結(jié)果表明，催產(chǎn)素能夠通過提升ASD患兒有關(guān)社會(huì)信息感知、加工腦區(qū)的活動(dòng)度及前額葉與邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能連接，有效提高患兒對(duì)眼區(qū)的注視時(shí)間，在改善ASD患兒對(duì)社會(huì)信息的感知加工能力及共情能力方面有效。

2.2 情緒障礙的產(chǎn)生機(jī)制

2.2.1遺傳因素

情緒障礙的發(fā)生與脆性X智力低下蛋白-代謝型谷氨酸受體5(FMRP-mGluR5)信號(hào)通路的表達(dá)較密切，自閉癥大腦中FMRP的mRNA靶向表達(dá)會(huì)明顯降低，無法正常抑制mGluR5介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，使得γ-氨基丁酸(GABA)的A受體亞基的表達(dá)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致GABA能受體功能異常，進(jìn)而打破大腦中興奮性/抑制性信號(hào)傳導(dǎo)之間的平衡，引發(fā)焦慮、抑郁、恐慌等一系列情緒障礙[17]。與ASD情緒障礙有關(guān)的基因可能具有多重效應(yīng)，可帶來其他類型精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，稱之為“共享基因”[17]。一項(xiàng)包括33 332例ASD、雙相情感障礙、單相重性抑郁癥、精神分裂癥、注意力多動(dòng)障礙患者和27 888例對(duì)照者的全基因組關(guān)聯(lián)meta分析發(fā)現(xiàn)，3號(hào)和10號(hào)染色體上的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性與ASD等上述5種疾病均相關(guān)。一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)位于編碼鈣離子通道亞單位在腦中表達(dá)的基因可通過鈣離子信號(hào)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育；一個(gè)一致的易感基因位點(diǎn)是CACNA1C，該基因編碼鈣離子通道的一個(gè)亞單位并涉及通道門控[18]。

2.2.2腦功能及神經(jīng)回路異常

眶前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及前扣帶至杏仁核和伏隔核的雙向投射、調(diào)節(jié)該環(huán)路的5-羥色胺能投射及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體和蒼白球、內(nèi)側(cè)丘腦、下丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等均為情緒處理的腦區(qū)，是調(diào)節(jié)機(jī)體情緒障礙的主要神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[19]。轉(zhuǎn)移注意控制及改變認(rèn)知是調(diào)節(jié)情緒的兩個(gè)重要方法，主要依賴于扣帶回及與情緒有關(guān)的杏仁核和腹側(cè)紋狀體。主要涉及參與認(rèn)知(如背外側(cè)前額葉皮質(zhì))和情緒功能(如杏仁核)的幾個(gè)腦部網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常會(huì)導(dǎo)致ASD發(fā)生情緒與認(rèn)知障礙。有一半以上的ASD患兒腦電圖檢查異常[20]，提示患兒的大腦皮質(zhì)、大腦中顳葉的電生理功能受到了一定程度的損傷。有研究[21]表明，ASD患兒額葉皮層[前扣帶回(ACC)、額中回(MFG)、副扣帶回(Pcg)和眶額額葉皮層(OFC)]及紋狀體[伏隔核(NAcc)和尾狀核]區(qū)域之間的功能連接較強(qiáng)。ACC和尾狀核之間功能連接的增強(qiáng)與尾狀核對(duì)社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)的失活有關(guān)，正確的MFG和尾狀核之間的連接程度越高，相關(guān)的限制興趣和重復(fù)行為越高，雙邊Pcg和NAcc之間的連接程度越高，OFC和NAcc之間的連接程度與社交和交際缺陷呈負(fù)相關(guān)。目前已有的關(guān)于自閉癥患者社會(huì)性注意異常的神經(jīng)機(jī)制研究大都集中在前額葉、顳上溝、杏仁核等一些關(guān)鍵腦區(qū)部位，目前還未有探究自閉癥的這些關(guān)鍵腦區(qū)之間功能連接是否異常的相關(guān)研究，未來需要就此方面做進(jìn)一步的研究。

2.2.3情緒障礙的內(nèi)分泌機(jī)制

因許多內(nèi)分泌激素對(duì)杏仁核、海馬及其他對(duì)社交行為有調(diào)控作用的腦區(qū)具有影響，故內(nèi)分泌機(jī)制與ASD患兒的社交、情緒、行為有著直接或間接的關(guān)系。高睪丸素水平可能是ASD共情缺損產(chǎn)生的重要生物學(xué)因素，ASD患兒在胎兒時(shí)期的睪丸素水平明顯高于健康胎兒，胎兒時(shí)期的雄激素水平越高，自閉癥的指數(shù)及特質(zhì)就越高，兒童的情緒障礙能力越低，二者呈負(fù)相關(guān)[22]。此外，有報(bào)道甲狀腺素過高或過低與ASD有一定關(guān)系[23]。

2.2.4情緒共享理論

情緒共享是指?jìng)€(gè)體在接收到他人的聲音、表情、動(dòng)作等信息時(shí)，大腦中的情感及動(dòng)作部位被激活，從而產(chǎn)生對(duì)他人情感情緒的理解、情緒的感染和共享等。ASD患兒難以識(shí)別他人面部表情，進(jìn)而導(dǎo)致其存在嚴(yán)重的情緒共享障礙[24]。因此患兒難以識(shí)別他人的情緒行為進(jìn)而做出反應(yīng)，導(dǎo)致情緒出現(xiàn)障礙。

3 ASD社交及情緒障礙的干預(yù)治療

迄今為止，尚無一種藥物對(duì)ASD患兒的社交障礙有確切的療效，在ASD患兒的易激惹性、自我傷害及攻擊行為的治療上美國(guó)FDA批準(zhǔn)了利培酮和阿立哌唑兩種藥物[25]，但目前ASD的社交及情緒障礙的主要干預(yù)手段是非藥物干預(yù)方案，即社交障礙訓(xùn)練和情緒障礙訓(xùn)練。

3.1 社交障礙訓(xùn)練

以社會(huì)認(rèn)知與社交技能訓(xùn)練為主，包括認(rèn)知方向訓(xùn)練、由父母參與的社會(huì)技能訓(xùn)練方法、社會(huì)技能團(tuán)體訓(xùn)練等，在進(jìn)行社會(huì)技能訓(xùn)練的同時(shí)，可通過錄像演示、社交游戲，將計(jì)算機(jī)輔助、社交故事等方法進(jìn)行輔助訓(xùn)練，從而提高ASD患兒的理解、溝通及社交能力[26]。目前圖片交換溝通系統(tǒng)(PECS)對(duì)提高自閉癥兒童的社交功能應(yīng)用較廣泛，尤其有助于需求表達(dá)的提高；對(duì)詞匯數(shù)量的增加及語言溝通功能也有促進(jìn)作用。期望未來人工智能領(lǐng)域的輔助系統(tǒng)，包括可穿戴設(shè)備、智能應(yīng)用程序及社交機(jī)器人等，利用增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)和視覺支持的有效課程，來幫助自閉癥兒童在現(xiàn)實(shí)生活中練習(xí)社交技能。

3.2 情緒障礙訓(xùn)練

(1)“運(yùn)輸車”情緒認(rèn)知及理解訓(xùn)練：將三維動(dòng)畫分成不同的小片段，每個(gè)片段中均包含了一種重要的情緒面部表情，這些表情有簡(jiǎn)單情緒到復(fù)雜情緒分別包括高興、生氣、恐懼、羞愧、自負(fù)、嫉妒及悲傷等，根據(jù)ASD患兒的同一性及重復(fù)刻板行為的特性，將動(dòng)畫片設(shè)計(jì)為在纜線牽引下行駛的交通工具，以提高患兒的注意力。并在這些交通工具上貼上伴有相應(yīng)情緒的真實(shí)面孔，讓患兒觀看，并引導(dǎo)患兒多注意交通工具上的面部表情，幫助患兒關(guān)注這些面部的整體而非某一區(qū)域[27]。(2)心理理論訓(xùn)練：心理理論干預(yù)主要是由若干個(gè)從簡(jiǎn)單到難的訓(xùn)練階段組成。剛開始從訓(xùn)練患兒打招呼等基礎(chǔ)理論技巧開始，然后通過模仿社交情境來訓(xùn)練識(shí)別他人情感，接下來再訓(xùn)練患兒去感受對(duì)方情緒，最后嘗試讓患兒通過另一個(gè)人的角度去體會(huì)第三個(gè)人的情感[28]。

4 小 結(jié)

ASD社交障礙的產(chǎn)生與心理理論、學(xué)習(xí)理論有關(guān)，但上述理論假設(shè)仍不能全面解釋ASD社交障礙的發(fā)生機(jī)制；ASD情緒障礙的產(chǎn)生主要與調(diào)節(jié)機(jī)體情緒的腦功能及神經(jīng)回路異常有關(guān)。社交障礙和情緒障礙在ASD患兒中常常共同存在，有著密切的生物學(xué)基礎(chǔ)，二者的產(chǎn)生均與遺傳因素、內(nèi)分泌機(jī)制相關(guān)。ASD患兒社交障礙、情緒障礙可能由多種因素共同作用。

目前尚無單一的方法對(duì)ASD的治療完全有效，影響ASD預(yù)后的關(guān)鍵因素考慮有以下幾點(diǎn)：早期診斷時(shí)間、智力水平、適當(dāng)干預(yù)、社會(huì)支持等，因此早期個(gè)體化的結(jié)合家庭參與的長(zhǎng)期綜合訓(xùn)練可改善患兒的預(yù)后。目前已有多種ASD特殊教育和訓(xùn)練課程體系，尚無證據(jù)表明哪一種療法療效更好，因此，在為患兒選擇治療方案前，應(yīng)盡可能多的收集各種治療方法信息，根據(jù)患兒發(fā)育評(píng)估水平選擇個(gè)體化治療方案。